在分类学上孢子虫属顶复门Phylum Apicomplexa）、孢子虫纲Class Sporozoa）。几乎全部的孢子虫为细胞内寄生原虫，生活史较复杂，具有无性的裂体增殖、孢子增殖和有性的配子生殖两种生殖方式，并可以在同一个宿主或分别在两个不同宿主体内完成。寄生人体常见的孢子虫有血孢子目Haemosporidia）如疟原虫，真球虫目(Eucoccidia)如弓形虫(Toxoplasma)、隐孢子虫(Cryptosporidium)和肺孢子虫(Peumocistis)，其它有肉孢子虫(Sarcocystis)和等孢球虫(Isospora)寄生人体的报道。（（（

疟原虫（Plasmodium）是导致疟疾的病原体，具严格的宿主特异性，除寄生于人的疟原虫外，还有寄生于两栖类、爬行类、鸟类、哺乳类等动物的疟原虫。寄生于人的疟原虫有4种，即间日疟原虫Plasmodium vivax）、恶性疟原虫P．falciparum）、三日疟原虫P. malariae）和卵形疟原虫P．ovale），分别引起间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟。在我国分布最广、最常见的是间日疟，其次为恶性疟，主要分布在长江以南诸省；三日疟散在性分布，较少见。卵形疟仅在云南、广东、河南等地发现极少病例。疟疾是经按蚊传播的一种常见、重要的寄生虫病，分布在世界上102个国家和地区，95%的病例发生在非洲、亚洲和拉丁美洲。每年可造成百万人以上死亡，其中大部分为儿童。自上世纪70年代以来，全球性疟疾出现大幅回升，每年感染人数超过2 000万，死于疟疾者约达200万。由于全球气候变暖，输入性疟疾增加以及疟原虫抗药性等问题使疟疾的防治工作遇到极大的挑战。国际社会普遍认为：艾滋病、结核病和疟疾是发展中国家当前最需关注和重视的公共卫生问题。世界卫生组织将疟疾列为“热带病特别规划”中重点防治的10类热带病之首。（（（（

一、形态

疟原虫的形态主要以红细胞内期原虫为代表，疟原虫的构造有核、胞质、空泡和细胞器。环状体以后各期有消化分解血红蛋白后的终产物－疟色素(malarial pigment)，疟色素为棕黄色、棕褐色或黑褐色，当虫体逐渐长大，色素也渐增多。染色标本中，细胞核染成紫红色，细胞质呈蓝色，疟色素散布或集中于细胞质内；细胞质中有一个或数个空泡。原虫的形状及大小依原虫的发育程度而异，

4种人体疟原虫的基本构造相同，又有各自的特征。被疟原虫寄生的红细胞在形态上也可发生变化，如间日疟原虫和卵形疟原虫寄生的红细胞可以变大，变形，颜色变浅，常有明显的红色薛氏点（Schuffner’s dot）；恶性疟原虫寄生的红细胞有粗大的紫褐色茂氏点（Maurer’s dot）；三日疟原虫寄生的红细胞可有西门氏点（Ziemann’s dot）。

1、环状体（ring form）  又称小滋养体或早期滋养体，是疟原虫侵入红细胞早期形成的滋养体，体积小，胞质少，胞质中央有一空泡，一红色的核位于虫体的一侧，形似镶有红宝石的戒指。

2、滋养体 又称大滋养体，由环状体发育而来，胞质增多，虫体变大，形状不规则，可伸出伪足，做阿米巴样运动。胞质中有1至数个空泡，并出现黄褐色细小杆状疟色素颗粒。胞核增大，呈不规则的团块状，但尚未分裂。疟原虫寄生的红细胞开始胀大，并出现红色小点，如间日疟原虫的薛氏小点。在电镜下观察此点乃是在红细胞表面由一个凹窝及围绕凹窝的蜂窝状小泡组成的复合结构。

3、裂殖体schizont） 由大滋养体继续发育而成，胞质增多，疟色素颗粒亦增多，核开始分裂，称未成熟裂殖体，当核分裂至一定数目，胞质亦随之分裂，每一个核被一团细胞质包裹，称裂殖子(merozoite)，至此裂殖体发育成熟。成熟裂殖体充满被寄生的红细胞，如间日疟原虫的一个裂殖体含有12～24个裂殖子，常为16个，排列不规则，疟色素集中成堆。4种疟原虫成熟裂殖体所含裂殖子数目及排列形式不同。（

4、配子体gametocyte） 部分裂殖子侵入红细胞后可以发育为雌、雄配子体，配子体的细胞质增多，虫体变大。如间日疟原虫配子体呈圆形或卵圆形，雌配子体较雄配子体大，又称大配子体，虫体占满胀大的红细胞，胞质深蓝色，胞质内有均匀散在的疟色素，核较小而染色质致密常位于虫体的一侧；雄配子体又称小配子体，细胞质呈浅蓝色，疟色素均匀分布，核较大，染色质疏松，常位于虫体的中央。不同种疟原虫配子体的形状，核的位置，疟色素颗粒的大小及分布情况各有其特征。（

4种疟原虫的主要形态区别和被寄生红细胞的变化见表43-1和图43-1。

虫体阶段	间日疟原虫	恶性疟原虫	三日疟原虫	卵形疟原虫
环形体	环较粗壮，约等于红细胞直径的1/3；核1个；红细胞内多为1个原虫寄生	环纤细，约等于红细胞直径的1/5；核2个常见；可有多个原虫寄生和多缘寄生	大小同间日疟原虫; 核1个；多为单个原虫寄生	基本与三日疟原虫相似
大滋养体	虫体渐大，活动显著，有伪足伸出，空泡明显，虫体形态不规则；疟色素黄棕色、烟丝状	虫体小、结实，不活动; 疟色素集中一团，呈黑色，外周血中一般不能查见	体小圆形或呈带状，有一个大空泡，不活动；疟色素棕黑色，颗粒状，常分布于虫体的边	虫体圆形，似三日疟原虫，但较大； 疟色素似间日疟原虫较细小
未成熟 裂殖体	核开始分裂成多个，虫体渐呈圆形，空泡消失；疟色素开始集中	虫体仍似大滋养体，但核分裂成多个，外周血中一般不能查见	虫体圆形或宽带状，核分裂成多个；疟色素集中较迟	虫体圆或卵圆形，核分裂成多个； 疟色素数量较少
成熟 裂殖体	裂殖子12～24个，排列不规则；疟色素集中成堆，虫体占满胀大了的红细胞	裂殖子8～36个，排列不规则；疟色素集中成一团，虫体占红细胞体积的2/3，外周血中一般不能查见	裂殖子6～12个，排成一环；疟色素多集中在中央，虫体占满整个不胀大的红细胞	裂殖子6～12个，排成一环；疟色素集中在中央或一侧
雌配子体	圆形，略大于正常红细胞，胞质蓝而略带红，核疏松，淡红色，位于中央；疟色素分散	腊肠形，两端钝圆，胞质色蓝略带红，核疏松，淡红色，位于中央;疟色素黄棕色，小杆状	圆形，略小于正常红细胞，胞质淡蓝色，核疏松，淡红色，位于中央；疟色素分散	似三日疟原虫，但稍大；疟色素似间日疟原虫
雄配子体	圆形，占满胀大的红细胞，胞质蓝色；核结实，较小，深红色，偏于一侧；疟色素分散	新月形，两端较尖，胞质蓝色，核结实，较小，深红色，位于中央；疟色素深褐色	圆形，如正常红细胞大，细胞质深蓝色，核结实，偏于一侧; 疟色素多而分散	似三日疟原虫，但稍大；疟色素似间日疟原虫
被寄生红细胞变化	胀大，常呈长圆形或多边形;滋养体期开始出现鲜红色的薛氏点	大小正常或略缩小；常见有几颗粗大紫褐色的茂氏点	大小正常，有时缩小，颜色无改变，偶可见西门氏点	略胀大，有的变长形，边缘呈锯齿状；薛氏点较间日疟原虫的粗大，环状体期即出现薛氏点

