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中国科学院上海药物研究所导师教师师资介绍简介-沈敬山

本站小编 Free考研考试/2021-02-10

xm:沈敬山
xb:男
zc:研究员
xl:博士
dh:-2415
cz:
dzyj:shenjingshan@simm.ac.cn
grzy:
zjlb:研究员
zw:中国科学院上海药物所研究员、博士生导师、课题组长
txdz:上海市浦东新区张江高科技园区海科路501号
grjj:  沈敬山博士于1998年获得中国科学院上海药物研究所博士学位后留所工作至今。现为中科院上海药物研究所研究员、硕士研究生和博士研究生导师。沈敬山博士是中国科学院特聘研究员和享受国务院特殊津贴专家。

  工作领域:药物研究;基于源头控制的绿色可持续性有机合成路线设计、工艺研究和产业化应用。


yjfx:1. 中枢神经系统药物;抗病毒药物。

2. 基于“源头控制”策略的绿色可持续性有机合成路线设计、工艺研究和产业化应用。


dblz:1) Yang He1, Rongjuan Pei1, Zhijian Xu1, Zhen Chen, Shuqi Xiao, Han Xia, Jin Xiong, Weiliang Zhu*, Bo Zhang*, Jingshan Shen*, Mycophenolate Mofetil Is Active Against SARS-CoV-2 in Vero E6 Cells. Preprint 2020, .

2) Bingqing Xia1, Xurui Shen1, Yang He1, Xiaoyan Pan1, Yi Wang, Feipu Yang, Sui Fang, Yan Wu, Xiaoli Zuo, Zhuqing Xie, Xiangrui Jiang, Hao Chi, Qian Meng, Hu Zhou, Yubo Zhou, Xi Cheng, Tong Chen, Xiaoming Xin, Hualiang Jiang, Gengfu Xiao, Qiang Zhao, Lei-Ke Zhang*, Jingshan Shen*, Jia Li*, Zhaobing Gao*. SARS-CoV-2 envelope protein causes acute respiratory distress syndrome (ARDS)-like pathological damage and constitutes an antiviral target. bioRxiv 2020.06.27.174953; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.27.174953.

3) Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4′-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method. J. Org. Chem. 2020, 85, 4, 2704-2715

4) Nature brings new avenues to the therapy of central nervous system diseases—An overview of possible treatments derived from natural products. Sci. China Life Sci. 2019, 62, 1-36

5) Pharmacokinetic-driven optimization of 4(3H)-pyrimidiones as phosphodiesterase Type 5 inhibitiors leading to TPN171, a clinical candidate for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem. 2019, 62, 4979?4990

6) Oxidative Aromatization of 3,4-Dihydroquinolin-2(1H)?ones to Quinolin-2(1H)?ones Using Transition-Metal-Activated Persulfate Salts. J. Org. Chem. 2019, 84, 8702?8709

7) Industy-Oriented Route Evaluation and Process Optimization for the Preparation of Brexpiprazole. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 852?857

8) multi-target N-substituted cyclic imide derivatives with potential antipsychotic effect. Eur. J. Med. Chem. 2018, 145, 74–85

9) Development of a Robust Process for the Preparation of 4 Methylenepiperidine. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 91–96

10) Nucleoside Inhibitors of Hepatitis C Virus NS5B Polymerase. Current Drug Targets, 2016, 17, 1560-1576


