洪天旗1,2,3, 陶洁1,4, 杨溢1,2,3, 王鹏志1,2,3, 朱国强1,2,3
1. 扬州大学兽医学院, 江苏 扬州 225009;
2. 江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心, 江苏 扬州 225009;
3. 教育部农业与农产品安全国际合作联合实验室, 江苏 扬州 225009;
4. 上海市农业科学院畜牧兽医研究所, 上海 201106
收稿日期：2019-09-24；修回日期：2019-12-07；网络出版日期：2020-03-13
基金项目：江苏现代农业(奶牛)产业技术体系(疾病防控创新团队)(JATS[2018]315);江苏高校优势学科建设工程; 上海市科技兴农重点推广项目(沪农科推字2017第1-11号)
*通信作者：朱国强, Tel:+86-514-87972590;Fax:+86-514-87972218;E-mail:yzgqzhu@yzu.edu.cn.
摘要：干扰素（Interferon，IFN）是一类具有多功能生物活性的糖蛋白，包含3个家族（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型）。Ⅲ型干扰素（Type Ⅲ interferon，IFN-Ⅲ）是近16年发现的新型干扰素，其诱导过程及生物学功能与Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferon，IFN-Ⅰ）相似，在抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、抑制自身免疫病、抑制过敏性哮喘以及抗细菌和真菌等方面具有重要作用。本文将从IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的分类、序列同源性和信号传导等方面进行阐述，并结合近年来IFN-Ⅲ在疾病治疗过程中所取得的成就，综述IFN-Ⅲ的生物学功能，旨在为IFN-Ⅲ的深入研究以及在多种疾病的诊断和防控中提供参考。
关键词：Ⅲ型干扰素生物学功能信号传导受体屏障
Update of the biological functions of type Ⅲ interferon
Hong Tianqi1,2,3, Tao Jie1,4, Yang Yi1,2,3, Wang Pengzhi1,2,3, Zhu Guoqiang1,2,3
1. College of Veterinary Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225009, Jiangsu Province, China;
2. Important Disease Animal and Zoonosis Prevention and Control Collaborative Innovation Center of Jiangsu Province, Yangzhou 225009, Jiangsu Province, China;
3. Joint International Research Laboratory of Agriculture and Agri-Product Safety of Ministry of Education, Yangzhou University, Yangzhou 225009, Jiangsu Province, China;
4. Institute of Animal Science and Veterinary Medicine, Shanghai Academy of Agricultural Science, Shanghai 201106, China
Received: 24 September 2019; Revised: 7 December 2019; Published online: 13 March 2020
*Corresponding author: Guoqiang Zhu, Tel:+86-514-87972590;Fax:+86-514-87972218;E-mail:yzgqzhu@yzu.edu.cn.
Foundation item: Supported by the Jiangsu Modern Agriculture Industrial Technology System (Cow Disease Prevention and Control Innovation Team)(JATS[2018]315), by the Project of the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions and by the Shanghai Agriculture Applied Technology Development Program(T20170111)
Abstract: Interferon (IFN) is a kind of glycoprotein with multifunctional biological activity, and contains three families (type Ⅰ, type Ⅱ and type Ⅲ). Type Ⅲ interferon (IFN-Ⅲ) is a novel interferon discovered in the last 16 years. The induction process and biological functions of IFN-Ⅲ are similar to those of type Ⅰ interferon (IFN-Ⅰ). IFN-Ⅲ plays an important role in antiviral, immunomodulatory, antitumor, suppression of autoimmune diseases, allergic asthma, as well as antibacterial and antifungal. We elaborate here IFN-Ⅰ and IFN-Ⅲ in terms of classification, sequence homology and signal transduction. Combining with the achievements of IFN-Ⅲ in the treatment of diseases in recent years, we try to summarize the related biological functions of IFN-Ⅲ, to provide a reference for further study of IFN-Ⅲ.
