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--> --> --> -->2.1.核酸的基本结构
核酸是一类生物大分子聚合物, 其基本结构单元是由含氮碱基、五碳糖和磷酸基团组成的核苷酸, 天然含氮碱基包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)五种, 分子结构式如图1(a)所示. 核酸的结构通常可分为一级结构、二级结构和三级结构. 核苷酸单体通过磷酸二酯键缩合形成寡聚核苷酸序列, 核苷酸在分子内的排列顺序, 即碱基的排列顺序构成了核酸分子的一级结构. 1953年美国科学家Watson和Crick共同提出了DNA分子双螺旋二级结构模型, 其分子结构具有如下特点[15,16]: 1) 双链DNA分子(dsDNA)由两条脱氧核苷酸长链反向平行盘旋成稳定的双螺旋结构(图1(b)); 2) dsDNA分子中脱氧核糖和磷酸交替连接排列在外侧, 碱基排列在内侧; 3) 嘌呤和嘧啶之间遵循Watson-Crick碱基互补配对原则形成A-T和G-C两种配对形式, 其中A与T以两对氢键相连, 而G与C以三对氢键相连(图1(c)). 值得注意的是, 单链核酸分子也可通过分子内部碱基间互补配对等相互作用形成茎、环等二级结构, 从而形成具有特定功能的“结构域”. 此外, DNA双螺旋进一步扭曲盘绕可形成具有特定三维空间结构、构象的三级结构.图 1 (a) 5种天然核酸碱基单体结构; (b) B-DNA双螺旋结构模型; (c) 通过氢键相连的DNA碱基互补配对形式
Figure1. (a) Structure of five natural nucleic acid bases; (b) structure model of B-DNA; (c) DNA base pairing through hydrogen bonds.
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2.2.核酸与金属离子相互作用的机制
在生理条件下, 核酸表现出聚阴离子性质, 其电负性磷酸骨架以及杂环碱基上的氮原子富含孤对电子等性质, 为金属离子提供了天然的结合位点[4,5]. 如图2所示, 金属离子一般采用下列两种方式与DNA作用[17,18]: 1) 金属直接与磷酸基团、糖环的氧原子以及碱基杂环上的原子(N, C, O)作用; 2) 通过金属配体的间接相互作用, 如通过金属配体分子与碱基间的氢键作用、π-π堆积作用和疏水相互作用等方式实现金属离子与核酸的连接. X射线晶体结构解析结果显示, 在核酸二级结构中, 碱金属或碱土金属离子(Na+, K+, Mg2+等)通过与磷酸骨架上的氧原子结合, 中和磷酸骨架的强电负性质, 稳定其二级、三级结构. 糖环氧原子与金属离子作用较弱, 但研究表明其仍具备与过渡金属离子(Cu2+, Sn4+, Os4+等)螯合形成核酸-金属离子复合物的能力. X射线晶体衍射和NMR实验结果表明, 杂环碱基可提供多个含孤电子对的N, O等金属离子耦合位点, 且与金属配体间存在氢键、π-π堆积等多种作用力, 是金属离子结合的最佳位点. 研究结果显示, 多种金属离子及金属离子配合物与杂环碱基的结合位点包括: 嘌呤碱基G和A的N7原子, G碱基的O6原子和A碱基的N1原子, 嘧啶碱基T和C的O2和N3原子. 值得注意的是, 不同碱基与金属原子的结合位点及作用力不同, 且可通过以上位点协同作用加强与金属离子的结合. 此部分内容在多篇综述性论文中有详细介绍[6,17,18], 在此不再赘述.图 2 金属离子与DNA之间的两种作用方式
Figure2. Two modes of interaction between metal ions and DNA.