图43-1 4种疟原虫在红内期中的形态

二、生活史

寄生人体的4种疟原虫生活史基本相同，需要人和雌性按蚊两个宿主。在人体内发育阶段首先寄生于肝细胞内，进行裂体增殖。继而寄生于红细胞内，除进行裂体增殖外，尚可形成配子体，开始有性生殖的初期发育。在蚊体内，完成配子生殖和孢子增殖。以下以间日疟原虫为例叙述人体疟原虫的生活史。

1．在人体内的发育 疟原虫在人体内先后在肝细胞和红细胞内发育。在肝细胞内为裂体增殖，称红细胞外期；在红细胞内发育包括红细胞内裂体增殖期和配子体形成，有性期的开始。

（1）红细胞外期exo-erythrocytic stage，简称红外期）：当唾腺中带有成熟子孢子（sporozoite）的雌性按蚊刺吸人血时，子孢子随唾液侵入人体，在30分钟内，虫体随血流侵入肝细胞。子孢子入侵肝细胞机制与子孢子表面的环子孢子蛋白（circumsporozoite protein, CSP）有关，后者能与肝细胞表面的疟原虫受体相结合，通过受体－配体间相互作用，子孢子释放出棒状体内贮存的分泌物，作用于接触的肝细胞膜，主动侵入肝细胞。疟原虫在肝细胞内摄取营养进行发育并裂体增殖，形成红外期裂殖体(exo-erythrocytic schizont)。成熟的红外期裂殖体内含数以万计的裂殖子。当裂殖体发育成熟后，被寄生的肝细胞胀破，裂殖子释出，进入血窦，一部分裂殖子被巨噬细胞等吞噬，剩余部分的裂殖子经血流侵入红细胞，开始红细胞内期的发育。红外期只有一代，并不反复循环。间日疟原虫完成红外期的时间约8天，恶性疟原虫约6天，三日疟原虫为11～12天，卵形疟原虫为9天。由于子孢子入侵肝细胞后不留任何抗原物质，因此，在红外期发育期间无免疫应答的产生。（

入侵肝细胞内的间日疟原虫和卵形疟原虫的子孢子有遗传学上不同的两种类型，即速发型子孢子tachysporozoite, TS）和迟发型子孢子bradysporozoite, BS）。进入肝细胞内的速发型子孢子继续发育完成红外期的裂体增殖，而迟发型子孢子在肝细胞内经历一段数月至年余的休眠期后，才发育为成熟裂殖体，裂殖子释出进入红细胞，引起疟疾的再次发作。经休眠期的子孢子被称之为休眠子hypnozoite），恶性疟原虫和三日疟原虫无休眠子。（（（

（2）红细胞内期erythrocytic cycle, 简称红内期）：从肝细胞释放出来的裂殖子，进入血流后很快侵入红细胞。裂殖子侵入红细胞的过程包括：①裂殖子通过特异部位识别并附着于红细胞膜表面受体；②红细胞膜在环绕裂殖子处凹入形成纳虫泡（parasitophorous vacuole）；③裂殖子入侵完成后纳虫泡密封。整个过程约10～15分钟。（

在入侵过程中裂殖子的细胞表被脱落于红细胞中。侵入的裂殖子先形成环状体，经大滋养体、未成熟裂殖体，最后形成含有一定数量裂殖子的成熟裂殖体。红细胞破裂后，裂殖子释放，一部分裂殖子被单核细胞、中性粒细胞等吞噬细胞消灭，其余部分裂殖子再侵入其他正常红细胞，重复其红内期的裂体增殖过程。完成一代红内期裂体增殖，间日疟原虫约需48小时，恶性疟原虫约需36～48小时，三日疟原虫约需72小时，卵形疟原虫约需48小时。恶性疟原虫的早期滋养体在外周血液中经十几小时的发育，逐渐隐匿于微血管、血窦或其他血流缓慢处，继续发育成大滋养体及裂殖体，在一般情况下，这两个阶段的虫体在在外周血液中不易见到。

（3）配子体形成：疟原虫经几代红内期裂体增殖后，部分裂殖子侵入红细胞后不再进行裂体增殖而发育成雌、雄配子体。恶性疟原虫的配子体主要在肝、脾、骨髓等器官的血窦或微血管里发育，成熟后始出现于外周血液中，约在无性体出现后7～10天才见于外周血液中。配子体的进一步发育需在蚊胃中进行，否则在人体内经30～60天即衰老变性而被消灭。

2．在按蚊体内的发育 当雌性按蚊刺吸患者或带虫者血液时，在红细胞内发育的各期原虫均随血液入蚊胃。在蚊胃内，只有雌、雄配子体继续发育成雌、雄配子，其余各期原虫均被消化。雄配子male gamete）和雌配子female gamete）受精后形成合子。合子变长，能动，成为动合子ookinete）。动合子穿过胃壁，在胃弹性纤维膜下形成球形的卵囊，卵囊继续发育，囊内的核和胞质反复分裂进行孢子增殖，产生成千上万的子孢子。子孢子随卵囊破裂释放或由囊壁上的微孔逸出，随血淋巴集中于按蚊的唾腺，当受染蚊再次叮刺吸血时，子孢子即随唾液进入人体，又开始在人体内的发育。在适宜的条件下，疟原虫在按蚊体内发育成熟所需时间：间日疟原虫为9～10天，恶性疟原虫为10～12天，三日疟原虫为25～28天，卵形疟原虫约为16天。（（（

三、营养代谢

疟原虫可通过表膜的渗透、胞饮或吞噬方式摄取宿主细胞内的营养。

1．葡萄糖代谢 葡萄糖是红内期疟原虫主要的能量来源，摄入的葡萄糖通过酵解产生ATP供给疟原虫的能量，葡萄糖酵解途径主要见于疟原虫的滋养体时期。其他代谢途径有二氧化碳固定和戊糖磷酸途径。6磷酸葡糖脱氢酶（G6PD）是戊糖磷酸途径所需要的酶。一旦 G6PD缺乏时，可影响疟原虫分解葡萄糖，导致疟原虫发育障碍。

图43-2 间日疟原虫的生活史

2．蛋白质代谢 疟原虫获得的游离氨基酸主要是来自宿主红细胞内的血红蛋白水解产物。血红蛋白经虫体胞口被摄入，而后被食物泡内的酸性肽链内切酶和氨基肽酶的协同作用消化分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白在酶的作用下再分解为几种氨基酸以供虫体合成自身的蛋白质。血红素最后形成疟色素，疟色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上。在红细胞内裂体增殖过程中，疟色素逐渐融合成团，随着裂体增殖完成后被排入血流。由于肝细胞内不产生血红蛋白，故肝细胞内寄生的疟原虫不产生疟色素。

3．核酸代谢 疟原虫合成嘌呤的途径存在缺陷，仅依靠一个补救合成途径或利用现成的嘌呤碱基和核苷。参与嘌呤补救合成途径的酶有腺苷酸脱氢酶、嘌呤一核苷磷酸化酶等。疟原虫利用对氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鸟苷（GTP）经某些酶的作用可合成二氢叶酸（DHF）；DHF在二氢叶酸还原酶的作用下，还原成具有活性的辅酶－四氢叶酸（THF），THF在疟原虫的多种生物合成途径中是很重要的辅助因子。一旦宿主的食物中缺乏PA－BA而影响THF的生成，其体内寄生的疟原虫的生长繁殖也就发生障碍。