Keywords: type Ⅲ interferonbiological functionsignal transductionreceptorbarrier
1957年，Alicek Isaacs和Jean Lindenman在研究热灭活流感病毒对鸡绒毛膜尿囊膜中活病毒生长的影响时，热灭活流感病毒与绒毛尿囊膜共孵育后，检测到一种新的因子，该因子对绒毛尿囊膜中活流感病毒的生长产生干扰作用，因此该因子被称为干扰素[1]。此报道之后，干扰素受到广泛关注和探索，逐步发现IFN具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖和免疫调控等生物学活性。随着研究的推进，越来越多的干扰素成员被发现。2003年，Sheppard和Kotenko两团队相继报道了IFN-Ⅲ家族[2-3]，此后研究者不断探索IFN-Ⅲ的生物学活性，目前已取得了大量研究成果。本文从干扰素分类、序列同源性、信号传导等角度，论述IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的异同，结合IFN-Ⅲ的生物学功能，综述了IFN-Ⅲ的最新研究进展。
1 干扰素的分类 干扰素属于Ⅱ类细胞因子家族的一部分，该家族除IFNs之外，还包括IL-10相关细胞因子(IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-24和IL-26)[4]。其中，本综述所关注的IFNs，基于序列同源性被分为三大类：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。如表 1所示，在人类中，IFN-Ⅰ家族由IFN-α (含13个亚型)、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ和IFN-ω1-3组成[5]。在小鼠中，IFN-Ⅰ家族由IFN-α (含14个亚型)、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ξ组成[6]。
表 1. IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ相关生物学特性的对比 Table 1. Comparison of IFN-Ⅰ and IFN-Ⅲ involved in the related biological characteristics
| IFN-Ⅰ | IFN-Ⅲ | |
| Members | Human: IFN-α (contains 13 subtypes), IFN-β, IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ and IFN-ω1-3[5] Mouse: IFN-α (contains 14 subtypes), IFN-β, IFN-ε, IFN-κ and IFN-ξ[6] | Human: IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3 and IFN-λ4[2-3, 8] Mouse: IFN-λ2 and IFN-λ3[9] |
| Gene location | Human: Chromosome 9 Mouse: Chromosome 4[10] | Human: Chromosome 19 Mouse: Chromosome 7[10] |
| Number of exons | 1[10] | 5–6[10] |
| Receptor | IFNAR, composed of IFNAR1 chain and IFNAR2 chain[11] | IFNLR, composed of IFNLR1 chain and IL-10R2 chain[2-3, 12-13] |
| Receptor distribution | Widely distributed on the surface of each cell | Mainly distributed in epithelial cells[14], some are located in specific immune cells[15-16] |
| The participation form of MAVS | MAVS located on mitochondria[17] | MAVS located on mitochondria and peroxisomes[17] |
| Whether needing enhanceosome | Yes[18] | No[18] |
| Whether needing IRF1 | No[17] | Yes[17] |