jyjl:中国科学院上海药物研究所 攻读药物化学博士
中国药科大学 攻读药物化学硕士
gzjl: 中国科学院上海药物研究所 冶金工业部山东地质勘查局第四勘探队
ktxm: 先导专项,抗癫痫候选新药TPN102代谢敏感及毒性生物标志物的发现,2019.01-2020.09。 先导专项,基于天然产物的新型D1受体激动剂的发现及活性评价,2019.01-2020.09。 先导专项,针对Th17细胞增多型多发性硬化症的药物先导化合物发现,2019.01-2020.09。 先导专项,具有多靶点协同作用的抗抑郁症化合物的临床前个性化特征研究,2019.01-2020.09。 中科院中亚药物研发中心课题,化学一类创新药物TPN171拟进入乌兹别克斯坦注册及临床研究,2019.01-2020.12。 重大专项,抗肺动脉高压1类新药TPN171的临床研究,2018.01-2020.12。 重大专项,抗精神分裂症新药TPN672的临床研究,2018.01-2020.12。 重大专项,抗癫痫候选新药TPN102的临床前研究,2018.01-2020.12。 重大专项,核苷类抗丙肝病毒候选新药WX-203临床前研究,2018.01-2020.12。 重大专项,基于多巴胺、5-羟色胺受体双重激动策略的抗抑郁症候选药物研究,2018.01-2020.12。 先导专项,抗精神分裂症候选新药TPN672药效敏感及毒性生物标志物的发现,2018.01-2020-09。 先导专项,SIRT2选择性抑制剂对成瘾记忆的影响,2018.01-2020.09。 国家自然科学基金D3/D2/5-HT1A受体多重激动剂的抗帕金森症作用研究,2018.01-2020.12。 中科院中亚药物研发中心课题,高乌甲素衍生物原料药的中试放大及制剂研究,2018.01-2020.12。 上海市科委,抗精神分裂症创新药TPN672的I期临床研究,2017.06-2020.09。 上海市科委,抗肺动脉高压一类新药TPN171的I期临床研究,2016.07-2019.09。 中科院战略生物资源服务网络计划,源于天然产物的抗帕金森症睡眠障碍先导化合物的发现,2016.11-2018.09。 中科院战略生物资源服务网络计划,基于天然产物的抗心律失常先导化合物的发现,2016.11-2018.09。 先导专项, 抗肺动脉高压候选新药TPN171临床个性化研究,2016.01-2020.09。 先导专项,抗癫痫候选新药TPN102的临床前个性化特征研究,2016.01-2018.12。 先导专项,抗精神分裂症候选新药TPN672的临床前个性化特征研究,2015.10-2018.12。 先导专项,针对具有多巴胺能系统失调特征的睡眠障碍的药物先导化合物发现,2016.01-2017.12。 先导专项,阻断Menin-MLL蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂发现及活性评价,2016.01-2017.12。 国家自然科学基金,新型吡嗪酮类化合物的合成及在抗病毒药物发现中的应用,2016.01-2018.12。 国家科技部,基于GPCR结构与功能的新药创制,2013.01-2015.12。 国家自然科学基金,基于DA/5-HT多靶标作用机制的延胡索乙素衍生物的设计及其抗精神分裂症作用研究,2013.01-2016.12。 国家科技部863计划,针对重要疾病的新化学实体发现与优化,2012.01-2015.12。 国家科技部,基于多靶标的抗精神分裂症创新药物TB506的临床前研究,2011.01-2013.12。 国家科技部,新药创制综合性药物大平台——合成工艺技术平台建设,2009.01-2010.12。 国家科技部,选择性PDE5抑制剂TPN729的临床前研究,2009.01-2010.12。 国家科技部863计划,以磷酸二酯酶为靶点的药物筛选平台的建立及选择性PDE5抑制剂TPN729的研究,2007.06-2010.12。 上海市科委,抗精神分裂症创新药TPN672的临床前研究,2014.07-2017.09。 上海市科委,基于DA/5-HT双重作用机制的THPB类抗精神分裂症候选新药研究,2010.07-2013.09。 上海市科委,具有抗禽流感作用的神经氨酸酶抑制剂的研究,2009.10-2011.09。 上海市科委,源于淫羊藿的天然先导化合物的发现及结构与功能的研究,2008.10-2010.09。 上海市人事局,选择性5型磷酸二酯酶TPN729的中试工艺研究,2008.1-2010.12。
ryhj: 上海市人才发展资金 江苏省双创人才 国务院特殊津贴
xpwj:http://sourcedb.simm.cas.cn/zw/gb2020/yjzz/202008/P****88.png
kycg:1. 药物研究:

TPN729:为高选择性PDE5抑制剂,拟用于男性勃起功能障碍(ED)的治疗。

TPN729具有活性高、选择性好、药效明确、毒性低、药代动力学性质优良等特点,与临床上现有的PDE5抑制剂相比,预期将有更好的安全性。TPN729已经完成I期临床研究,并于2018年7月NMPA批准进入II、III期临床研究,目前正在开展II期临床研究。

TPN171:为全新结构的选择性PDE5抑制剂,拟用于肺动脉高压(PAH)及男性勃起功能障碍(ED)的治疗。TPN171具有活性强、选择性高、药代动力学性质好、安全性好等优点。TPN171已经成功完成在健康志愿者中的I期临床研究,结果表明TPN171安全性及耐受性良好,药代性质可满足每日口服一次的临床需求。目前正在与苏州旺山旺水生物医药有限公司合作推进PAH及ED两个适应症的II期临床研究。TPN171在“一带一路”国家乌兹别克斯坦的临床研究及新药注册工作也在同步推进中。

