刘明^1,2, 李祎³, 杨亚芳^2,4, 晏于文², 刘凡³, 李彩霞², 曾发明^,1,5, 赵雯婷^,2 1. 昆明医科大学法医学院,昆明 650500
2. 公安部物证鉴定中心,现场物证溯源技术国家工程实验室,法医遗传学公安部重点实验室,北京 100038
3. 中国科学院北京基因组研究所,中国科学院精准基因组医学重点实验室,北京 100101
4. 山西医科大学法医学院,太原 030001
5. 云南省公安厅刑事侦查总队,昆明 650021

Human facial shape related SNP analysis in Han Chinese populations

Ming Liu^1,2, Yi Li³, Yafang Yang^2,4, Yuwen Yan², Fan Liu³, Caixia Li², Faming Zeng^,1,5, Wenting Zhao^,2 1. School of Forensic Medicine, Kuming Medical University, Kunming 650500, China
2. National Engineering Laboratory for Forensic Science, Key Laboratory of Forensic Genetics of Ministry of Public Security, Institute of Forensic Science, Ministry of Public Security, Beijing 100038, China
3. CAS Key Laboratory of Genomic and Precision Medicine, Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Science, Beijing 100101, China
4. School of Forensic Medicine, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China
5. Criminal Investigation Police Corps, Yunnan Provincial Public Security Department, Kunming 650021, China

通讯作者: 曾发明，本科，主任法医师，研究方向：法医遗传学。E-mail:zfm1964@126.com

编委: 谢小冬
收稿日期:2020-03-9修回日期:2020-05-20网络出版日期:2020-07-20

基金资助:

国家重点研发项目编号.2017YFC0803501 中央级公益类科研院所基本科研业务费专项资金编号.2018JB046 项目和国家科技资源共享服务平台计划项目资助编号.YCZYPT[2017]01-3 项目和国家科技资源共享服务平台计划项目资助编号.2017JB025

Corresponding authors: 赵雯婷，博士，副主任法医师，研究方向：法医遗传学。E-mail:wtzhao@sibs.ac.cn
Editorial board: XieXiaodong
Received:2020-03-9Revised:2020-05-20Online:2020-07-20

Fund supported:

Supported by the National Key R&D Program of China No.2017YFC0803501 Central Public-Interest Scientific Institution Basal Research Fund No.2018JB046 Central Public-Interest Scientific Institution Basal Research Fund (No. 2018JB046), and the National Science and Technological Resources Platform Nos.YCZYPT[2017]01-3 Central Public-Interest Scientific Institution Basal Research Fund (No. 2018JB046), and the National Science and Technological Resources Platform Nos.2017JB025

作者简介 About authors
刘明,在读硕士研究生,专业方向：法医物证学。E-mail:mingliu2019@foxmail.com。










摘要
脸部形态是人类重要的生物特征之一,了解脸部形态特征的遗传基础在群体遗传学、发育生物学和法庭科学中具有重要意义。本研究针对中国汉族成年男性人群1177名个体,在高分辨率三维人脸图像的17个脸部特征点中提取出136组欧几里德距离(Euclidean distance)表型。结合3×低深度测序数据,用线性回归分析了125个已报道的与脸部形态显著相关的SNP位点和136组脸部表型之间的相关性。结果表明,在经过多重校正后,来自10个不同基因区域的12个SNP位点与一个或多个脸部特征显著相关(显著性阈值P<1.35×10 ^-3),解释了年龄和BMI指数校正后3.89%脸部表型差异。相关SNP位点包括TEX41 rs17479393,PAX3 rs974448、RAB7A/ACAD9 rs2977562、DCHS2 rs9995821、DCHS2 rs2045323、C5orf50 rs6555969、SUPT3H/RUNX2 rs1852985、MSRA rs11782517、EYA1 rs10504499、GSC rs2224309、DICER1 rs7161418和DHX35 rs2206437。本研究结果对揭示中国汉族人群脸部形态的遗传机制和脸部特征的遗传推断提供了参考数据。
关键词： 脸部形态;线性回归;中国汉族人群;脸部特征相关SNP位点