表选项
IFN-Ⅱ仅含IFN-γ一个成员，该类型IFN主要由T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生，具有不同于IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的促炎和免疫调节功能[7]，在此综述中不作深入论述。
2003年首次从人类基因组序列中鉴定出IFN-Ⅲ (也被称为IFN-λ)家族，包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3(国际人类基因组组织分别命名为IL-29、IL-28A和IL-28B)，研究发现其具有与IFN-Ⅰ类似的抗病毒机制，这预示着IFN-Ⅲ可能作为IFN-Ⅰ的替代物参与机体抗病毒反应[2-3]。2013年，人IFN-λ4被首次报道，由IFN-λ3上游的一个基因移码变异而产生[8]。在人类中，IFN-Ⅲ家族由IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4组成。在小鼠中，由于IFN-λ1是假基因，且基因组中不存在编码IFN-λ4的基因，因此IFN-Ⅲ家族仅含IFN-λ2和IFN-λ3两个成员[9]。
2 序列同源性 IFN-Ⅰ基因位于人类9号染色体和小鼠4号染色体上，仅含1个外显子；而IFN-Ⅲ基因位于人类19号染色体和小鼠7号染色体上，与其他IL-10家族细胞因子共享5个保守的外显子，但在IFN-λ2和IFN-λ3基因中含额外的第6个外显子[10, 19]。对人类氨基酸序列比对发现，IFN-Ⅲ与IL-10和IFN-Ⅰ的序列同源性较低，其中，与IL-10的氨基酸同源性11%–13%；与IFN-α和IL-22的氨基酸同源性是15%–19%[2]。在人类4种IFN-Ⅲ中，IFN-λ2和IFN-λ3氨基酸同源性最高为96%，而IFN-λ1和IFN-λ2的氨基酸同源性为81%，IFN-λ4与以上3种IFN-Ⅲ的氨基酸同源性较低，仅具有29%同源性[2, 20]。IFN-Ⅲ含有6个二级结构元件(A-F)，其中α-螺旋由A、C、D和F组成，形成典型的Ⅱ类细胞因子的四螺旋束核心[21]。
3 信号传导 3.1 受体组成 IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ均通过结合受体而诱导下游信号传导。所有IFN-Ⅰ通过共有的异二聚体受体IFNAR (interferon-alpha/beta receptor subunit，IFNAR)激发信号，其中，IFNAR由IFNAR1和IFNAR2亚基组成。IFN-Ⅰ以高亲和力结合IFNAR2，然后募集低亲和力的IFNAR1，产生具有信号传导能力的IFNAR1-IFN-Ⅰ-IFNAR2复合物[11]。
IFN-Ⅲ特异性受体首先在人类中被鉴定，其用于信号传导的异二聚体受体不同于IFN-Ⅰ[2-3, 12]。IFN-Ⅲ受体的一条链最初由3个不同的团队同时发现，分别称其为IL-28Rα[2]、LICR2[12]或CRF2-12[3]，现在常被称为IFNLR1 (interferon lambda receptor 1，IFNLR1)链。该链与IL-10受体(IL-10R2，也被称为IL-10Rβ)的β链结合，形成IFN-Ⅲ信号传导所必需的异二聚体受体，即IFNLR由IFNLR1链和IL-10R2链组成。其中，IFN-Ⅲ和其他IL-10家族细胞因子共享IL-10R2链，该链是所有IL-10家族异二聚体受体的一部分[13]。IFN-Ⅲ与IFNLR1和IL10R2以1︰1︰1的化学计量比结合，而IL-10与IL10R1和IL10R2的结合比值为2︰1︰1[22]。IFN-Ⅲ以高亲和力结合IFNLR1，然后募集低亲和力的IL-10R2，产生具有信号传导能力的IFNLR1-IFN-Ⅲ-IL-10R2复合物。
3.2 受体分布 IFN-Ⅰ受体IFNAR广泛分布于各细胞表面，可产生全身性保护作用。不同于IFN-Ⅰ，IFN-Ⅲ受体中，虽然IL-10R2链几乎存在于所有细胞表面，但IFNLR1链仅在特定组织或细胞中表达，由于单独的链无受体活性，只有两条链同时存在才能发挥受体作用，使得IFNLR的分布具有组织或细胞特异性[14]。尽管在人体胎盘、卵巢、前列腺、睾丸、血液、胰腺、垂体、脑和肺中可检测到IFN-Ⅲ的表达[2]，但Galani表明，IFN-Ⅲ受体主要分布于上皮来源的细胞，包括呼吸道、肠道和生殖道上皮细胞、肺细胞、肝细胞和角质形成细胞等[14]。除此之外，IFN-Ⅲ受体还分布于特定的免疫细胞，如嗜中性粒细胞、浆细胞样树突状细胞(pDC)、髓样树突状细胞(mDC)、单核细胞和自然杀伤细胞(NK)[15-16]。