4．脂类代谢 疟原虫无脂类储存，也不能合成脂肪酸与胆固醇，完全依赖于宿主提供，如从宿主血浆中获得游离脂肪酸，血浆中的胆固醇对维持疟原虫及受染细胞的膜的完整性都具有重要作用。红细胞内疟原虫所需的脂类可由摄入的葡萄糖代谢的产物组成，其中主要为磷脂。被寄生的红细胞，磷脂含量大大增高，因为晚期疟原虫比早期疟原虫含磷脂多，磷脂增多与疟原虫膜的合成有关。

研究疟原虫的营养代谢对于疟疾的化学治疗有十分重要意义。

四、致病

1．潜伏期 由子孢子侵入人体到疟疾初次发作前这段时间称为潜伏期。它包括子孢子侵入肝细胞，红外期发育成熟所需时间和几代红内期裂体增殖达到一定数量所需时间的总和。潜伏期的长短取决于疟原虫的种、株、感染数量和方式、机体的免疫力及患者是否服过抗疟药等因素。在我国，间日疟种株不同，潜伏期长短不同，长潜伏期为6～12个月，甚至可达2年。这与速发型子孢子和迟发型子孢子的发育时间有关。在短潜伏期中：间日疟的潜伏期为11～25天，恶性疟为7～27天；三日疟为18～40天；卵形疟为11～16天。但侵入人体疟原虫数量多，或经输血输入大量无性体诱发的疟疾、或机体免疫力降低时，潜伏期一般较短；免疫力强或服抗疟药者潜伏期可能延长。

2．疟疾发作（paroxysm） 当血中疟原虫不断增殖，红内期虫体密度达到发热阈值时，才开始发作。能引起疟疾发作的每微升血液中最低疟原虫数称为发热阈值(threshold)。间日疟发热阈值为10～500个/μl血；恶性疟为500～1 300个/μl血；三日疟为l40/μl血。发热阈值常因疟原虫种、株和宿主免疫状态不同而有差异。一次典型疟疾发作表现为寒颤、高热、出汗退热三个连续阶段。发作的原因主要是红细胞内期疟原虫成熟裂殖体胀破红细胞，裂殖子、疟原虫的代谢产物、残余和变性的血红蛋白以及红细胞碎片等一并进入血流，其中相当一部分可被多形核白细胞及单核细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑的体温调节中枢，引起体温调节紊乱而引起典型发作。疟疾发作初期，患者表现为畏寒、寒颤、口唇青紫、面色苍白，此时体温逐渐升高，可达40℃左右。同时表现为外周血管扩张，颜面潮红，皮肤灼热。经数小时，血中致病性物质已被吞噬或降解，内源性热原质不再产生，体温调节中枢逐渐恢复正常，机体大量散热，出汗、退烧。整个发作时间约10小时，疟疾发作时间与红内期裂体增殖周期的时间相一致，使疟疾发作呈现一定的周期性。间日疟和卵形疟是隔日（48小时）发作一次，三日疟隔2日（72小时）发作1次，恶性疟每l～2天（36～48小时）发作1次。疟疾发作不是连续不断的，发作次数多少主要取决于是否经适当治疗及人体的免疫状态。

3．再燃(recrudescence)与复发( relapse) 当疟疾患者经多次发作后，由于机体产生免疫力或药物治疗不彻底，大部分红内期虫体被消灭，不再出现临床的发作症状。经过一段时间后，因残存于红细胞内少量虫体的抗原变异，逃避了宿主的免疫杀伤作用，又重新开始繁殖。经数周或数月后在无再感染情况下，虫体数量达到发热阈值时，又出现疟疾发作称为再燃。

疟疾初发后红内期疟原虫经药物彻底治疗或机体免疫力作用而被彻底清除后，疟疾临床发作停止。未再经蚊媒传播感染，由于肝细胞内红外期休眠体在某些因素的作用下复苏，开始裂体增殖，裂殖体发育成熟破裂，虫体进入红细胞。经过数个周期的红内期裂体增殖后，达到发热阈值再次引起疟疾发作，称为复发。间日疟在l～2年内可引起复发。不论再燃和复发，均与原虫的种、株以及遗传特性有关。恶性疟原虫和三日疟原虫只有再燃，无复发；间日疟原虫和卵形疟原虫既有再燃又有复发。一般来说，近期如几周时间内的再次发作以再燃多见，而间日疟和卵形疟间隔数月或数年的再次发作多为复发。

4．贫血anemia） 疟疾患者可以出现贫血现象，疟疾发作次数越多，病程越长，贫血越严重。红细胞内期疟原虫直接破坏红细胞，是疟疾患者发生贫血的原因之一。但疟疾患者的贫血程度往往超过原虫血症所造成的后果，其原因有：（

（1）脾功能亢进 疟原虫感染可造成脾脏巨噬细胞数量增多，吞噬能力增强，其吞噬能力可达正常的200倍。巨噬细胞不仅吞噬有疟原虫寄生的红细胞，还大量吞噬正常的红细胞。这种吞噬作用使血红蛋白中的铁不能重复利用而加重贫血程度。

（2）骨髓中红细胞生成障碍 疟原虫代谢产物可以抑制骨髓造血功能以及造血干细胞向红细胞转化，特别在疟原虫抗原刺激下，引发宿主的细胞免疫所致TNF-α的高量表达，对骨髓造血功能的抑制更为明显。

（3）免疫溶血 通常发生于疟疾感染的急性期。当宿主产生特异性抗体后，抗原抗体复合物附着于正常红细胞上，并与补体相结合，引起红细胞溶解或被巨噬细胞吞噬；此外，由于疟原虫寄生红细胞，使隐蔽的红细胞抗原暴露，刺激机体产生自身抗体（IgM），导致红细胞溶解。

5．脾肿大（splenomegaly） 导致脾肿大主要原因是脾充血与单核巨噬细胞增生。初发患者多在发作3～4天后由于充血，脾脏开始肿大，质地柔软，可增大2～6倍，脾缘可达脐以下。这类脾肿大是可逆的。如服用抗疟药，巨脾可逐渐缩小，直到恢复正常。感染的晚期，或在反复发作时，脾内则有明显的淋巴样巨噬细胞增生。同时，由于这些细胞吞噬了大量感染的红细胞和疟色素，脾脏切面颜色较深，包膜增厚，纤维组织增生，质地坚硬。此时即使疟疾治愈，脾脏也不能缩小到正常体积。

6．重症疟疾severe malaria） 重症疟疾是指血液中查见疟原虫，又排除了其他疾病的可能性而出现严重疟疾临床症状者，常需住院治疗。绝大多数由恶性疟原虫所致，尤其是对恶性疟原虫缺乏免疫力的人群，间日疟原虫偶见；重症疟疾的特点是发病急骤，病情险恶，病死率高。临床上有脑型疟 (cerebral malaria，昏迷型)、超高热型疟(septicaemic malaria)、厥冷型及胃肠型疟(algid malaria)等，其中以脑型疟最多见。脑型疟的临床表现为剧烈头痛、高热、谵妄、昏睡或昏迷、惊厥、痉挛，死亡率甚高。（