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3.1.天然核酸介导的金属原子组装
金属离子可以通过共价相互作用与DNA分子中的特定碱基结合, 形成以金属离子为媒介的稳定碱基对结构[19,20]. 2004年, Ono等[21]发现了核酸序列中的T-T错配碱基对能够与Hg2+结合形成稳定的T-Hg2+-T配合物, 其他人利用上述性质构建了一系列基于核酸Hg2+的灵敏检测分子探针[22-24]. 2008年, Ono等[25]报道了Ag+可以通过与C碱基对中N3位置相结合而形成C-Ag+-C结构以稳定双螺旋DNA中的C-C碱基错配. Zhao等[26]和Yang[27]等利用此性质并通过不同方法实现了Ag+的特异性检测. 图3(a)展示了T-Hg2+-T和C-Ag+-C配对结构示意图. 此外, DNA还能够与其他金属离子发生共价相互作用, 例如DNA与Cu2+结合形成的DNA金属酶可以催化不对称合成, 其中DNA结构为反应的发生提供了合适的手性环境[28,29].图 3 (a) T-Hg2+-T和C-Ag+-C结构示意图; (b) 顺铂与DNA相互作用形成的1, 2-链内加合物[18]; (c) 用于铂药物靶向递送的纳米抗体偶联DNA纳米平台示意图[34]
Figure3. (a) Illustration of T-Hg2+-T and C-Ag+-C complexes induced fluorescence quenching; (b) 1, 2-intrastrand adducts formed between cisplatin and DNA[18]; (c) illustration of a nanobody-conjugated DNA nanoplatform for targeted platinum drug delivery[34].
此外, 除金属离子直接与核酸碱基相互作用, 金属离子还可通过阳离子金属配合物与核酸分子间接结合. 研究表明, 阳离子金属配合物与DNA之间的共价相互作用是众多金属类抗癌药物发挥作用的基础[13]. 1969年, 化学治疗性金属基药物顺铂的发现是抗癌药物中DNA-金属相互作用的主要实例之一, 其通过共价结合的方式与DNA上的G碱基结合使得dsDNA解旋并抑制随后的转录等一系列过程, 最终诱导癌细胞的凋亡[30,31]. 顺铂能够与DNA结合形成多种加合产物, 其中最常见的类型是1, 2-链内加合物, 如图3(b)所示. 其他一些中心原子为Pt, Ru, Ti, Os, Co, Ni, Cu和Zn等金属配合物药物也被报道具有抗癌活性, 并展示出与顺铂类药物类似抗癌原理[14,18,32,33]. 此外, 利用阳离子金属配合物能够通过凹槽缔合或嵌入的方式与dsDNA相结合这一特点, Ding等[34]实现了含Pt金属配合物抗癌药物的靶向递送和癌症治疗(图3(c)); Wang等[35]和Li等[36]构建了基于Ru(II)配合物发光探针的电致化学发光生物传感平台. 阳离子金属配合物还能够与具有特定空间构型的DNA相互作用, 其中最典型的是氯化血红素(hemin)/G-四链体结构[37,38]. Hemin/G-四链体通常表现出辣根过氧化物酶(HRP)活性, 例如Wang等[39]利用hemin/G-四链体催化3, 3′, 5, 5′-四甲基联苯胺(TMB)氧化实现了K+的比色检测; Huang等[40]通过hemin/G-四链体结构催化H2O2还原产生电化学信号实现了胃癌相关外泌体的检测. Golub等[41]发现hemin/G-四链体还具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化酶/过氧化物酶活性, 这一发现为NAD+的再生提供了一种生物型催化剂.