IFN-Ⅲ在上皮屏障(如皮肤、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道)以及组织屏障(如血脑屏障和胎盘屏障)上的作用尤为明显，表明它有助于上皮表面的特异性免疫反应[23]。由于上皮表面会经常接触共生微生物和致病微生物，因此IFN-Ⅲ在不激活全身性促炎反应的情况下，可在关键的屏障处提供更有针对性的保护[24]。
3.3 IFN-Ⅲ的诱导和抗病毒信号传导途径 IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的信号传导过程和作用机制相似[25-27]。均通过激活JAK-STAT信号通路诱导干扰素刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)，从而发挥生物活性。近年来研究发现，IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ除受体组成和分布不同之外，在信号传导过程中也存在差异。例如，线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS)根据其在胞内的定位不同可以分为线粒体MAVS和过氧化物酶体MAVS，并参与激活细胞的抗病毒反应。其中，线粒体MAVS主要负责激活IFN-Ⅰ，同时可产生少量IFN-Ⅲ，而过氧化物酶体MAVS只诱导IFN-Ⅲ依赖性抗病毒应答[17]。除此之外，IFN-Ⅰ的诱导需要IFN增强体(由高度协调和合作的NF-κB、IRF3和IRF7组成的多组分复合物)；而IFN-Ⅲ不需要形成增强体形式，IRF和NF-κB可以独立作用[18]。与IFN-Ⅰ相似，IRF3、IRF7和NF-κB也是IFN-Ⅲ的必需成分，但除此之外，转录因子IRF1对于IFN-Ⅲ的表达具有不可或缺的作用[17]。以上表明，尽管IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的诱导和信号传导过程相似，但仍存在许多不同，需要我们进一步深入挖掘和探索。
病原微生物感染后(如病毒、细菌、真菌等)，被机体模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别，进而激活下游信号通路，调节机体先天免疫反应和适应性免疫。此处以单链RNA病毒(牛病毒性腹泻病毒，简称BVDV)感染上皮细胞为例，阐述IFN-Ⅲ的诱导和抗病毒信号传导途径。如图 1所示，BVDV感染后被PRRs (RIG-I样受体和Toll样受体)识别，RIG-Ⅰ受体可通过其N端CARD结构域，将信号传至接头分子MAVS，而Toll样受体主要通过接头分子β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF)和髓样分化因子(myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)接收上游受体分子信号。不同接头分子将信号向下游传导，激活下游转录因子，包括干扰素调节因子(IRF1、IRF3和IRF7)和NF-κB。转录因子磷酸化后移位至细胞核，与IFN-Ⅲ上游启动子区域结合，诱导IFN-Ⅲ的合成。
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| 图 1 IFN-Ⅲ的诱导和抗病毒信号传导途径 Figure 1 Induction and antiviral signal pathways of IFN-Ⅲ. |
| 图选项 |
合成的IFN-Ⅲ通过自分泌(作用于分泌细胞上)或旁分泌(作用于邻近细胞上)的方式与其受体结合，激活JAK-STAT信号通路。图 1中仅展示了旁分泌形式，首先，IFN-Ⅲ与IFNLR1和IL10R2的细胞外部分结合，导致受体亚单位的细胞内部分构象发生变化，进而激活与异二聚体受体组成相关的Janus激酶(JAK)家族成员(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)[15, 28]。磷酸化的JAK1和TYK2反过来使细胞内特定酪氨酸残基磷酸化，继而导致信号传导及转录激活因子1和2 (STAT1和STAT2)的募集和磷酸化。随后STAT1和STAT2募集IRF9形成IFN刺激基因因子3 (ISGF3)[29]，ISGF3复合物从细胞质移位至细胞核，与IFN刺激反应元件(ISRE)的DNA序列结合，诱导数百种ISGs表达(如ISG15，OAS，MX1等)，从而抑制BVDV复制和扩散[30-31]。