目前对重症疟疾的发病机制主要有微血管阻塞学说、炎症学说、弥漫性血管内凝血学说等。随着近年来对恶性疟原虫分子生物学方面的研究，绝大多数学者倾向于微血管阻塞学说。认为脑型疟是由于脑部微血管被疟原虫感染的红细胞阻塞，被疟原虫感染的红细胞表膜上有很多疣突（knob protrusion），其中含有疟原虫抗原，主要成分为恶性疟原虫红细胞表面蛋白1 (PfEMP1)，后者能于人体红细胞以及多种细胞结合。由于与红细胞膜与血管内皮细胞特异性粘连的结果，导致重要脏器组织缺氧、局部细胞变性、坏死及全身性的功能紊乱。

7．疟性肾病nephritic syndrome with malaria） 疟性肾病多见三日疟病人长期未愈者，以非洲儿童患者居多，由III型变态反应所致的免疫病理性结果。临床症状主要表现为全身水肿、腹水、蛋白尿和高血压，最后可导致肾功能衰竭。若成为慢性后，抗疟药治疗也无效。（

8．其他类型疟疾 如先天性疟疾、婴幼儿疟疾、输血性疟疾等。先天性疟疾是因胎盘受损或在分娩过程中母体血污染胎儿伤口所致。胎儿出生后即见贫血、脾肿大，血中发现疟原虫。婴幼儿疟疾，临床表现为精神萎靡或烦躁不安、厌食、呕吐、腹痛或腹泻，热型不规则；仅畏寒而无寒颤；热退后有半数不出汗；高热时可有惊厥或抽搐；贫血发展快。由于缺乏免疫力，易发展为脑型疟，导致心、肺、肾功能衰竭而危及生命，病死率远较成人高。

输血性疟疾，由输血或血制品污染所致，其潜伏期的长短与输入的虫数、注射途径和受血者易感性有关。一般以静脉注射的潜伏期最短，皮下、肌肉注射的潜伏期较长。此外，潜伏期的长短亦与血型有关，接种同型血的间日疟潜伏期平均12.1天，异型血为20.5天。输入血库保存6天以内的血最危险，7～12天较安全。当前输血较为普遍，血源复杂，对输血性疟疾应予以重视。

五、免疫

1．先天性免疫 先天性免疫与种族的遗传有关。在进化过程中，人和一些脊椎动物形成了对某些种疟原虫易感，而对另一些疟原虫不易感，间日疟在红细胞膜上的受体是Duffy血型抗原，而西非洲黑人和美国黑人Duffy血型阴性，缺少间日疟受体决定簇，故间日疟原虫不能侵入这类红细胞寄生，Duffy抗原阴性者对间日疟原虫感染存在天然抗性。此外，由于遗传基因所造成的镰状红细胞（HbS）贫血患者或红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）患者，对恶性疟原虫具有抵抗力。

2．获得性免疫 接触疟原虫后，刺激机体免疫系统而产生一系列免疫应答，出现主动和被动免疫过程。对疟疾的获得性免疫存在种、株的特异性、同株不同发育期的特异性。疟原虫的保护性抗原主要在虫体表面，统称表面抗原。子孢子、红外期裂殖子、红内期裂殖子及感染的红细胞表面均有抗原成分。在疟原虫生活史的发育各期，既有共同抗原，又有其特异性抗原。业已证明，成熟子孢子体外包裹的环子孢子蛋白具有明显的抗原性。红内期疟原虫的不同发育阶段，抗原成分和含量变化较大，随着虫体的发育均逐渐增加。同时亦将一些抗原成分转移至红细胞表面。环状体期的特异性蛋白较少，滋养体和裂殖体则有较多的特异性蛋白。疟原虫的抗体主要作用于裂殖子，使裂殖子凝集，阻止裂殖子钻入新的红细胞。近年来还发现恶性疟原虫和间日疟原虫的配子体表面也存在保护性抗原。

（1）体液免疫：在疟疾的免疫过程中，体液免疫是主要的保护性免疫。当疟原虫虫血症出现后，血清中 IgG、IgM和IgA抗体水平明显升高，具有特异性作用的抗体仅有5％左右，主要是IgM。感染疟原虫后 3～6天即可出现抗体，8～16天后达高峰期，抗体滴度与虫荷可以成正比。抗体效应机制主要通过红细胞膜直接影响红细胞内虫体的生长；亦可先与红细胞膜上的抗原结合，再作用到红细胞内虫体。抗体亦能作用于游离血液中未钻入红细胞的裂殖子，即与虫体或红细胞膜上的虫体抗原结合后，虫体表面形成一层复合物，其结果表现为：① 能改变虫体的粘附作用、阻断与宿主细胞的结合、干扰虫体钻入宿主红细胞的能力；② 影响虫体膜的运输和营养，导致膜损伤；介导ADCC效应以及吸引巨噬细胞吞噬。机体可以产生作用于子孢子的体液免疫，在疟疾流行区的人群抗子孢子抗体阳性，该抗体能有效地抑制子孢子入侵肝细胞。

（2）细胞免疫：主要的效应细胞为巨噬细胞、中性粒细胞。疟原虫抗原可刺激T细胞，产生淋巴因子激活巨噬细胞和中性粒细胞，使巨噬细胞产生游离氧（OH^-,H₂O₂, O₂^-）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素等，也可通过破坏红细胞，使其中的疟原虫变性死亡。实验证明，巨噬细胞对受染红细胞及血中裂殖子的吞噬能力明显增强；嗜细胞抗体（IgG₁亚类）、巨噬细胞等产生ADCC效应；调理素抗体是IgG₂亚类，有协助吞噬作用。肝细胞由于存在MHC分子，因此有可能诱导机体产生免疫应答。目前研究证明，对感染虫体的肝细胞免疫应答包括激活CD4⁺ T细胞释放的细胞因子效应以及CD8 CTL特异性杀灭感染肝细胞。

（3）带虫免疫和免疫逃避：大多数疟疾患者经过连续急性发作后而停止，虽然血液或组织中仍存有少量原虫，此时宿主的免疫力与原虫之间处于相对平衡状态，表现为有一定的保护性免疫力，同时，血液内又维持低水平的原虫血症，宿主的免疫力也可随着体内虫体的清除而消失，这种免疫状态称为带虫免疫。该现象说明疟原虫抗原具有效的免疫原性，其刺激机体产生的特异性抗体有抑制疟原虫红内期发育的效应。同时，部分疟原虫可与宿主的保护性抗体共存而逃避宿主的免疫效应，也称免疫逃避。其主要机制是：疟原虫自身的抗原变异可逃避宿主的免疫攻击；在无性期发育过程中，在宿主免疫作用下出现株内抗原变异；疟原虫为胞内寄生原虫，也可逃避宿主的免疫等。

六、诊断

对来自疟疾流行地区、临床表现有高烧、寒战、发热和脾肿大者，应考虑有疟原虫感染的可能性，并进行病原学检查或免疫诊断，必要时可使用分子生物学检测。

1．病原学诊断 采集患者周围血液中检出疟原虫是疟疾确诊的依据。通常在一张玻片上同时制作厚、薄血膜、经姬氏或瑞氏染剂染色后镜检查找疟原虫。薄血膜中疟原虫形态完整，被感染红细胞未被破坏，容易识别和鉴别虫种，但原虫密度低时，容易漏检。厚血膜由于用血量大原虫易检获，其检出率是簿血膜的15～25倍，但制片过程中红细胞溶解，原虫形态有所改变，虫种鉴别较困难。因此，最好一张玻片上同时制作厚、薄两种血膜。因恶性疟原虫在外周血液中仅能找到环状体和配子体，故应选择适宜的采血时间。在发作开始时或发作后几小时内容易找到原虫，尤其对恶性疟的初发者在疟疾发作时采血镜检可提高检出率。其余三种疟原虫血检时间可不受限制，但在发作后十余小时采血，虫体数量较多，形态特征明显，易于检出。