Abstract
Human facial morphology is one of the important visible biological characteristics. Understanding the genetic basis underlying facial shape traits has important implications in population genetics, developmental biology, and forensic science. This study extracted 136 Euclidean distance phenotypes from 17 facial features of high-resolution 3D facial images in 1177 Chinese Han adult males. Based on 3× low-depth sequencing data, linear regression was used to analyze the correlation between 125 reported SNPs significantly associated with facial morphology and 136 facial phenotypes. As a result, a total of twelve SNPs from ten genes demonstrated significant association with one or more facial shape traits after adjusting for multiple testing (significance threshold P < 1.35 × 10 ^-3 )_, together explaining up to 3.89% of age-, and BMI-adjusted facial phenotype variance. These included TEX41 rs17479393, PAX3 rs974448, RAB7A/ACAD9 rs2977562, DCHS2 rs9995821, DCHS2 rs2045323, C5orf50 rs6555969, SUPT3H/RUNX2 rs1852985, MSRA rs11782517, EYA1 rs10504499, GSC rs2224309, DICER1 rs7161418 and DHX35 rs2206437.These results revealed the genetics basis of facial morphology of Han Chinese population, and provided reference data for DNA-based face prediction.
Keywords：facial morphology;linear regression;Chinese Han population;facial feature associated SNPs


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本文引用格式
刘明, 李祎, 杨亚芳, 晏于文, 刘凡, 李彩霞, 曾发明, 赵雯婷. 中国汉族人群脸部特征相关SNP位点研究. 遗传[J], 2020, 42(7): 680-690 doi:10.16288/j.yczz.19-355
Ming Liu. Human facial shape related SNP analysis in Han Chinese populations. Hereditas(Beijing)[J], 2020, 42(7): 680-690 doi:10.16288/j.yczz.19-355


人脸在日常生活中起着重要的作用,比如社交、个体识别、性别吸引等。遗传是决定人脸特征差异的主要因素^[1,2,3]。除了个体差异,脸部特征还具有人群差异^[4],比如欧洲高加索人群和中国汉族人群在鼻子、眉脊、脸颊以及下巴等区域存在着明显的形态差别^[5]。脸部特征的遗传与变异一直是群体遗传学和人类进化研究的重要分支。

由于脸部特征在个体识别中的重要作用,基于DNA的生物物证实现人脸部特征刻画的推断技术可以为短串联重复序列(short tandem repeat, STR) 难以比对中的疑难案件提供参考线索,是法医遗传学的新兴热点领域之一。然而与族群、色素表型、头发形态等相对成熟的遗传推断技术相比^{[6,7,8,9,10,11,12,13]},脸部特征的遗传机制还知之甚少。近几年的遗传研 究通过人脸三维图像、侧位X线头颅定位片、脸部特征点测量等方法,发现了位于103个基因座上 的125个SNP位点与不同的脸部形态特征存在显 著相关性^{[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]}。然而这些研究中的全基因组关联 分析(genome-wide analysis study, GWAS)多是基 于欧美人群进行的,相关位点在亚洲人群中的遗 传效应尚不明确。本研究团队在前期研究中发现,这125个SNP位点中的8个与亚欧混合人群脸 部特征显著相关^[24],通过线性回归分析也发现了EDARV370A对新疆维吾尔族人群面部及耳朵形态的效应^[25]。本研究则进一步对这125个SNP脸部特征相关位点在中国汉族人群中进行了关联分析,以期为我国法医遗传学脸部特征推断技术的推进提供基础数据。

1 材料与方法

1.1 样本

生物样本由国家科技资源共享服务平台计划项目(编号：YCZYPT[2017]01-3)以及中央级公益性科研院所基本科研业务费项目(编号：2017JB025) 提供。样本总量为1177例,包括三维照片以及静脉血DNA。其中山西男性932例;山东男性50例;四川男性99例;江西男性96例;均为汉族健康成年个体。纳入研究的个体均符合以下要求：(1)父母及祖父母均为汉族;(2)没有接受激素治疗;(3)未患有甲状腺疾病,脑垂体疾病或肿瘤;(4)没有因药物作用引起生长发育问题。所有志愿者均签署知情同意书。本研究已通过公安部物证鉴定中心伦理委员会审查(批准号：2017LLSC-005)。