4 IFN-Ⅲ的生物学功能 4.1 抗病毒作用 多种病原微生物或其代谢产物刺激机体后，导致体内IFN-Ⅲ的瞬时表达量增加。IFN-Ⅲ对不同种类DNA和RNA病毒感染具有抗病毒活性，参与机体对多种疾病的免疫应答，包括主要的呼吸道疾病(流感和副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒等诱发的疾病)[25, 32-33]，胃肠道疾病(由轮状病毒、呼肠孤病毒、诺如病毒和肠道病毒引发的疾病)[34-36]，嗜肝性疾病(乙型肝炎和丙型肝炎)[37]，中枢神经系统疾病(西尼罗河病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒等引起的疾病)[38-39]和胎盘感染(寨卡病毒、风疹病毒、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和疱疹病毒等感染所致)[23]。仅以上述各组织的部分病毒为例进行描述，证实IFN-λ可能成为治疗病毒感染的有吸引力的选择。
4.1.1 IFN-λ在呼吸道感染中的作用: IFNLR1?/?小鼠表现出对包括流感病毒、人偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和SARS冠状病毒在内的呼吸道病毒的敏感性增加[39]，说明IFN-λ缺失利于上述病毒的感染。Galani等研究发现，IFNLR1?/?小鼠在流感病毒感染后表现出病毒载量增加，肺部炎症和组织损伤加重，使用重组聚乙二醇IFN-λ2 (PEG-IFNλ)治疗，这些症状得到有效抑制[40]。上述研究表明IFN-λ可以抑制流感病毒对肺部的感染，提示IFN-λ可能是病毒感染病的有效治疗剂。
鼻病毒是哮喘急性发作的主要诱因，哮喘患者对鼻病毒的易感性增加，并且存在侵袭性细菌感染的风险。鼻病毒感染人类骨髓细胞和支气管上皮细胞后，IFN-λ1和IFN-λ2/3的mRNA水平以及蛋白水平均增加，实验结果表明IFN-Ⅲ抑制支气管上皮细胞中鼻病毒的复制[41]。临床实例表明，在哮喘病患者体内IFN-Ⅲ的诱导存在缺陷，并且其表达量与疾病严重程度呈负相关[41]，进一步表明，IFN-Ⅲ与哮喘病发病存在关系。
4.1.2 IFN-λ在消化道感染中的作用: 胃肠道在机体中扮演着两个重要的角色：一是负责营养物质的吸收，二是作为主要屏障保护机体免受外界环境影响。轮状病毒是将肠上皮细胞作为靶细胞的病毒，在小鼠体内，病毒对IFN-λ有强烈反应，但对IFN-Ⅰ的反应很弱。研究发现，使用IFN-λ对小鼠进行全身治疗，可抑制肠道中轮状病毒的复制，而用IFN-Ⅰ治疗则无效果[42]。近年来，Hernandez等发现IFN-λ与IL-22协同作用诱导ISGs，并最终控制动物模型中的轮状病毒感染[43]。研究表明IFN-λ可抑制病毒对消化道的感染，说明IFN-λ在保护胃肠道免受损伤的过程中具有重要作用。
诺如病毒可引起胃肠炎，导致机体肠道持续性感染，Nice等研究发现虽然IFN-α和IFN-β可阻止诺如病毒对鼠的全身感染，但只有IFN-λ控制肠道持续性感染，表明IFN-Ⅲ特异性地抑制肠道诺如病毒[44]。
最近全球暴发流行的手足口病是由肠道病毒71型(EV71)感染引起的，该病毒通过肠道途径传播，伴有严重的神经系统并发症，Good等发现EV71感染原代人肠上皮单层细胞可诱导IFN-Ⅲ表达，特别是IFN-λ2/3的分泌。使用重组IFN-λ处理该细胞，可抑制EV71的感染，上述研究结果证实了IFN-Ⅲ限制EV71对人类肠道上皮细胞的感染[34]。
4.1.3 IFN-λ在肝脏感染中的作用: 丙肝病毒和乙肝病毒是引起慢性肝炎的嗜肝病毒，可引起肝脏的持续性感染，其中丙肝病毒逃逸机体免疫反应的方式更多，更难清除，严重威胁人类健康，迫切需要有效治疗试剂。自从发现干扰素具有抗病毒特性以来，人们一直致力于其治疗病毒病的研究，迄今取得最大成功的是丙型肝炎病毒(HCV)，该病毒的慢性感染是肝硬化和癌症的常见原因。
最初使用IFN-α单独或联合利巴韦林治疗HCV感染，干扰素治疗之前，若患者体内ISG的表达水平高，则HCV的治疗失败率相对最高[45]。由于干扰素信号通路和表观遗传修饰的改变以及干扰素的转录和/或翻译应答减弱，导致一些患者对干扰素的反应性降低，从而使得干扰素治疗失败[45]。后来发现IFN-λ也可抑制乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的复制，在慢性HBV和HCV患者中均显示出特异性的抗病毒活性[37, 45]。Prokunina-Olsson等发现，IFN-λ4有利于HCV的清除，而IFNλ4-TT等位基因的出现使得IFN-λ4蛋白表达丧失，O’Brien等在此研究基础之上，敲除IFN-λ4的等位基因(IFNλ4-TT)，发现可提高机体对HCV的清除能力，使IFN-λ发挥更好的治疗作用[8, 46]。虽然没有IFN-λ药物被批准用于人类，但剂量范围的研究评估了聚乙二醇化IFN-λ治疗慢性HCV感染的安全性、有效性和药代动力学(NCT 00565539)。临床2b期表明，聚乙二醇化IFN-λ1对慢性丙型肝炎的治疗效果与IFN-α相似[47]。迄今为止的数据发现IFN-λ1的抗病毒疗效优于IFN-α，且具有较少的副作用和良好的临床反应[48]，表明IFN-λ有望替代IFN-α成为HCV的有效治疗剂。
