李国红研究员
GuohongLi,Professor

专家类别:百人计划,研究员
简历&研究组工作摘要：1991-1995　武汉大学病毒系，获理学学士学位1995-1998　北京医科大学生物物理系，获理学硕士学位1998-2003　德国马普细胞生物学研究所/海德堡大学生物系，获博士学位2003-2009　美国霍华德休斯医学研究院(HHMI),博士后。2009-今　中国科学院生物物理研究所，中科院“百人计划”研究员，博士生导师研究组工作摘要：本研究组主要从事染色质结构和表观遗传调控的研究，重点研究胚胎干细胞发育分化过程中染色质高级结构动态变化及其表观遗传调控的分子机理，阐明染色质高级结构动态调控在细胞命运决定中的生物学功能和分子机理。我们的工作主要包括以下三个方向：一、30nm染色质纤维的组装、结构和调控机理研究染色质结构的动态变化在基因转录沉默和激活过程中起重要作用，为表观遗传提供一个重要的信息整合平台。一方面，核小体折叠形成结构紧密的高级结构30nm纤维，导致基因沉默；另一方面，基因激活过程中的关键步骤则是30nm染色质纤维的解聚和重塑，从而使各种转录因子及转录机器可以接近DNA。染色质重塑，包括30nm染色质高级结构的动态变化，受各种表观遗传机制的调控。目前人们对于30nm染色质纤维的组装、精细结构模型及其表观遗传调控机理的研究还十分有限。我们课题组将利用体外染色质组装体系来重建30nm染色质纤维，结合单分子FRET、单分子磁镊、分析超速离心、电镜、高精度冷冻电镜和X射线晶体学等技术手段来研究30nm染色质纤维精细结构的建立；从分子水平上阐明各种表观遗传机制如组蛋白变体、DNA甲基化/羟甲基化和特异位点的组蛋白化学修饰等对30nm染色质纤维组装和基因转录的调控机理。二、着丝粒染色质结构和功能研究着丝粒是确保细胞分裂过程中染色体正常分离的一段重要的染色质区域，对生物个体基因的稳定遗传起着非常重要的作用。CENP-A作为着丝粒染色质的表观遗传学标记，是染色质核心组蛋白H3在着丝粒上的特异变体。但是到目前为止，我们对于着丝粒染色质的组成和结构、其特异组蛋白变体CENP-A的动态组装及其调控、着丝粒染色质及其表观遗传调控在干细胞生物学和重要疾病（如癌症和衰老）中的生物学功能等方面的认识还相当有限。我们课题组基于染色质体外重建系统，结合细胞生物学、生物物理、生物化学和分子生物学技术，系统地研究组蛋白变体CENP-A核小体的组成和结构、CENP-A在细胞周期中的动态组装、CENP-A对着丝粒核小体和染色质高级结构的调控机理、以及着丝粒染色质在干细胞自我更新和定向分化、肿瘤发生和细胞衰老中的生物学功能。三、染色质结构和细胞命运决定的分子机理研究在未分化的胚胎干细胞中，基因组染色质的结构比较松散、动态和开放。干细胞分化过程中，基因组染色质的表观遗传标签发生编程式变化，与之相对应的是各种复杂的染色质高级结构开始形成，染色质在核内组织形成结构和功能各异的染色质功能区。同时，一些分化细胞特异的染色质组织因子开始表达，如核纤层蛋白LaminA/C、核基质蛋白以及核膜内层蛋白质等。这些蛋白与染色质特定区域紧密结合形成各种异染色质结构，通常这些异染色质位于核膜/核纤层下的核周边区域，在组织特异性基因的转录调控中起重要作用。但是，目前对异染色质的这一特定核内分布的分子机理还不清楚。我们课题组主要采用各种分子生物学、生物化学、生物物理、细胞生物学等技术研究胚胎干细胞定向分化过程中，染色质和核膜/核纤层的动态相互作用及其表观遗传调控，阐明异染色质（heterochromatin）在核膜/核纤层下形成和维持的分子机理。这些研究为我们进一步理解核纤层蛋白病的发病机理，特别是理解染色质结构在核纤层蛋白A变异导致的儿童早衰疾病中的可能作用机理奠定基础。