1.2 图像采集

采用Vectra H1三维脸部成像仪采集上述1177例参与者的脸部信息。采集图像时,参与者应平视前方,保持中性脸部表情,采集者站在被采集者右侧45°,将仪器发出的两个绿色聚光点聚焦到参与者脸部鼻根点水平延长线与外眼角垂直延长线的交点处,在交点处垂直距离约30 cm的下水平面上,调整仪器与水平成一定仰角,捕捉参与者右侧图像,将两个绿色聚光点聚焦至人中位置,水平拍摄参与者正面图像,左侧图像采集流程与右侧相对应,上述人脸3个侧面图像的采集顺序不可随意调整,最后将人脸的右侧、正面和左侧三幅图像导入仪器自带的Vectra 软件缝合成一张完整的三维人脸图像。

1.3 DNA提取和定量

采用QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒(QIAGEN公司,德国)提取DNA,NanoDrop 2000c分光光度计(Thermo Fisher Scientific公司,美国)进行DNA定量。以去离子灭菌水调整浓度至5~10 ng/μL备检。

1.4 表型的提取

首先对三维照片进行质控,去除合成错误和不完整的样本照片。利用中国科学院上海计算生物学研究所唐鲲研究组^[26]提出的高精度全自动非刚性人脸配准方法,利用其自主研发的FaceAnalysis软件实现高通量批次处理人脸图像,该方法首先定位鼻尖特征地标点并进行标准化,随后对于较易获得的6个特征地标点定位,再通过主成分分析以及启发式定位的方法对其余的10个地标点定位。由于特征点自动识别标记存在偏差,研究人员需要通过3dMDpatient软件(3dMD公司,美国)对存在较大偏差的特征点进行人工调整校准^[27],最终获得17个脸部特征点的三维坐标(图1)。对获得的地标点坐标数据进行广义普鲁克分析^[28](generalized procrustes analysis, GPA)以校正由于移位、转置、大小导致的误差,得到17个地标点两两之间共136组欧几里德距离(Euclidean distance)。用Z-score转化进一步对欧几里德距离数据进行标准化处理,并以正负3倍标准差为阈值进行异常值处理,最终得到用于后续分析的表型数据。

图1

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图117个脸部地标点的位置和定义

Fig. 1Positions and definitions of the 17 facial landmarks

1.5 基因分型

使用Illumina HiSeq X Ten测序平台(Illumina,美国)对样本进行3×低深度全基因组测序,每个样本得到平均10G 原始数据（Raw data）。对经过变异检测(Variant calling)处理后的数据,使用本实验室中国人群低深度测序2510份样本进行基因填补(imputation)。SNP质控筛除标准为：分型成功率< 0.97,哈德-温伯格平衡P<0.0001,和低频等位基因频率(MAF<0.001)。本研究中共有22,380,933个常染色体基因分型通过质检。

1.6 统计学分析

(1)利用一般线性回归模型(general linear model, GLM)进行125个SNP位点与各表型的关联分析。基因型的赋值按照加性模型,校正体重指数(body mass index, BMI)和年龄、基因组前5个主成分影响的表型差异。本研究使用基于加性模型假设的一般线性回归模型,如公式(1)所示：

(1)y_i=(α+β_ADDGi+β_BMIBMI+β_AGEAGE+β_PC1PC1+β_PC2PC2+β_PC3PC3+β_PC4PC4+β_PC5PC5+εi)

其中,y_i表示个体的某项头脸部特征,α表示固定效应,β_ADD表示个体携带的基因型对相关表型的效应,β_BMI表示个体体重指数(BMI)对相关表型的效应,β_AGE表示个体年龄对相关表型的效应,β_PC1、β_PC2、β_PC3、β_PC4和β_PC5表示来自基因型数据的前5个主成分对头脸部特征的效应,εi表示残差,Gi表示个体的基因型,BMI表示个体体重指数,AGE表示个体年龄,PC1、PC2、PC3、PC4和PC5表示来自基因型数据的前5个主成分。各位点基因型的赋值方法如公式(2)所示,A1表示该位点低频等位基因,A2表示该位点A1对应的另一等位基因：