4.1.4 IFN-λ对中枢神经系统的影响: 嗜神经病毒可通过以下三种方式到达并造成中枢神经系统(Central nervous system, CNS)感染：(1)机体发生病毒血症后，通过穿过血脑屏障到达CNS；(2)利用可运动的受感染细胞(如免疫细胞)作为特洛伊木马到达CNS；(3)利用轴突运输的方式到达CNS。据报道，病毒感染CNS后，神经元和少突胶质细胞中IFN的表达水平较低，即使在IFN存在下，IFN在CNS内的活性也较低，CNS似乎保持对神经病毒的一些易感性[38]。近年来研究表明西尼罗河病毒感染后，在血脑屏障中IFN-λ具有抗病毒作用[39]。西尼罗河病毒感染IFNLR1?/?小鼠后，小鼠的血脑屏障通透性增加，CNS组织中病毒滴度升高。对野生型小鼠皮下注射西尼罗河病毒后，静脉注射IFN-λ2组血脑屏障的功能增强，限制病毒对神经细胞的侵袭感染，降低CNS中的病毒滴度，保护小鼠免受致命病毒感染，增加小鼠存活率[39]。
4.1.5 IFN-λ对人胚胎滋养层的影响: 胎盘是一种复杂的细胞屏障，在怀孕期间实现母体和胎儿之间的物质交换。越来越多的证据表明，IFN-Ⅲ在保护人胎盘免受病毒感染方面发挥着重要作用，可抵抗多种致病病毒，如寨卡病毒、风疹病毒、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和疱疹病毒[23, 49]。
近来，研究者从足月胎盘分离出原代人滋养细胞(PHT)，寨卡病毒感染PHT可释放IFN-λ1，通过自分泌和旁分泌作用方式，保护滋养层细胞和非滋养层细胞免受寨卡病毒感染[49]。Corry等又建立了三维原代胎盘成纤维细胞模型，这些细胞与母体血液直接接触，结果显示这些细胞通过释放IFN-Ⅲ (IFN-λ1和IFN-λ2)发挥抗病毒特性[50]。基于上述人类细胞模型，进一步研究发现，IFN-Ⅲ在整个妊娠期间均保护人类胎盘免受病毒感染。
4.2 免疫调节作用
4.2.1 IFN-λ与T细胞: IFN-λ是近年来新兴的先天性免疫调节活性物质。Srinivas等使用IFN-λ1处理外周血单个核细胞时，发现Th2类细胞因子IL-13的分泌下调，表明IFN-λ对T细胞有调节作用[51]。近来，研究过敏性哮喘时，发现其发病机制与IFN-λ的低表达存在关系。Koltsida等用IFN-λ1处理野生型小鼠后，可以改善过敏性呼吸道疾病，抑制Th2和Th17反应并诱导IFN-γ的表达[52]。此外，Koltsida等还发现缺失IFN-λ的小鼠通过增加Th2和Th17以及IgE水平，从而加剧过敏性呼吸道炎症反应，进一步探索表明，在体内IFN-λ2促进Th1细胞分化，并抑制呼吸道中Th2介导的反应[52]。说明IFN-λ可通过调节T细胞的分化发挥免疫调节作用。
Misumi和Whitmire发现在急性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染期间，与野生型小鼠相比，IFN-λR1缺陷小鼠中，CD4+和CD8+ T细胞增加，并且记忆T细胞数量也增加。当在慢性LCMV感染期间，其结果与上述不同，IFN-λR1缺陷小鼠中观察到T细胞应答显著减少[53]。上述研究表明，当病原微生物感染时，IFN-λ可通过对T细胞调节来参与宿主免疫反应。
4.2.2 IFN-λ与中性粒细胞: Galani等发现流感病毒感染后，IFN-λ是产生的第一种IFN，其在上皮屏障中起作用，抑制初始病毒的扩散而不激活炎症反应，若感染未被清除，IFN-Ⅰ则发挥抗病毒作用，诱导中性粒细胞产生抗感染所必需的促炎反应[40]。随后发现，流感病毒感染IFNLR1?/?小鼠，IFN-Ⅰ产生增强，中性白细胞增多，肺损伤和致死性增强，而添加PEG-IFN-λ可有效地抑制这些效应[40]。以上研究说明IFN-λ可通过影响中性粒细胞的产生而发挥抗病毒作用。
为探索IFN-λ在炎症性疾病中的作用，Blazek等构建了急性炎症的气囊模型，探究IFN-λ在中性粒细胞募集中的作用，研究发现，用重组IFN-λ2处理罹患关节炎的小鼠，观察到中性粒细胞向炎症关节迁移受限，这是由于IFN-λ直接抑制中性粒细胞迁移所致[54]。IFN-λ对中性粒细胞的影响似乎是抗炎作用，事实上，IFN-λ能够下调中性粒细胞的有害功能(例如毒性物质的产生或中性粒细胞胞外陷阱的产生)，而不影响这些细胞吞噬病原体的能力，或通过细胞因子分泌来协调炎症反应[55]。表明IFN-λ可通过调节中性粒细胞而发挥其在疾病治疗过程中的作用。