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3.2.天然核酸介导的金属纳米簇的合成与应用
荧光金属纳米簇(metal nanoclusters, MNCs)具有尺寸小、稳定性高和生物相容性好等优势, 在生物检测和成像领域的应用非常广泛. 基于DNA序列中特定碱基杂环上的N, O功能基团与金属离子之间具有相互作用强, 且DNA的碱基序列和长度可调、二级结构多样、生物相容性好, 使得DNA成为调控MNCs生长有效模板之一[11,42]. 以DNA为模板调控MNCs合成的基本步骤如下: 金属离子首先与DNA结合, 然后还原成核, 进一步生长, 最后在DNA的保护下稳定存在. 2004年, Petty等[43]首次在磷酸盐缓冲溶液中以12个碱基的ssDNA为模板合而成了荧光AgNCs. 随后的研究表明C碱基的N3位置与Ag+之间具有较强亲和力, 因而富C碱基的ssDNA序列通常被用作AgNCs生长的模板[44,45]. Gwinn等[46]利用发夹DNA制备得到了AgNCs, 他们发现Ag-NCs的荧光强度与发夹环上DNA碱基的种类相关. Feng等[47]以三链DNA(tsDNA)作为模板制备得到了荧光AgNCs, 实验表明AgNCs的成核与tsDNA的CGC位点有关. 以上研究结果表明, 通过调控核酸分子的序列和二级结构等参数, 可实现金属纳米团簇的可控合成. 结合原位DNA介导的金属纳米团簇生长及功能核酸分子, Liu等[48]和Liu等[49]利用荧光DNA-AgNCs作为信号探针分别构建了microRNA和蛋白的痕量分析检测平台; Lyu等[50]通过静电吸附的方式在DNA-AgNCs表面修饰阳离子聚电解以提高其荧光强度、稳定性和细胞穿透能力, 从而实现了NIH/3 T3细胞的快速荧光成像(图4). Thomas[51]以含有30个碱基的ssDNA为模板合成了发射蓝光的AuNCs, 研究结果表明, pH以及HAuCl4和DNA的浓度比会影响碱基与Au3+的结合, 从而通过改变以上参数可实现金属纳米团簇的可控制备. 研究表明T碱基的N3位置与Cu2+之间的作用力较强, 因而可通过富T碱基的核酸序列调控CuNCs的制备[9,52,53]. 此外, 科研工作者还报道了G-四链体[54]和i-motif[55]结构也可以作为MNCs生长的模板, 调控金属纳米团簇的生长及其光学性质. 值得关注的是, 通过DNA模板成功合成了Cu/AgNCs[56]和Ag/PtNCs[57]等双金属纳米簇, 解决了化学湿法合成多金属纳米团簇的技术难点.图 4 制备不同DNA@Ag-NCs-阳离子聚电解质复合物用于细胞成像以及NIH/3T3细胞的共聚焦激光扫描显微镜成像图[50]
Figure4. Preparation of different fluorescent DNA-AgNCs-cationic polyelectrolyte complexes for cell imaging and confocal laser scanning microscopy images of NIH/3T3 cells[50].
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3.3.功能核酸与金属相互作用及应用
功能核酸是通过配体指数富集系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)筛选得到的具有靶向结合、催化等特定功能的单链寡核苷酸序列[58,59]. 自1990年SELEX技术首次报道以来, 通过体外筛选技术获得了一系列可结合金属离子的功能核酸分子, 主要包括金属离子特异性核酸适体(aptamer)和脱氧核酶(DNAzyme)等, 并构建了一系列基于功能核酸材料的分子器件, 在生物检测、成像和癌症治疗等方面有着广泛的应用[60-63].Aptamer是通过SELEX技术筛选得到能与靶标分子特异性、高亲和力结合的单链寡核苷酸序列[64-67]. 以金属离子作为筛选靶标可得到与特定金属离子结合的aptamer分子, aptamer常通过折叠形成特定二级/三级结构与靶标分子特异性结合[68,69]. 研究表明, K+, Na+和Pb2+与aptamer的作用机理均与G-四链体结构有关[70]有关. 图5(a)展示了由中心阳离子稳定、以Hoogsteen氢键结合4个G碱基和人端粒G-四链体DNA的X射线结构. 1994年, Williamson[71]发现G-四链体结构在K+和Na+等阳离子存在时比较稳定, 机理研究表明金属离子与碱基上的氧原子配位结合, 从而发挥结构稳定作用. 后来特异性结合Pb2+的aptamer被开发, 且基于此构建了一系列Pb2+检测的传感平台[69,72,73].
图 5 (a) 由中心阳离子稳定的4个G碱基和人端粒G-四链体DNA的X射线结构[18]; (b) 金属离子依赖性DNAzyme的结构示意图[62]
Figure5. (a) Illustration of four guanine bases stabilized by a central cation and X-ray structure of human telomeric G-quadruplex DNA[18]; (b) illustration of metal ions dependent DNAzyme[62].
DNAzyme是一种通过体外筛选技术得到的具有折叠成复杂二级结构的ssDNA序列, DNAzyme通过与金属离子活性中心结合, 可催化特异性核酸切割/连接等反应, 包括RNA或DNA的裂解和连接以及DNA磷酸化等[74,75]. 图6(b)展示了金属离子依赖性DNAzyme的结构, 由一条到底物链和一条酶链组成. 目前为止, Pb2+, Cu2+, Ag+, Zn2+, Mg2+, Ce3+, UO22+和Ln3+等金属离子特异性识别的DNAzyme相继被筛选出来[62,63], 在金属离子、核酸或者蛋白等的检测以及细胞内基因沉默和癌症治疗等方面[7,76-80]有着广泛的应用前景.