另外，可采用血沉棕黄层定量分析法（quantitative buffy coat, QBC）检测疟原虫。由于感染疟原虫的红细胞比正常红细胞轻，而比白细胞略重，离心分层后，集中分布于正常红细胞层的上部，在加入橙试剂后，用荧光显微镜观察结果。其敏感性比普通镜检法高7倍，简便，快速。但费用较高，对实验器材有特殊要求。

2．免疫学诊断

（l）循环抗体检测：通常在疟原虫感染后2～3周出现抗疟抗体，4～8周达高峰，随后下降。重复感染或复发者的抗体上升较快，且抗体水平比初次感染高，持续时间长。由于患者治愈后抗体仍能持续相当长的时间，如治愈后15个月，因此，抗体检测方法不能确诊现症患者，仅作辅助诊断。抗体检测主要用于对疟疾流行病学调查、防治效果的评估及输血对象的筛选。目前，常用的方法有间接荧光抗体试验（IFA）、间接血凝试验(IHA)和酶联免疫吸附试验(ELISA)等。

（2）循环抗原检测：利用血清学方法检测疟原虫循环抗原，能更好地说明受检对象是否有活动感染。常用的方法有双抗体夹心ELISA、放射免疫试验等。近年来，TDR推出一种由单抗等制备的免疫浸条(dipstick)，用于检测疟原虫感染患者血浆中的特异抗原，简便易行。用于检测富组氨酸蛋白（HRP-II）抗原的快速诊断方法、免疫色谱试验(ICT)、以及快速诊断疟原虫乳酸脱氢酶等方法，在对疟疾的诊断和疗效考核等方面显示出很好的优势。

3．分子生物学技术 近年来，核酸探针和聚合酶链反应（PCR）已应用于疟疾的诊断，并有推广之势。核酸探针用于疟原虫的检测，敏感性可达0.0001％的原虫血症。PCR的敏感性更高，且操作较简便、灵敏度高和特异性强，优于镜检方法。

七、流行

疟疾呈世界性分布，遍及102个国家和地区，以非洲流行最严重，其次是亚洲和中南美洲。据WHO统计，全世界约有22亿人口受到疟疾的威胁，占全球总人数的41％。每年约3亿～5亿疟疾临床病例，非洲每年有百万儿童死于疟疾。近几年，我国人群疟疾的感染人数呈逐年上升趋势， 2003年根据我国疫情推算的感染人数约74万。2006年我国部分地区疟原虫感染人数也明显上升。间日疟主要在温带地区，但也散在分布于寒带和热带地区。恶性疟主要分布在热带和亚热带地区，特别是热带非洲和南美洲。三日疟主要分布在热带非洲撒哈拉沙漠以南地区，为局部流行。卵形疟分布范围最小，主要在热带非洲西海岸地区。目前仅在欧洲、北美等37个国家和地区基本消灭了疟疾。

我国地处温带和亚热带，4种疟疾流行均有报道。在国内，以间日疟分布最广，遍及全国各地，但主要分布在黄淮地区；其次是恶性疟，主要分布在海南、云南等省的大部分地区。三日疟呈散在分布，卵形疟迄今仅发现几例。海南和云南两省是全国疟疾流行最严重的疟区和传播恶性疟的主要疫源区，也是疫情波动最频繁的地区；湖北的洪涝山区，河南南部等局部地区，疟疾流行也较严重。措施稍有放松即出现疫情回升，时有点状暴发流行，是我国另一个重要疟区。我国疟疾的分布有四个地区: ①北纬25度以南地区：为我国疟疾流行最严重的地区，有云南、贵州、广东、广西、海南、福建及台湾等地，主要为间日疟和恶性疟流行，三日疟和卵形疟罕见，传播时间为9～12个月；②北纬25～33度之间地区：为非稳定性中疟区和低疟区，主要以间日疟流行为主，偶有恶性疟报道，传播时间为6～8个月；③北纬33度以北地区： 属非稳定性低度疟区，该区仅以间日疟流行，恶性疟为输入病例，传播时间为3～6个月；④西北地区：范围包括西藏墨脱和黑龙江佳木斯以西地区，其中青藏高原、西北和内蒙古的荒漠为天然无疟区，现仅新疆伊犁河流域以及南疆少部分地区有少数间日疟流行，传播时间为3～6个月。

1. 流行环节

（l）传染源：外周血有配子体的现症疟疾患者和带虫者为疟疾的传染源。 间日疟患者在原虫血症2～3天后可出现配子体，恶性疟患者在原虫血症后7～11天才出现配子体。因此，间日疟患者在发病早期即可感染蚊媒，而恶性疟原虫配子体具有传染性的时间可持续60～80天。

（2）传播媒介：按蚊是疟疾的传播媒介。在我国61种按蚊中，能传播疟疾的仅有8种，主要有中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊。中华按蚊是平原地区的主要传播媒介；嗜人按蚊分布于长江以南地区，是山区的主要传播媒介；微小按蚊存在于我国南方山区、丘陵及某些盆地；大劣按蚊分布于海南省及西双版纳山林和山麓地区。

（3）易感人群：指对疟原虫无免疫力的人群，如流行区儿童和非疟区无免疫力人群，流行区成人反复感染，可呈带虫状态。一般而言，除了少数有特殊遗传背景的人群如duffy血型阴性人群对间日疟不易感，或镰状细胞贫血者对恶性疟不易感外，不同种族、性别和年龄人群对人疟原虫均易感。儿童比成人更易感。

2．流行因素

（l）自然因素：温度、湿度、雨量及地形等因素对疟疾传播都具有一定影响。温度低于15℃～16℃，疟原虫不能在蚊体内发育。30℃以上则发育迟缓，在低于15℃，高于30℃时，疟疾不能传播，称为休止期。因此，疟疾具有明显的季节性，一般每年有两个高峰，主要出现在春季和秋季。在海南岛和西双版纳（全年温度均为15℃以上）等地无休止期。雨量影响蚊虫孳生环境，并直接影响蚊媒的种群数量和疟原虫的传播。

（2）社会因素：社会经济水平、人群文化素质、生活习惯、卫生条件及医疗防疫机构等因素均可影响疟疾的传播和流行。

八、防治

人类实施抗疟计划一个多世纪以来，取得的成效和挫折历经反复多次，效果并不十分突出，也多次修改抗疟策略。从2004年起，WHO把每年防疟经费从5 000万美元上升至惊人的10亿美元，该措施覆盖新型抗疟药、疫苗的研制、环境和综合整治、培训计划、援助计划等多项措施。我国对疟疾防治的对策是加强和落实防蚊灭蚊，控制传染源的综合性措施，解决新抗疟药的研制和生产供应，严格执行流动人口疟疾管理制度。执行因地制宜，分类指导的原则，如以中华按蚊为媒介的地区，采取治疗传染源为主、减少蚊幼虫孳生地为辅的综合措施；在微小按蚊、嗜人按蚊和大劣按蚊为主要媒介地区，采取防制媒介结合治疗传染源的综合措施。

1．预防 指对个体易感者预防和群体预防。个体预防针对疟区居民或短期进入疟区的个人，为了防蚊叮咬、防止发病或减轻临床症状而采取的防护措施。群体预防是对高疟区、暴发流行区或大批进入疟区较长期居住的人群，除包括含个体预防目的外，还要防止传播。并根据传播途径的薄弱环节，选择经济、有效，群众易接受的防护措施。具体的预防措施有：