TPN672:对多巴胺受体具有双向调节作用,并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体,从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用,是新作用机制的多靶点抗精神分裂症候选新药。TPN672具有5-HT1A受体激动作用,且强于已上市的抗精神分裂症药物,而5-HT1A激动作用被认为可以提高前额叶皮层多巴胺水平从而改善认知,且具有抗焦虑和抗抑郁作用、促进神经元生成及改善精神分裂症阴性症状作用。TPN672在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用,并具有良好的药代动力学性质及安全性。目前已经完成健康受试者单次给药的安全性、耐受性及药代动力学研究,正在准备开展患者体内的Ib期临床研究。

TPN102:为在研的新型抗癫痫药物。TPN102在多种癫痫模型中均表现出明显的治疗作用,且效果优于一线抗癫痫药托吡酯,并且在托吡酯无效的难治性癫痫动物模型中,表现出良好的治疗效果。TPN102药代性质优良、神经毒性低、主要毒性表现为扩大的药效学反应,表现出良好的安全性。TPN102正在开展I期临床研究。

TPN116:可口服的抗SARS-CoV-2核苷类候选药物。TPN116在Vero E6细胞上的抗SARS-CoV-2活性显著优于对照药瑞德西韦,并且对多种RNA病毒(人冠状病毒HCoV OC43、登革热病毒、呼吸道合胞病毒、寨卡病毒等)显示出较强的抑制作用,即具有广谱抗病毒的特点。TPN116安全性良好,不同种属的口服生物利用度大于50%,其关键代谢产物无肝脏蓄积,可在肺部显现出良好的暴露量。TPN116正在系统的临床前研究中,近期将向NMPA递交新药临床试验(IND)申请。

在研候选新药的研究进展如下:

2. 基于“源头控制”的策略的绿色可持续性有机合成路线设计、工艺研究和产业化应用

在药物合成路线及工艺研究和生产转化实践过程中,沈敬山研究员团队总结形成了一套系统的、在实践中行之有效的指导原则和技术体系,并提出了基于“源头控制”的策略,即以“安全、环保、简易、低耗”为目标,研究开发伊始,即实行“源头控制”。首先,设计、筛选并验证出最合理的、最适合于原料药GMP生产的化学合成路线,然后再开展工艺研究与质量设计。在优化整合技术参数和条件的同时,落实相应化学过程和防范措施的实际可操作性。考虑到药品生产工艺技术一旦纳入GMP体系,就不再轻易进行变更,沈敬山团队立足在生产工艺的“出生源头”上扎实用功,打磨出具有综合竞争优势和生命力的工艺技术,并从根本上消除安全隐患、最大程度地减少对人员健康和生态环境的不利影响。

本着上述“源头控制”策略,沈敬山团队已经研发出了包括阿立哌唑、替米沙坦、他达拉非、艾氟康唑、来那替尼、依匹哌唑、大麻二酚和顺-阿曲库铵在内的多个化学原料药合成路线和生产工艺技术。值得一提的是,替米沙坦与顺-阿曲库铵的合成路线与工艺技术处于国际领先水平,其中,沈敬山博士团队的替米沙坦合成路线(“氰基水解”路线和“酯水解”路线)被世界范围内的原料药生产企业所广泛采用。近期,沈敬山团队又发现了不用硝化也不用多聚磷酸生产替米沙坦双苯并咪唑中间体的合成路线,不仅可以降低生产成本,更重要的是可以从根本上避免硝化反应伴有的安全隐患和多聚磷酸环合反应后处理时大量含磷含氮污水与无机盐的产生。

上述策略还用在了TPN171等多个创新药的路线设计与工艺优化中,在保障临床试验用药的同时,为后期药品注册和GMP生产提供了可以满足“安全、环保、简易、低耗”目标的生产工艺技术。

沈敬山团队成功组建了“新药创制综合性药物大平台”的合成工艺技术子平台。建立了路线筛选、工艺优化、中试生产等功能设施,可承担百克级至百公斤级受试新药候选化合物的快速合成,以及相应的新药注册报批资料与文件的形成。与合作方一起建设的原料药GMP生产场地成功通过了中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA和韩国KFDA的官方GMP核查。

沈敬山团队参与创建了中国科学院上海药物研究所苏州成果转化中心、中国科学院中亚药物研发中心和中国一乌兹别克斯坦新药“一带一路”联合实验室(乌兹别克医药科技城)。


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