(2) $\begin{cases}Gi=0,如果个体携带0个等位基因AI \\ Gi=1, 如果各位携带1个等位基因AI \\ Gi=2,如果个体携带2个等位基因AI \end{cases}$
(2)为进行多重检验校正,对脸部定量表型使用有效的独立变量数构建了Bonferroni校正,其中独立变量数通过矩阵谱分解(matSpD)的方法进行评估^[29]。

(3)使用多元线性回归方法评估了12个SNP位点可以解释的经过年龄、BMI以及前5个主成分校正的表型方差比列。使用模型如公式(3)、(4)所示：

(3)Model1: Trait~AGE+BMI+PC1+PC2+PC3+PC4+PC5

(4)Model2:Model1＄residuals~Gi

其中,Trait代表某表型,Model1代表协变量年龄、BMI指数、基因组前5个主成分与表型的相关性。Model2:Model1＄residuals~Gi代表Model 1的残差,Gi代表个体的基因型。

(4)使用MapViewer软件对来自千人基因组计划的2504名个体与脸部特征相关联的SNP位点绘制了全球频率分布图。

2 结果与分析

2.1 关联分析结果

本研究共有1177例汉族男性样本的三维照片通过质控,年龄范围为16~75岁,平均年龄为46.04岁(标准差：12.09;附表1,附图1);平均体重指数(BMI)为24.81 (标准差：3.74;附表1,附图1);年龄和体重指数(BMI)均对多组脸部形态定量表型显著效应(附表2)。其中年龄对86%的脸部表型具有显著效应(1.71×10^-50<P<0.05),体重指数对86%的脸部表型具有显著效应(5.60×10^-224<P<0.05),其中最显著的关联是右耳根下点到左耳根下点(ObiR~ObiL),即脸部的宽度。

通过17个脸部特征点三维坐标提取出136个脸部定量表型(附表1,附图2),进一步验证文献^{[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]}当中报道出来的位于103个基因座上的125个SNP位点与脸部表型的关联性(附表3)。

Table 1
表1
表1中国汉族人群脸部特征相关联的SNP位点列表
Table 1SNPs associated with facial features in Han Chinese

			已有研究						本研究
染色体区段	基因	SNP	表型	参考文献	BETA	OR	SE	P值	EA/OA	EAF	BETA	SE	P值	定量表型
4q31.3	DCHS2	rs9995821	小柱/鼻尖	[13]	0.39	-	0.04	7.33E-19	C/T	0.21	-0.25	0.04	1.58E-08	ChL~AlL
4q31	DCHS2	rs2045323	小柱倾斜; 鼻子突出; 鼻尖角度	[11]	-	-	-	3.00E-09	A/G	0.20	-0.24	0.04	4.40E-08	ChL~AlL
8q13.3	EYA1	rs10504499	下巴	[19]	-	1.292	-	7.90E-34	G/T	0.01	-0.89	0.24	2.03E-04	EnL~ChR
6p21	SUPT3H/ RUNX2	rs1852985	鼻梁宽度	[11]	-	-	-	2.00E-08	T/C	0.28	0.15	0.04	3.05E-04	EnR~ExL
2q22.3	TEX41	rs17479393	下巴	[19]	-	0.832	-	8.10E-30	T/A	0.20	-0.17	0.05	3.29E-04	ExL~Prn
3q21.3	RAB7A/ ACAD9	rs2977562	鼻翼宽度	[13]	0.20	-	0.04	8.63E-07	G/A	0.45	0.12	0.03	3.52E-04	ExR~EnR
14q32.13	DICER1	rs7161418	下巴	[19]	-	1.106	-	1.40E-09	T/G	0.02	0.47	0.13	3.96E-04	Ls~Li
20q12	DHX35	rs2206437	鼻翼宽度	[12]	-0.28	-	0.05	1.61E-09	T/A	0.26	-0.16	0.04	4.90E-04	Prn~Sn
5q35.1	C5orf50	rs6555969	右侧颧点到鼻根点	[17]	0.41	-	0.07	1.17E-09	T/C	0.34	0.14	0.04	6.15E-04	EnR~N
14q32.13	GSC	rs2224309	鼻子大小	[19]	-	-	-	3.80E-09	A/C	0.15	-0.18	0.05	1.02E-03	Sto~Li
8p23.1	MSRA	rs11782517	鼻子大小	[19]	-	-	-	3.80E-07	C/T	0.29	-0.13	0.04	1.21E-03	ChR~Li
2q35	PAX3	rs974448	右眼到 鼻根点	[17]	0.29	-	0.05	1.56E-08	G/A	0.08	-0.22	0.07	1.35E-03	ExL~Prn