（1）药物预防：常用为氯喹，乙胺嘧啶＋磺胺多辛或乙胺嘧啶＋甲氟喹。不论个体或群体进行预防服药时，每种药物疗法不宜超过半年。

（2）疫苗预防：由于抗氯喹的恶性疟原虫株的出现，加上传病媒介按蚊对DDT等杀虫药也产生抗药性，研制疟疾疫苗防治疟疾已引起了国内外学者的极大关注。根据疟原虫抗原来源不同，疟疾疫苗分为三类：① 子孢子疫苗：从蚊唾腺中分离出的子孢子具有抗原性，目前已有恶性疟原虫、间日疟原虫多个种株的环子孢子表面蛋白的基因被鉴定，一些以恶性疟原虫子孢子活疫苗进行志愿者试验获得成功。② 红内期虫体疫苗：候选疫苗分子包括裂殖子表面抗原、环状体感染红细胞表面抗原、棒状体抗原和其他红内期疟原虫结构抗原等，部分疫苗已进入人体试验阶段，取得了较为理想的效果。③ 传播阻断疫苗：即配子体疫苗，目前已批量生产Pfs25和Pfs28两候选疫苗，实验动物试验已表明可诱导传播阻断免疫应答。其他几种疫苗（Pfs230，Pfs48／45和蚊肠胰蛋白酶）正处于疫苗开发的起始阶段。

（3）蚊媒预防：做好个人防护，使用蚊帐、驱蚊剂，避免蚊叮咬等。

2．治疗 对现症患者要及时发现、及时根治。药物治疗在控制症状、阻断传播、缓解患者痛苦有重要的功能。

（1）杀灭红细胞外期裂殖体及休眠子：如伯氨喹啉（伯喹），具有抗复发作用，也称根治药。乙胺嘧啶对恶性疟原虫红外期有一定作用。

       （2）杀灭红细胞内裂体增殖期：如氯喹、奎宁、咯萘啶、喹派、甲氟喹、青蒿素、蒿甲醚及复方蒿甲醚等，用以控制临床症状。

（3）杀灭配子体：如伯氨喹啉可用于阻断传播。

（4）杀灭孢子增殖期：如乙胺嘧啶，可抑制蚊体内的孢子增殖发育。

3．疟情检测和人口管理 加强对疟情和蚊媒的监测，包括流行区中死亡率、发病率、个案调查、媒介情况、疫情报告、人口及环境调查等。在此基础上建立防治效果考核体系，完善防治策略，巩固防治成果。由于近年来流动人口增加，大量传染源输入非流行区，引起局部地区疟疾暴发流行。国际贸易往来频繁，不少疟原虫的带虫者因而进入我国，成为重要的传染源。加强流动人口疟疾管理，同时加强流动人口疟疾管理工作迫在眉睫。人口管理工作可参照卫生部等颁发的《流动人口疟疾管理暂行办法》的精神，根据当地情况制定相应的实施办法或条例。对严重流行区，应把外来流动人口管理列入本地区的疟防计划。

刚地弓形虫（Toxoplasma gondii ）是一种广泛存在于人和动物的寄生原虫，能引起人兽共患的弓形虫病。首例病人报道于1920年，Wolf（1937）分离出虫体并提出了垂直感染可能；Hutchison和Frenkel（1970）阐明了其生长繁殖的过程。在1957年，我国发现了第一个病例。由于以前病例少见，症状轻微，弓形虫及弓形虫病一直未引起人们的足够重视。近年来，由于弓形虫病常常暴发流行，当宿主免疫功能低下时可导致严重的后果，人们逐渐认识到弓形虫是一种非常重要的机会性致病原虫，弓形虫病也逐渐引起临床各学科高度重视。此外，当孕妇感染弓形虫后能影响胎儿的发育，严重者对胎儿致畸甚至死亡，故弓形虫与围产医学、优生优育等提高人口素质关系密切。

一、形态

弓形虫生活史中有5种不同的形态阶段，即速殖子、包囊、裂殖体、配子体和卵囊（图43-3）。

1．滋养体 通常指在中间宿主细胞内分裂增殖的阶段，包括速殖子tachyzoite）和缓殖子(bradyzoite)。虫体呈新月形或香蕉形，一端较尖，一端钝圆，一边扁平，一边较弯曲。长4～7µm，最宽处2～4µm。姬氏或瑞氏染液染色后，核呈红色，位于虫体中央稍偏后，在核与尖端之间有浅红色、颗粒状的副核体；细胞质呈蓝色。滋养体常在胞内寄生，被宿主细胞膜包绕的虫体聚集呈为假包囊pseudocyst），内含虫体称为速殖子。从宿主细胞内逸出的、游离的速殖子运动活泼，常以滑动、翻筋斗或螺旋等方式活动。（（

2．包囊   圆形或椭圆形，具有一层由虫体分泌富有弹性、坚韧的囊壁。囊内虫体称为缓殖子。与速殖子比较缓殖子略小，核稍偏后，胞浆内含有少许PAS(periodicacid-schiff)阳性肝糖颗粒。包囊内缓殖子可反复增殖，内含数个至数以千计虫体，包囊体积逐渐增大，直径从5～100µm。

3．裂殖体 为弓形虫在猫科动物小肠组织上皮细胞内增殖阶段的虫体。姬姆萨染色后显现虫体形态各异。成熟裂殖体为长椭圆形，胞浆着色较淡，内含4～40个裂殖子,呈扇状排列。裂殖子呈新月状，前端较尖，后端较钝，大小为(3.5～4.5)µm×1µm。

图43-3 弓形虫各期虫体阶段

4．配子体 由裂殖子侵入猫科动物小肠组织上皮细胞内发育而成。雌配子体呈圆形，大小为10～20µm。核呈深红色，较大，常位于虫体的一侧。雄配子体卵圆形或椭圆形，直径约10µm。成熟雄配子体含12~32个雄配子, 残留体1～2个。

5．卵囊 又称囊合子，刚从猫粪排出的是未孢子化卵囊，呈圆形或椭圆形，大小约10µm×12µm，具两层光滑透明囊壁。成熟卵囊两端囊壁形成半月状空隙，内含2个孢子囊(sporocyst)。每个孢子囊内含4个互相交错、呈新月状的子孢子。

二、生活史

弓形虫生活史复杂，整个发育过程需要两个宿主。在中间宿主体内，弓形虫于肠外组织器官细胞内进行无性增殖；在终末宿主猫科动物如家猫肠上皮细胞内进行无性和有性生殖（图43-4）。有性生殖只限于猫科动物小肠绒毛上皮细胞内，而无性生殖既可在小肠上皮细胞，又可在小肠外其他器官细胞内进行，因此，猫和猫科动物既可为终末宿主又可是中间宿主。弓形虫对中间宿主的选择极不严格，无论哺乳类动物、鸟类动物和人等都可作为其中间宿主。在中间宿主体内寄生的组织选择也不严格，除红细胞外，任何有核细胞都可侵犯，且对脑组织细胞有亲嗜性。