图 6 (a) (Fc-TT)8序列的合成步骤[86]; (b) Fc人工碱基单体的合成步骤[91]
Figure6. (a) Synthesis procedure of (Fc-TT)8[86]; (b) synthesis procedure of Fc artificial base monomer[91].
功能核酸分子的核心优势在于可特异性识别特定元素的金属离子, 结合核酸分子序列的可设计性及核酸分子间的自组装能力, 为单原子操纵及组装提供了一种全新的分子工具. 在单原子器件和多原子组装等领域具有巨大的应用潜能.
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3.4.人工碱基“分子元素”介导的原子制造
在过去的几十年间, 化学家和合成生物学家们一直致力于人工核酸的开发与应用[81,82]. 从核酸的基本结构和性质出发, 通过使用合适的替代物替换核酸聚合物五碳糖、磷酸骨架和碱基中的一个或多个基本单元, 可获得具有区别于天然核酸的物理化学性质的人工核酸分子[83,84]. 随着核酸化学的不断发展, 一系列有机合成的人工核酸相继被报道, 其中金属人工核酸作为金属聚合物多元化领域的重要组成部分, 赋予了核酸材料新功能和新应用, 引起了科研工作者广泛的研究兴趣[85]. 金属人工核酸的制备方法主要有以下两种[86-88]: 1) 不改变杂环碱基基本结构, 用金属化合物来代替DNA中的糖磷酸骨架; 2) 合成含金属配体的亚磷酰胺单体, 通过DNA合成仪实现亚磷酰胺单体聚合形成寡核苷酸序列.对于第一种策略, 最受关注的金属配合物是具有良好电化学活性的二茂铁(Fc), 其环戊二烯基环之间的间隙(3.3 ?)与B-DNA中相邻碱基对之间的间隙(3.4 ?)非常相似, 因而成为替代DNA中的糖磷酸骨架的最佳选择[89,90]. 2012年, James等[86]基于DNA中两个呋喃糖环被Fc分子中两个环戊二烯基单元取代, 通过一系列复杂的有机反应将T碱基标记在Fc单元上, 进一步形成亚磷酰胺单体后, 通过DNA自动合成仪合成了包含8个Fc单元和16个T碱基的(Fc-TT)8序列(图6(a)). 合成的(Fc-TT)8序列易溶于磷酸盐缓冲溶液并且约260 nm处有吸收峰, 且Fc的d-d跃迁的存在使得约435 nm处产生较弱的吸收峰. 通过人工核酸分子的合成实现了Fe原子的一维可控组装, 研究人员虽未进一步探究该人工核酸分子间的杂交性质, 基于其类天然核酸的结构及保留了T碱基的氢键形成能力, 其有望进一步通过分子间杂交形成复杂的二维及三维原子结构.
区别于糖环结构的替换, 湖南大学谭蔚泓院士课题组[91-95]率先提出了通过替换核苷酸分子中碱基基元形成一系列“分子元素”的基本概念. 在这一基本概念的指导下, 合成了一系列基于金属配体、药物分子、疏水分子、刺激响应分子的亚磷酰胺单体, 并通过DNA合成仪实现了分子元素的可控组装. 2018年, Abdullah等[91]通过简单的三步法成功合成了Fc人工碱基单体(图6(b)), 并首次实现了二茂铁人工碱基“分子元素”的制备. 基于Fc分子一个电子转移氧化还原的特性, 将Fc人工碱基单体嵌入DNA序列的不同位置, 通过电化学测试发现随着互补碱基的不同, 电荷转移速率明显不同, 表明合成的Fc人工碱基可以作为检测任意靶序列中单个碱基的变化, 有望成为DNA测序的有力工具. 研究结果表明进一步研究发现, 通过调控Fc人工碱基的数量, 可有效地调控其组装性质. Tan等[96]将修饰了多个Fc人工碱基DNA序列自组装成尺寸可控的DNA胶束(ApFAs), 结果表明通过改变末端Fc碱基的数量可实现组装纳米颗粒的尺寸, 且利用Fc引发类芬顿反应可实现纳米材料的组装与解组装行为(图7(a)), 充分展示了该策略在原子制造领域的有效性. Zhang等[97]设计了嵌入有Fc人工碱基的DNA纳米花结构(DOX-Sgc8-NFs-Fc), 进一步构建了从单原子到纳米材料的制造策略(图7(b)).