EAF：效应等位基因频率;BETA：回归系数;OR：比值比;EA/OA：效应等位基因/其他等位基因;SE：标准误。

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利用matSpD方法评估后共有37个有效的独立变量,Bonferroni校正后阈值为(0.05/37=1.35×10^-3)。校正后的关联分析显示了12个与脸部特征显著关联的SNP位点(表1),其中最显著的关联位点是DCHS2 rs9995821 (minP=1.58×10^-8)和DCHS2 rs2045323(minP=4.40×10^-8)。12个与脸部特征显著关联的SNP位点可以解释经年龄、体重指数和基因组前5个主成分矫正后的3.89%脸部表型的差异。(图2A,附表4)。

2.2 显著关联位点的遗传效应分析

本研究中,DCHS2 基因与中国汉族男性的脸部特征呈现出最显著的相关性。其中,DCHS2 rs9995821的等位基因C与7种脸部表型距离缩短显著相关(1.58×10^-8<P<8.73×10^-4,图2B),包括左口角点到左鼻翼点(ChL~AlL)、右口角点到右鼻翼点(ChR~AlR)、左口角点到右鼻翼点(ChL~AlR)、右鼻翼点到口裂点(AlR~Sto)、右鼻翼点到上唇点(AlR~Ls)、左鼻翼点到口裂点(AlL~Sto)、口裂点到鼻下点(Sto~Sn)。DCHS2 rs2045323的等位基因A与5种脸部表型距离缩短显著相关(4.4×10^-8<P<6.72×10^-4,图2C),包括左口角点到左鼻翼点(ChL~AlL)、右口角点到右鼻翼点(ChR~AlR)、右鼻翼点到口裂点(AlR~Sto)、左鼻翼点到口裂点(AlL~Sto)、口裂点到鼻下点(Sto~Sn)。

图2

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图2中国汉族人群脸部特征关联位点的遗传效应

A：12个关联位点影响脸部表型的方差(R²)百分比。B~H：单个SNP位点与脸部表型的关联显著性(-log₁₀P)水平及遗传效应的方向。
Fig. 2The genetic effects of facial morphology-associated SNPs in Han Chinese



DICER1 rs7161418的等位基因T与6种脸部表型距离增加显著相关(3.96×10^-4<P<1.11×10^-3,图2D),包括上唇点到下唇点(Ls~Li)、右眼内角点到鼻根点(EnR~N)、左眼内角点到右耳根下点(EnL~ObiR)、左眼外角点到右耳根下点(ExL~ObiR)、鼻根点到右耳根下点(N~ObiR)、右耳根下点到左耳根下点(ObiR~ObiL)。

SUPT3H/RUNX2 rs1852985的等位基因T与4种脸部表型距离增加显著相关(3.05×10^-4<P<3.88× 10^-4,图2E),包括右眼内角点左眼外角点(EnR~ExL)、右眼外角点到左眼内角点(ExR~EnL)、右眼外角点到左眼外角点(ExR~ExL)、右眼外角点到鼻根点(ExR~N)。

RAB7A/ACAD9 rs2977562的等位基因G与3种脸部表型距离增加显著相关(3.52×10^-4<P<1.17×10^-3,图2F),包括右眼外角点到右眼内角点(ExR~EnR)、左眼内角点到左眼外角点(EnL~ExL)、上唇点到颏下点(Ls~Gn)。