1．在中间宿主内的发育 当猫粪便中的卵囊、或动物肉食中的包囊或假包囊被人、家畜、或鸟类动物等中间宿主吞食后，在其肠内分别逸出的子孢子、缓殖子和速殖子可入侵肠壁淋巴管和血管，并扩散至肠外的组织器官，如脑、眼部、淋巴结、肝、心、肺、肌肉等有核细胞以及单核吞噬细胞系统。子孢子、缓殖子或速殖子在中间宿主有核细胞内进行发育，以二分裂或内二芽方式增殖。在感染早期，宿主不能有效抑制其增殖时，或机体抵抗力较差、免疫缺陷以及使用了各种免疫抑制剂时，或虫株毒力较强时，速殖子在宿主细胞内快速增殖形成假包囊，到速殖子增殖一定数量导致宿主细胞破裂，释出的速殖子又侵入新的宿主细胞，如此不断地循环迅速造成全身广泛急性期感染。如果机体免疫力正常，或宿主对弓形虫的感染获得一定免疫力，速殖子在宿主细胞内的增殖速度会明显降低，特别是在脑、眼及骨骼肌等组织细胞内，虫体分泌形成囊壁的物质，囊内虫体转换为缓殖子，宿主进入慢性感染期或隐性感染期。包囊在宿主体内可存活数月、数年或更长甚至终身，在此期间如包囊破裂，囊内逸出的缓殖子仍可侵入周围新的组织细胞形成新的包囊。但是，因各种原因造成宿主免疫功能低下或长期使用免疫抑制剂，组织内包囊破裂释放出的缓殖子，再侵入其他健康的有核细胞内后，其可进入急性期的速殖子增殖过程。弓形虫在中间宿主体内，速殖子与缓殖子的相互转换与虫体的毒力、机体免疫力等因素密切相关，其中免疫力的高低是导致急性期和慢性期互相转变的重要诱因。

2．在终宿主猫体内的发育 当猫或猫科动物吞食卵囊或含有包囊、假包囊的其他动物组织后，子孢子或缓殖子及速殖子在小肠逸出，侵入小肠上皮细胞内发育，形成裂殖体。成熟的裂殖体胀破肠上皮细胞，释出的裂殖子可重新侵入新的肠上皮细胞，再重复裂体增殖过程。经过数代裂体增殖以后，部分裂殖子侵入肠上皮细胞，发育成为雌、雄配子体，雄配子体经过发育，核和胞质分裂，形成多个雄配子。雌配子体发育形成1个雌配子。雌、雄配子结合形成合子，合子发育为卵囊。卵囊从破裂的肠上皮细胞逸出、进入肠腔并随终宿主粪便排出体外，在适宜的温湿度条件下，1~4天可发育为成熟卵囊。如子孢子、缓殖子或速殖子经肠壁淋巴和血流侵入肠外其他组织，虫体在猫科动物肠外组织细胞内经历的是中间宿主体内发育和增殖过程，因此，猫科动物既是弓形虫的终宿主，也是其中间宿主。

图43-4 弓形虫生活史

三、致病

1．致病机制 弓形虫致病与虫株毒力及宿主的免疫状态有关。根据虫株的侵袭力、繁殖速度、包囊形成与否、以及对宿主的致死率等，弓形虫可分为强毒株和弱毒株。目前国际上公认的标准的强毒株代表为RH株，强毒株虫体繁殖快（RH株在小鼠体内约3~5小时增殖一代），可致宿主迅速死亡。弱毒株以Beverley为代表，虫体增殖缓慢，在有免疫力机体内形成包囊，但经动物体内连续传代后其毒力会增强。强毒株虫体对宿主的毒性因子主要有：①弓形虫毒素（Toxotoxin）： 存在于被感染小鼠的腹腔液中，是致鼠死亡的主要因子；②弓形虫素（Toxoplasmin）：来源于虫体，可能与胚胎发育异常、致畸有关；③弓形虫因子（Toxofactor）：发现在弓形虫体外培养的上清液中有一种毒性物质，称为弓形虫因子，可使小鼠肝脾肿大，胸腺缩小，流产，发育停滞，中枢神经系统受损等。

速殖子是弓形虫的主要致病期，虫体侵入有核细胞后迅速发育繁殖，导致细胞不断破裂，刺激淋巴细胞、巨噬细胞的浸润，导致组织的急性炎症和坏死。包囊内缓殖子是慢性感染的主要形式，包囊可因缓殖子的增殖而体积增大，压迫器官，引起功能障碍。当包囊增大到一定程度或因其他因素而破裂，游离的虫体可诱发迟发型超敏反应，形成肉芽肿，纤维钙化等，病变多见于脑、眼等部位。

2．临床表现 绝大多数弓形虫感染者并不表现临床症状，处于隐性感染状态，临床上弓形虫病患者也相对较少，可分为先天性弓形虫病和获得性弓形虫病。

（1）先天性弓形虫病congenital toxoplasmosis）：母体在孕期感染弓形虫时，速殖子经胎盘引起胎儿先天性感染。据文献报道，孕妇的弓形虫初次感染几率约0.1%～9％。不同怀孕期间感染弓形虫后所表现的临床症状不同，此与母体感染时间和胎儿情况密切相关：①母体在孕前感染了弓形虫：一般不传染给胎儿；②在孕期三个月内的感染：对胎儿影响大，症状较严重，可致流产、早产、死产或脑积水、小脑畸形、小眼畸形等胎儿畸形，还会增加妊娠的并发症。受到感染而能存活的儿童常因脑部先天性损害而致智力发育不全或癫痫，有的成年后出现视网膜脉络膜炎；③在孕期3~6个月内感染：受染胎儿或婴儿多数表现为隐性感染，有的出生后数月或数年甚至成年时才出现症状；④妊娠后期的感染：病损多数较轻。（

先天性弓形虫病的典型表现有脑积水、大脑钙化灶、视网膜脉络膜炎和精神、运动障碍。此外，还可伴有发热、皮疹、呕吐、腹泻、黄疸、肝脾肿大、贫血、心肌炎、癫痫等。

（2）获得性弓形虫病(acquired toxoplasmosis)：指出生后获得弓形虫感染所致的病变，该类型病变的发展与机体免疫力密切相关。获得性弓形虫感染者中，绝大多数为无特异性症状和体征。淋巴结肿大是获得性弓形虫病最常见的临床病症之一，多见于颌下和颈后淋巴结，有些患者伴有长时间的低热、疲倦、肌肉不适、肝脾肿大或全身中毒症状。弓形虫感染也可引起多脏器损害，常累及脑和眼部，引起脑炎、脑膜脑炎、癫痫和精神异常。弓形虫眼病以视网膜脉络膜炎多见，成人表现为视力突然下降，婴幼儿可表现出对外界事物反应迟钝，也有出现斜视、虹膜睫状体炎、色素膜炎等，多为双侧性病变，视力障碍的同时常伴全身反应或多器官病损。国内报告的267例获得性弓形虫病中，脑型为27.0％，淋巴结肿大型14.6％，眼弓形虫病8.2％，其中视网膜脉络膜炎8例，黄斑部病变6例。

若患有先天性、获得性免疫缺陷者，如艾滋病患者，恶性肿瘤、施行器官移植、长期接受放射治疗、应用免疫抑制剂以及细胞毒剂等都可使隐性感染状态转为急性或亚急性，导致严重的全身性弓形虫病，引起脑膜脑炎、肝炎、肺炎、心肌心包炎、广泛性肌炎、关节炎、肾炎和腹膜炎等；其中AIDS患者多并发弓形虫脑炎，多在2~8个月内死亡。

3．免疫 机体对弓形虫感染后的保护性免疫以细胞免疫为主，致敏T淋巴细胞释放多种淋巴因子如IFN－γ、IL-4、IL-6、IL-10以及IL-12等，这些细胞因子除了可调节和活化巨噬细胞以及其他免疫细胞外，也可直接参与杀灭虫体和抑制虫体活性。特异性抗体在保护性免疫上效果不明显，在感染早期， IgM和IgA升高，并在4个月内逐渐消失。感染后1个月，IgG升高，该抗体维持时间长，可通过胎盘传给胎儿，在新生儿血清中常可检出阳性结果，IgM不能通过胎盘，如在新生儿血清中检出特异性IgM, 表明有先天性弓形虫感染的可能。