图 7 (a) 适体-Fen两亲分子的示意图以及在不同条件下的ApFAs的TEM图像[96]; (b) DOX/Sgc8-NFs-Fc的制备及其通过类芬顿反应在癌细胞中的自降解过程[97]
Figure7. (a) Schematic of aptamer-Fen amphiphilic molecules and TEM images of ApFAs at different conditions[96]; (b) preparation of DOX/Sgc8-NFs-Fc and its autodegradation process in cancer cells through Fenton-like reaction[97].
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4.1.核酸纳米结构
自从1983年美国纽约大学Seeman教授[98]首次提出DNA纳米技术以来, 科研工作者不断利用DNA这种典型的原子级精准自组装体构筑成特定的纳米结[99-103]. 基于Waston-Crick碱基互补配对原则高特异性、可预测性和高精确性, 通过“自下而上(bottom-up)”的自组装策略, 可以精准设计并合成具有不同形貌、尺寸的DNA纳米结构, 人们设计和制备得到了大小和形状各异的精美DNA纳米结构, 包括三棱柱[104,105]、四面体[106,107]、多面体[108,109]、水凝胶[110,111]、DNA tile[112,113]和DNA折纸[114,115]等. 2006年, Rothemund[116]提出了DNA折纸的概念, 由此发展起来的DNA折纸技术引起了广泛的研究兴趣. 将216条30—40碱基长度的ssDNA订书钉链与含有7249个碱基的环形闭合长ssDNA骨架链紧密有序地钉在一起形成了具有特定形貌的二维DNA折纸(图8(a)). 2009年, Douglas等[114]通过在二维DNA折纸平面之间建立连接, 使其层层堆叠形成三维DNA折纸结构, 进一步拓展了DNA纳米结构的维度. 2016年, Douglas等[117]利用“自上而下(top-down)”策略构建了三维多面体DNA折纸(图8(b)), 标志着DNA纳米技术迈向了新的高度. DNA折纸不仅具有形貌、尺寸可控的优势, 还能精确设计每个碱基的类型和位置, 使其具有纳米(亚纳米)级的空间可寻址能力. 因此, 可以在DNA折纸的特定位置上实现纳米尺度精确定位的基团修饰, 使其成为单分子精准定位、纳米材料可控排布和生长的理想模板[118-123].图 8 (a) 二维DNA折纸[116]; (b) 三维多面体DNA折纸[117]
Figure8. (a) 2D DNA origami[116]; (b) 3D polyhedral DNA origami[117].
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4.2.DNA折纸介导的自组装
调控纳米颗粒的空间排布是纳米技术领域长期以来存在的挑战之一, 具有形貌、尺寸可控且空间寻址能力强的DNA折纸为解决这一问题提供了新的工具. 以DNA折纸为模板的纳米颗粒自组装, 通常利用DNA功能化的纳米颗粒与DNA折纸上特定区域的互补链进行杂交实现纳米颗粒的可控排布. 2010年, Ding等[120]首次利用三角形DNA折纸作为模板, 使得不同粒径的AuNPs在折纸的其中一条边上特定的位点进行有序的排布(图9(a)), 由此开辟了基于DNA纳米技术实现金属纳米材料精确组装的新天地. 随后, 一系列具有特殊结构、光学性质的金属纳米结构相继被报道[124,125]. 除了实现纳米颗粒的精确空间排布以外, 科研工作者还利用DNA折纸实现了生物蛋白分子、单分子荧光染料等的精确组装[126,127]. Fu等[128]将葡萄糖氧化酶(GOx)和辣根过氧化物酶(HRP)精确定位在DNA折纸的不同位置, 通过对蛋白分子间的距离的精细调控, 研究了距离对着两种酶协同催化效果的影响(图9(b)). Zhan等[119]使用基于DNA折纸的自下而上组装策略成功构建了等离子领结纳米结构, 进而将单个拉曼报告分子限域在领结的间隙处, 实现了单个纳米结构中单分子表面增强拉曼散射分析(图10(a)). Liu等[129]报告了一种“Action-PAINT”策略, 利用DNA-PAINT实时监控和定位DNA结合事件, 通过光交联以固定分子信标进行特定位置的可视化, 实现了在单个分子上进行可视化时进行超分辨率标记(图10(b)).图 9 (a) 利用三角折纸对不同大小AuNPs进行空间排布[120]; (b) DNA折纸介导的GOx和HRP的距离可控共组装[128]
Figure9. (a) 2D arrangement of Au NPs using triangle DNA origami[120]; (b) DNA nanostructure-directed coassembly of GOx and HRP enzymes with control over interenzyme distances[128].