EYA1 rs10504499的等位基因G与3种脸部表型距离缩短显著相关(2.03×10^-4<P<9.37×10^-4,图2G),包括左眼内角点到右口角点(EnL~ChR)、左眼内角点到右鼻翼点(EnL~AlR)、鼻尖点到口裂点(Prn~Sto)。

TEX41 rs17479393的等位基因T与2种脸部表型距离缩短显著相关(3.29×10^-4<P<1.09×10^-3,图2H),包括左眼外角点到鼻尖点(ExL~Prn)、右眼外角点到鼻尖点(ExR~Prn)。

Table 2
表2
表212个SNP位点在千人基因组中频率分布
Table 2Frequency distribution of 12 SNPs in the 1000 Genomes Project

染色体区段	基因	SNP	效应等位基因	其他等位基因	东亚	南亚	非洲	欧洲	美洲
2q22.3	TEX41	rs17479393	T	A	0.17	0.16	0.07	0.22	0.27
2q35	PAX3	rs974448	G	A	0.07	0.14	0.12	0.20	0.16
3q21.3	RAB7A/ACAD9	rs2977562	G	A	0.48	0.40	0.73	0.25	0.44
4q31.3	DCHS2	rs9995821	C	T	0.22	0.32	0.20	0.22	0.35
4q31	DCHS2	rs2045323	A	G	0.20	0.23	0.03	0.09	0.27
5q35.1	C5orf50	rs6555969	T	C	0.34	0.36	0.07	0.31	0.36
6p21	SUPT3H/RUNX2	rs1852985	T	C	0.24	0.11	0.17	0.13	0.27
8p23.1	MSRA	rs11782517	C	T	0.30	0.28	0.02	0.23	0.35
8q13.3	EYA1	rs10504499	G	T	0.00	0.16	0.04	0.11	0.04
14q32.13	GSC	rs2224309	A	C	0.13	0.16	0.25	0.22	0.13
14q32.13	DICER1	rs7161418	T	G	0.02	0.11	0.19	0.25	0.20
20q12	DHX35	rs2206437	T	A	0.23	0.22	0.25	0.48	0.27

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2.3 显著关联SNP位点在全球人群中的频率分布

本研究使用千人基因组计划数据库中26个人群2504名个体的12个SNP位点相关信息。

通过表2可以看出,本研究得到的中国人群脸部特征关联SNP位点在不同洲际人群存在遗传频率差异。位于DCHS2基因上的rs9995821等位基因C在东亚、南亚、非洲、欧洲和美洲人群中的频率分别为22%、32%、20%、22%和35%。位于DCHS2基因上的rs2045323等位基因A在东亚、南亚、非洲、欧洲和美洲人群中的频率分别为20%、23%、3%、9%和27%。位于EYA1基因上的rs10504499等位基因G在东亚、非洲和美洲中的频率均不足5%,而在南亚和欧洲人群中的频率则分别为16%和11%。 位于DICER1基因上的rs7161418等位基因T在东亚人群中的频率较低为2%,而在南亚、非洲、欧洲和美洲人群中的频率分别为11%、19%、25%和20%。本研究中汉族人群与千人基因组东亚人群等位基因频率极为接近,符合预期。

3 讨论

通过研究脸部形态的遗传基础可以更好地理解脸部特征差异形成机制,实现对脸部复杂表型的分子刻画,并应用到生物公共安全和疾病医疗等相关领域。

本次研究首次在中国汉族人群中运用多元线性回归的方法,验证了已报道的125个SNP位点与脸部表型的相关性,最终发现了12个显著关联的SNP位点,其中与汉族人群脸部特性关联性最强的rs9995821和rs2045323均位于DCHS2基因上的。DCHS2基因编码一种钙依赖性细胞粘附蛋白,研究表明该基因参与脊椎动物颅面发育过程中的软骨分化和极性调控^[30]。Adhikari等^[14]通过对拉丁美洲人群进行GWAS分析发现rs2045323与小柱倾斜、鼻尖角度差异存在显著关联。Claes等^[16]通过对美洲人群GWAS研究发现rs9995821与小柱和鼻尖存在显著关联。本研究也发现位于rs9995821、rs2045323与中国汉族人群的多个鼻部表型具有显著的相关性,证明DCHS2基因可能对人类鼻部形态具有普遍的影响效应。