4.2.3 IFN-λ与树突状细胞: 在人类过敏性呼吸道疾病中，IFN-λ发挥免疫调节活性的核心是其调节肺CD11c+树突状细胞功能使其下调OX40L、上调IL-12p70和促进Th1分化[52]。pDC可产生IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ，在宿主抗病毒免疫中起重要作用。在探究IFN-λ对甲型流感病毒(IAV)感染的作用时，发现树突状细胞中的IFN-λ对于针对IAV的特异性CD8+ T细胞应答是至关重要的。IFN-λ可作为自分泌信号，通过增加IFN-α和IFN-λ的产生来增强pDC的抗病毒反应，延长pDC体内存活时间，表明IFN-λ作为pDC的产物和pDC的调节剂而存在[56]。
4.3 抗肿瘤作用 已有报道，IFN-Ⅰ既可以通过阻断细胞周期和促进细胞凋亡，直接发挥抗肿瘤作用，也可以通过调节免疫细胞，促进免疫细胞清除和预防转移，发挥间接抗肿瘤活性，使得IFN-Ⅰ有望成为多种恶性肿瘤的有效治疗剂[57]。然而，由于IFN-Ⅰ治疗对某些肿瘤缺乏疗效，易产生不良副作用，且患者对治疗方案的耐受性差，限制了其作为一种抗肿瘤的治疗方式[6]。
Lasfar的研究发现，IFN-Ⅲ可以通过抑制肿瘤细胞增殖以及促进肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞，发挥直接抗肿瘤作用[58]。此外，IFN-λ还可以通过免疫细胞活化和抑制血管生成，发挥间接抗肿瘤作用。由于IFN-Ⅲ受体仅在特定组织或细胞中表达，使得其分布具有特异性，因此与IFN-α相比，IFN-Ⅲ是更具有针对性的抗癌疗法。除此之外，许多研究者表明IFN-Ⅲ的副作用小于IFN-Ⅰ，发挥治疗性抗病毒作用的同时，实现全身性副作用最小化[24]。Lasfar等使用鼠B16黑色素瘤模型来研究IFN-λ潜在的抗肿瘤活性，皮下注射表达鼠IFN-λ2的B16细胞，评估小鼠在IFN-λ2存在下的致瘤性，结果发现黑色素瘤生长受到抑制，且抑制作用与IFN-λ2表达水平有关，该研究表明IFN-λ具有抗肿瘤活性[9]。Numasaki等证实了IFN-λ在MCA2005纤维肉瘤细胞肿瘤模型中的抗肿瘤作用，该研究表明NK细胞、T细胞和中性粒细胞在调节IFN-λ的抗肿瘤活性中起重要作用[59]。
另外，Lasfar以及其他研究团队，陆续报道了IFN-λ在其他肿瘤模型中的抗肿瘤作用，包括肝癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、纤维肉瘤和宫颈癌等[60]。表明IFN-λ对多种肿瘤发挥作用，具备临床治疗的潜力。
4.4 抑制自身免疫病 IFN-λ与体内多种自身免疫性疾病的发病存在联系，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)以及慢性皮肤病银屑病和特应性皮炎(AD)等。SLE是一种涉及多器官系统的自身免疫性疾病，Lin等研究表明，与正常对照组相比，SLE患者血清中IFN-λ2和IFN-λ3的蛋白含量较高，活化的CD4+ T细胞中IFN-λ2和IFN-λ3的转录水平较高，而CD8+ T细胞未见活化[61]。Wu等发现类似的结果，与健康对照相比，SLE患者中IFN-λ1 mRNA和血清蛋白水平更高[62]，提示IFN-λ可能在SLE的发病机制中发挥重要作用。
Blazek等以胶原诱导关节炎(CIA)小鼠为模型(该模型与人类风湿性关节炎有许多相似之处)，研究表明在该模型中IFN-λ2可作为抗炎治疗剂发挥作用[54]。
银屑病和特应性皮炎(AD)是以上皮细胞增生、屏障功能受损和炎症为特征的慢性疾病。与特应性皮炎病变相比，牛皮癣患者的皮肤损伤表现出IFN-λ1和ISG的表达升高，且IFN-α/β的表达没有差异[63]。可见牛皮癣发病与IFN-Ⅲ有关，与IFN-Ⅰ的表达无关。
4.5 抑制过敏性哮喘 除4.1.1中论述的由鼻病毒感染诱发的哮喘外，临床上还存在另一种由过敏反应引起的哮喘，即过敏性哮喘。过敏性哮喘是一种呼吸道疾病，这种疾病的特征是呼吸道高反应性(AHR)、粘液分泌、IgE血清水平升高和呼吸道炎症、所有这些症状均是由异常的Th2细胞因子(IL-5、IL-13和IL-4)产生引起的[64]。研究发现上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过产生IFN-λ，进而引起T细胞的活化，而T细胞则通过分泌抗炎细胞因子发挥免疫抑制作用。一方面，通过IL-12和IFN-γ诱导Th1应答，使其发挥抗炎特性。另一方面，IFN-λ下调Th17和Th2反应，从而减轻AHR、呼吸道炎症、黏液过度分泌等哮喘特征性症状[65]。表明IFN-λ通过调节T细胞活性来抑制过敏性哮喘。