Biography&Introduction1991-1995WuhanUniversity,DepartmentofVirology,B.Sc.1995-1998BeijingMedicalUniversity,DepartmentofBiophysics,M.Sc.1998-2003Max-Planck-InstituteforCellBiology/HeidelbergUniversity,Ph.D.2003–2006PostdoctoralResearchAssociate,HHMI/UMDNJ/RWJMS2006-2009PostdoctoralResearchAssociateandResearchScientist,HHMI/NYU2009-　　PrincipalInvestigator,CASInstituteofBiophysicsResearchInterestTheresearchinourgroupismainlyfocusingontheepigeneticregulationofchromatinhigher-orderstructuresontranscription,andtheirbiologicalfunctionsincellfatedeterminationduringprogrammingandreprogrammingofembryonicstem(ES)cells.Ourresearchmainlyincludesthreedirectionsasfollows:1.Structureof30-nmChromatinFibersandtheirepigeneticregulationsDuringprogrammingandreprogrammingofstemcells,thetranscriptionalsignaturesareregulatedbyepigeneticmechanisms,includingDNAmethylation,histonevariantsandhistonemodifications.Inthemeanwhile,thedynamicsofchromatinstructures,whichcorrelatewiththetranscriptionalactivityofgenes,canberegulatedbymanyepigeneticfactors.Althoughthestructureofnucleosomes,thefundamentalrepeatingunitofchromatin,isclear,whichcomprises146basepairsofDNAwrappedin1.7superhelicalturnsaroundanoctamerofhistones,thereisstillmuchdiscussiononthehigher-orderlevelsofchromatinstructure,including30-nmchromatinfiber,thesecondstructurallevelofDNAorganization.Ithasbeenclearthattheplasticityofandthedynamicsofhigher-orderchromatinfiberarekeyregulatorsoftranscriptionandotherbiologicalprocessesinherenttoDNA.Elucidatingjusthowanucleosomalarraycanbecompactedintohigher-orderchromatinstructuresiscentraltounderstandingthedynamicsofchromatinstructure.Inourgroup,wehavedevelopedthechromatinin-vitroreconstitutionandstructuralanalysissystemwithtechniquesincludingEM/Cryo-EM,AUC,single-molecule(sm)-magnetictweezers,FRET/sm-FRET.Wefocusontheinvestigationonthe3Dstructureof30-nmchromatinfibers,theirstructuralplasticity/dynamicsandepigeneticregulations.2.ThestructureandfunctionofchromatinincentromereCentromeresarethespecializedchromosomallocithatdrivetheassemblyofthekinetochoresandallowtheaccuratechromosomesegregationduringmitosisandmeiosis.AuniquehistoneH3variantknownasCENP-A,whichisthereforeproposedastheepigeneticmarkofthecentromere,isresponsibleforcentromereidentity.However,uptodate,thecompositionandthestructureofcentromericchromatinarestillunclear.Thestudiesonnucleosomecomposition,dynamicassembly,higherorderchromatinorganization,epigeneticregulationofCENP-Acontainingchromatinatcentromeresduringcellcyclesremainratherlimited.Inourgroup,byusingourestablishedaninvitrochromatinreconstitutionsystemtogetherwiththeinvivocellassayandthebiophysical,biochemical,molecularbiologytechniques,wewillextensivelyinvestigatedthestructureofcentromericnucleosome,therecognitionanddynamicassemblyofCENP-Aoncentromeres,thecooperativelyregulationofCENP-Aandotherhistonevariantsinnucleosomedynamicsandhigher-orderchromatinstructureofcentromere,thedynamicdepositionandmaintenanceofCENP-Athroughoutthecellcycle,thebiologicalfunctionsofcentromereinstemcellbiologyanddiseasessuchascancerandageing.3.TheDynamicInteractionsbetweenChromatinandNuclearEnvelopeduringStemCellDifferentiationIneukaryoticcell,otherthanthe30-nmfibers,chromatincanbehierarchicallycompactedintofurthercomplicatedfoldinglevelsandorganizedinthreedimensionsviainteractingwithothernuclearstructureswithinthenucleus.Thenuclearlamina,afilamentousproteinnetworkthatprovidesastructuralscaffoldfortheinnernuclearmembrane,hasbeenshowntodynamicallyinteractwithspecificchromatindomainsandregulategeneexpressionandstemcelldifferentiation.Molecularmappingindicatedthatlamina-genomeinteractionsaredynamicandplayessentialrolesintheregulationofgeneexpressionprogramsduringlineagecommitmentandterminaldifferentiation.However,itremainsunclearbywhichmechanismsthechromatinorganizationandnucleararchitecturemightregulatethegeneexpression.Ourgroupisinvestigatingtheestablishmentandmaintenanceofchromatinunderliningthenuclearenvelope/nuclearlaminaandtheirdynamicchangesduringcelllineagecommitment,terminaldifferentiationanddiseasessuchasprogeria.

SelectedPublication1.HuH.,LiuY.,WangM.Z.,FangJ.N.,HuangH.D.,YangN.,LiY.B.,WangJ.Y.,YaoX.B.,ShiY.Y.,LiG.H.andXuR.M..(2011)StructureofaCENP-A-HistoneH4HeterodimerinComplexwithChaperoneHJURP.GenesDevelop.25,901-906.2.LiG.H.andReinbergD.(2011)Chromatinhigher-orderstructuresandgeneregulation.CurrOpinGenetDev.21,175-186.3.LiG.H.,MargueronR.,HuG.,StokesD.,WangY.H.,ReinbergD..(2010)HighlyCompactedChromatinFormedinvitroReflecttheDynamicsofTranscriptionActivationinvivo.Mol.Cell.38,41-53.4.MargueronR.,LiG.H.,SarmaK.,BlaisA.,ZivadilJ.,DynlachtB.,ReinbergD..(2008)Ezh1andEzh2maintainrepressivechromatinthroughdifferentmechanisms.MolCell.32,503-518.5.TrojerP.*,LiG.H.*,SimsR.J.III*,VaqueroA.,KalakondaN.,BoccuniP.,LeeD.H.,Erdjument-BromageH.,TempstP.,NimerS.D.,WangY.H.,ReinbergD.(2007)L3MBTL1,ahistone-methylation-dependentchromatinlock.Cell.129,915-928.(*Equalcontribution)
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