图 10 (a) 基于DNA折纸的金领结纳米结构用于单分子表面增强拉曼散射分析[119]; (b) 用“Action-PAINT”实现单分策略的多点超分辨图案[129]
Figure10. (a) Gold bowtie nanostructures based on DNA origami for single-molecule surface-enhanced Raman scattering analysis[119]; (b) multipoint super-resolution patterning using “Action-PAINT” strategy[129].
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4.3.DNA折纸介导纳米材料的合成
基于核酸材料与金属离子强相互作用, 核酸分子材料作为模板与金属离子前体结合后, 通过合适的还原剂原位还原金属离子前体, 形成特定形状的金属纳米结构[11,42]. Braun等[130]利用充分利用具识别能力和机械性能的DNA模板桥连两个金电极, 然后沿着DNA分子搭建的模板方向使Ag进行矢向沉积, 从而制备得到仅沿DNA骨架方向沉积的长12 μm、宽100 nm的Ag纳米导线, 这一创新性工作标志着DNA模板为金属纳米材料的精确组装指明了新的方向. 除简单的DNA以外, DNA纳米结构的发展为金属化提供了结构多样的模板. 2011年, Liu等[131]实现了DNA折纸表面的金属化, 以Y型DNA折纸为生长模板, 通过选择性表面生长金属Ag种子, 然后在Ag种子上生长AuNPs. 同年, 他们报道了一种基于Pd种子的快速DNA折纸金属化的新方法, 减少了金属化过程的时间且增加金属化颗粒的密度[132]. 随后, 他们在组装有Pd种子的环形DNA折纸上进行了Au和Cu的金属化, 首次实现了DNA折纸模板上制造导电铜纳米结构[133]. 为进一步提高DNA折纸上金属化位点的可控性, Pilo-Pais等[134]通过延长订书钉链并利用碱基互补配对将成核种子偶联在DNA折纸骨架上, 再进行成核生长也可以在DNA折纸上实现精准的定位金属化, 制备了不同图案的AuNPs结构. Jia等[122]开发了一种基于DNA折纸的高度局部化金属化反应策略, 实现了在全DNA基底上对字母、数字和几何形状进行自由样式的金属绘画, 并模拟制造了单层和双层纳米级印刷电路板, 进一步提高了以DNA折纸为模板的金属化的精准度和可控性, 为纳米电子和纳米光子应用指明了新的方向(图11(a)). 2014年, Helm等[135]和Sun等[136]几乎同时提出了DNA 模具法, 在三维尺度上实现了基于DNA折纸的金属限域生长. 他们设计了具有不同形状的DNA空腔折纸作为模板, 通过还原金属离子制备得到立方体、三角片和圆片等不同形貌的金属纳米颗粒. 除常见金属离子, Fan等[123]利用DNA折纸诱导的团簇预水解策略在纳米尺度上将DNA序列编码的自组装结构复制成具有刚性结构的精确二氧化硅构型(图11(b)). 这一工作不仅突破了传统硅化学合成在结构尺度上的限制, 实现了纳米尺度的精确二氧化硅结构的制备; 而且赋予基于DNA的固态纳米孔在保持精确结构的同时还具备了更好的力学性能, 进一步拓展了基于核酸材料的原子制造的适用领域.图 11 (a) 使用DNA缩合和固有的金属化图案模拟纳米印刷电路板[122]; (b)利用不同DNA折纸为模板生长SiO2[123]
Figure11. (a) Fabricating nano-printed circuit boards mimics with DNA condensation and intrinsic metallization patterning[122]; (b) growth of SiO2 with different morphology by various DNA origami[123].