除了DCHS2外,SUPT3H/RUNX2和EYA1等基因的生理功能也研究得较为清楚。SUPT3H与RUNX2基因存在部分重叠,该区域含有重要的RUNX2调节因子^[31]。RUNX2参与了小鼠成骨细胞、软骨细胞和间充质干细胞的分化和骨骼发育^[32],发生罕见变异会导致锁骨颅骨发育不良^[33]。此外,RUNX2功能性谷氨酰胺/丙氨酸重复序列的长度与犬种和食肉动物的脸部长度的演变有着密切的关系^[34]。Adhikari等^[14]研究发现位于SUPT3H/RUNX2基因上的rs1852985与鼻梁宽度具有显著的关联性。本研究则发现rs1852985与两眼距离、眼睛到鼻根距离相关,与鼻梁宽度表型位于相近区域,且存在互相影响。

EYA1基因所编码的蛋白在肾脏、腮弓、眼睛和耳朵等多个组织器官的发育过程中都发挥了作用^[35,36]。EYA1突变会导致鳃耳肾发育不良综合症 (branchio-oto-renal syndrome, BOR),患者外观的鳃裂及耳部形态存在明显异常,听力和肾脏功能受损。同时,EYA1还与果蝇眼睛发育相关,说明它是在胚胎发育中早期发挥作用的多效应基因。Pickrell等^[22]通过GWAS研究发现EYA1基因上的rs10504499对下巴形态有影响。本研究则发现rs10504499对中国汉族人群左眼内角点到右口角点、左眼内角点到右鼻翼点等多种脸部表型有影响。EYA1很可能是对健康人群脸部形态具有综合影响的一个基因,其功能有待进一步的研究。

C5orf50基因编码一种未标记的跨膜蛋白,位于轴前多指畸形和前脑畸形(holoprosencephaly, HPE)患者1.24 Mb重复区内,其突变可能导致前脑和中脸发育缺陷^[37,38]。GSC基因异常可引起包括身材矮小,下颌骨发育不全,骨骼异常和骨质疏松症^[39]。这两种基因在欧源人群中对颧骨到鼻根距离和鼻子形态具有影响^[20,22],在本研究的汉族人群中则与内眼点到鼻根距离和嘴部形态有关。PAX3转录因子对调控发育过程中的细胞迁移、增值及分化具有重要作用^[40]。PAX3基因在脸部形态特别是鼻子形态发育中的作用已经被多个人群研究证实^{[16,20,21,22,24]}。本研究中也显示了 PAX3 rs974448位点在中国汉族人群中对面中部、鼻部区域的表型具有影响。

DHX35基因的生理功能还未见研究报道,仅是从蛋白结构推测它可能编码了一个RNA解旋酶。从本研究和Cha等^[15]的分析结果来看,DHX35基因可能在东亚人群鼻部形态形成过程中发挥了作用。

已报道的脸部特征相关位点在欧美人群和本次在汉族人群中的表型相关性、影响效应皆有不同,提示脸部特征的高度多态性与不同人群遗传背景密切关联。中国历史文化悠久,民族众多,各民族在地域、宗教和风俗等因素的影响下,聚集于相对稳定的区域,拥有各自独特的遗传特征,各群体间在特征表型上存在差异^[41]。后续研究将进一步扩大人群样本范围,挖掘出更多的适合于中国各人群脸部特征关联位点,用于综合推断模型的建立。

附录：

附图和附表详见文章电子版www.chinagene.cn。

附图1

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附图1年龄和体重指数分布图

Supplementary Fig. 1 Age and body mass index distribution

附图2

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附图2136组欧式距离

Supplementary Fig. 2136 Euclidian distances

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