四、诊断

根据临床症状一般不易诊断弓形虫病，主要通过病原学和免疫学检查。

1．病原学检查

（l）组织涂片染色法：以急性期患者的腹水、胸水、羊水、脑脊液或血液等经离心后，取沉淀物作涂片，也可采用活组织穿刺如骨髓穿刺物涂片，经姬氏染色镜检。涂片染色法简便易行，但检出率不高，易漏检。组织涂片后，经免疫酶或荧光染色法观察特异性反应，可提高检出率。

（2）动物接种分离法和细胞培养法：动物接种和细胞培养也是目前比较常用的病原学检查法。将样本接种于敏感实验动物如小白鼠腹腔内，一周后剖杀，取腹腔液镜检滋养体；阴性者需传代至少3次才可排除；样本亦可接种于离体培养的单层贴壁的有核细胞。

2．免疫学检查 由于弓形虫病原学检查比较困难且阳性率不高，故临床上多选用血清学方法，作为弓形虫病辅助性诊断手段，但要采用2种以上检测方法，并根据血清抗体的动态变化进行综合性分析。常用的有：

（1）染色试验（dye test, DT）：为经典血清学方法，具有良好的特异性、敏感性和重复性。在有致活因子参与下的活滋养体与样本中的特异性抗体作用，使虫体表膜破坏而不为美蓝所染。镜检时60％虫体不被蓝染者为阳性，如测定滴度，则以50％虫体不着色者为血清最高滴度。虫体多数被蓝染者为阴性。由于试验需要活的虫体，在临床的使用上受到一定的局限性。

（2）间接血凝（IHA）试验：此法有较好的特异性和敏感性，操作简易，适用于现场调查和流行病学调查。

（3）间接免疫荧光抗体（IFA）试验：此法可测同型及亚型抗体，其中检测IgM具有早期诊断价值。因需荧光显微镜，故在基层推广有困难。

（4）酶联免疫吸附试验：用于检测宿主的特异循环抗体或抗原，已有多种改良法广泛用于早期急性感染和先天性弓形虫病的诊断。目前临床上多采用同时检测IgM、IgG诊断现症感染。

（5）免疫酶染色试验：效果与IFA相似，用一般光学显微镜观察，便于基层推广应用。

3. 分子生物学诊断 近年来将PCR、DNA探针技术、各种杂交技术以及基因芯片技术用于检测弓形虫感染，更具有灵敏、特异、早期诊断的意义，但要注意假阳性的问题。

此外，为了确定胎儿宫内受感染与否以及受损情况，采用B超检查、羊水和胎血检查，以便采取相应措施，预防和减少不良后果的发生。

五、流行与防治

 弓形虫病为人兽共患寄生虫病，人群感染相当普遍，呈世界性分布。据血清学调查，人群抗体阳性率在25％～50％之间，全球约10亿人曾经或已被感染。上世纪80年代后，人体弓形虫病例报道逐渐增多。2001年～2004年全国重要人体寄生虫病调查时，对47 444人进行弓形虫血清学方法检查，结果显示阳性率为7.88%，西部贫困地区人群弓形虫的感染率比东部地区高45.21% 。血清学阳性者中大多数为隐性感染者。目前已证实许多哺乳类（超过140种）、鸟类及爬行类动物均可自然感染，特别是一些与人关系密切的家畜如牛、羊、猪、犬、兔等，感染率（53％～85％）相当高，其中猫和猫科动物感染率非常高，猪为家畜中感染率最高者；此外在家禽、禽蛋、鲜奶中都有弓形虫病原体的存在，这些均可作为人体弓形虫感染的重要传染源。

造成弓形虫病广泛流行的主要原因有：①生活史各个阶段均有感染性：弓形虫的速殖子、包囊和卵囊都可感染人；②多种宿主之间相互传播：中间宿主种类多，弓形虫可在终宿主之间、中间宿主之间，以及终宿主与中间宿主间互相传播；③虫体的抵抗力强：在宿主体内寄生的滋养体、包囊具有较强的抵抗力，多种药物不能有效杀灭该虫体，且包囊可在中间宿主组织内长期存活；⑤卵囊的传播作用：被感染的猫其卵囊排放量大，且对外界环境抵抗力强，特别作为宠物的猫，一旦感染弓形虫后，容易造成人体的感染。

1．流行因素

（l）传染源：感染的动物为该病的传染源，猫和猫科动物为重要传染源，孕妇可通过胎盘感染胎儿，故在孕期初次感染弓形虫者也具有传染源的意义。

（2）传播途径：包括先天性传播指胎儿在母体内经胎盘或分娩时经产道而感染，或经食入未煮熟的含有弓形虫的肉制品、蛋、乳类制品造成感染；也可经皮肤、粘膜损伤处或经输血、器官移植引起感染；接触被卵囊污染的土壤、水源亦为重要的传播途径。节肢动物（蝇、蟑螂）携带卵囊也有一定的传播意义。

    （3）易感人群：人类对弓形虫普遍易感，无性别差异。弓形虫的感染率与职业、生活方式、饮食习惯密切相关。胎儿、婴幼儿、免疫缺陷者如肿瘤和艾滋病患者更易感，也容易使隐性感染转变为急性发作。

2．药物治疗 对急性期患者应及时药物治疗，但迄今尚无理想的特效药。目前，常用的药物与配伍方法有：磺胺嘧啶与乙胺嘧啶、二甲胺四环素与磺胺嘧啶联合用药效果较好；氯林可霉素、乙胺嘧啶加上TMP、氯林可霉素与螺旋霉素联合用药有一定疗效。其他药物还有强力霉素、罗红霉素等。孕妇感染时应首选螺旋霉素，该药毒性小，组织内分布浓度高。疗程中适当配用免疫增强剂，可提高疗效。许多中药及其提取物如甘草、厚朴、青蒿素、蒿甲醚、松萝酸等均有一定的效果。

3．预防措施 加强肉类检疫，注意饮食卫生，不吃生或半生的肉、奶制品和蛋类；加强对家畜、家禽和可疑动物的监测和隔离，加强宠物猫的管理。孕妇应避免与猫接触，对孕妇作定期弓形虫常规检查，以防止先天性弓形虫病的发生。

隐孢子虫为一类球虫目的寄生虫。隐孢子虫体积微小，营胞内寄生。隐孢子虫可寄生于多种哺乳动物、鸟类、爬行类和鱼类，其中感染人体和某些数哺乳动物导致隐孢子虫病的病原体为微小隐孢子虫，微小隐孢子虫是一种重要的引起人和动物腹泻的机会性致病原虫。人隐孢子虫病于1976年由Nime和Meisel首次报道。

一、形态与生活史

隐孢子虫生活史中包括子孢子、滋养体、裂殖体、裂殖子、配子体、雌/雄配子、合子和卵囊等发育阶段，卵囊为感染阶段。卵囊呈圆形或椭圆形，大小为4～6µm。在粪便中的卵囊为厚壁卵囊，具双层囊壁（图43-5）。成熟的卵囊内含有4个裸露的子孢子和由颗粒物组成的残留体residual body）。子孢子呈月牙形。未经染色的卵囊很难识别。用改良抗酸-金胺酚法染色后，背景染成蓝绿色，虫体染成玫瑰色。由于卵囊在标本中所处的位置不同，在用显微镜观察时，囊内子孢子呈不规则排列。残留体为呈暗黑色或棕色的颗粒。（

子孢子

残留体