4.6 抗细菌和真菌 近来研究表明，IFN-Ⅲ在细菌-宿主互作中发挥作用。例如，单核细胞增生李斯特氏菌感染小鼠胎盘，使得胎盘中IFN-λ2/λ3 mRNA的表达水平上调[66]，表明IFN-Ⅲ有助于上皮免受细菌感染。此外，Odendall等发现，在体外，IFN-λ可通过增强上皮屏障的完整性，进而防止细菌感染，表明IFN-λ在抗细菌防御中发挥重要作用[67]。此外，若上皮屏障完整，机体也可以抵御其他病原微生物的入侵。Cohen等发现，在体内，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌可诱导肺中IFN-λ的显著产生，与对照相比，IL-28R缺失小鼠肺组织细菌载量较低，组织病变减少[68]。Espinosa等使用烟曲霉作为抗真菌免疫应答的研究模型，结果发现，IFN-Ⅲ直接作用于中性粒细胞以激活其抗真菌反应，IFNLR1?/?小鼠烟曲霉病症状严重，肺部真菌负荷较高，最终小鼠死于侵袭性曲霉菌病[69]，进一步佐证了IFN-λ具有抗真菌感染的活性。
除上述例子之外，IFN-λ在多种细胞内和细胞外细菌感染病中均发挥作用(包括单核细胞增生李斯特氏菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肠沙门氏菌、志贺菌和结核分枝杆菌)[66-67, 70]。表明IFN-λ有助于机体抵抗病原微生物的感染。
5 病原微生物对IFN-λ的拮抗作用 在宿主与病原微生物互作的过程中，机体激活免疫反应以清除入侵的病原体，IFN-Ⅲ的分泌便是机体抵御有害刺激的一种形式。事实上，病原微生物为了自身生存，会通过多种方式逃逸机体的免疫反应，例如，Zhang等发现猪流行性腹泻病毒可利用其非结构蛋白nsp1，特异性地阻断IRF1的核移位，减少过氧化物酶体数量，抑制IRF1介导的IFN-Ⅲ分泌[18]。
黄病毒科成员HCV的非结构蛋白NS3/4A具有蛋白酶活性，可通过切割过氧化物酶体MAVS来阻断RIG-Ⅰ信号向下游传导，从而抑制IFN-λ的表达，由于IFN-λ具有抗病毒作用，因此该过程有利于HCV的免疫逃逸，利于其形成持续性感染[17, 71]。
此外，Cai等发现，体外和体内感染黄病毒科猪瘟病毒(CSFV)可导致抗病毒细胞因子表达上调，如IFN-λ1和IFN-λ3的mRNA水平在体外和体内均增加，并激活STAT1和诱导一些关键的ISGs表达，从而引发宿主抗病毒免疫应答。但数据表明IFN-λ1和IFN-λ3的上调水平有限，作者分析猜测，CSFV可能已经进化出抑制IFN-Ⅲ表达的策略[72]。表明部分病原微生物在感染过程中，为适应生存已进化出逃逸宿主免疫反应的机制，以便于其在体内复制和传播。
6 展望 IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ的信号传导过程类似，且二者的生物学功能也存在许多相似之处，那么机体维持看似冗余的抗病毒防御系统的目的是什么？推测其可能原因是：IFN-Ⅰ在体内发挥广谱作用，不具有针对性，而IFN-Ⅲ则因受体分布而存在组织特异性，致使其在机体关键屏障处提供更具有针对性的保护，且不激活全身性促炎反应。近年来逐渐发现，IFN-Ⅰ的副作用较多，而IFN-Ⅲ则相对较少，例如，Chan等发现IFN-λ1的疗效优于IFN-α，且副作用少和临床反应良好[48, 73]。表明IFN-Ⅲ可作为治疗HCV感染的潜在新型治疗剂。
随着研究技术和方法的不断推进，IFN-Ⅲ的生物学功能逐渐被挖掘和探索，其对机体的重要性也渐渐阐明。本文综述了干扰素的分类、序列同源性、信号传导以及IFN-Ⅲ的生物学功能，我们了解到IFN-Ⅲ生物学活性具有多样性，对多种病原微生物的致病过程发挥调控作用。然而，即便如此，IFN-Ⅲ的研究工作仍然面临许多挑战，例如，在基础研究方面：(1)由于IFN-Ⅲ的受体分布具有组织和细胞特异性，使得其可用于体外研究的细胞模型具有一定的限制性；(2)许多病原微生物的感染(如牛病毒性腹泻病毒)与IFN-Ⅲ的相互作用机制尚需阐明；(3)影响IFN-Ⅲ分泌的因素有哪些，具体作用于IFN-Ⅲ通路的哪个环节，均有待明确；(4) IFN-Ⅲ的调控网络与其他通路的调控网络之间的联系也需深入探究。在临床应用方面：(1)虽然IFN-Ⅲ在疾病治疗过程中的副作用相对较小，但仍不可避免地存在，如何有效改善和尽量避免IFN-Ⅲ的不利作用，亟需研究者们进一步明晰；(2)已发现IFN-Ⅲ参与多种疾病的调控，然而如何将科研成果更好地应用于临床，需要研究者们不断努力；(3) IFN-Ⅲ的发现相对较晚，许多研究仍较为浅显，需要研究者们进一步挖掘IFN-Ⅲ潜在的生物学特性。
纵观上述，只有我们深入探索和了解IFN-Ⅲ的特点和机制，才能有效趋利避害，发挥其治疗潜力，使IFN-Ⅲ最大化服务于人类和动物健康，为药物开发和疾病治疗提供新的思路和手段。
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