李明光1, 姜勇1, 蔡建辉2
1. 吉林医药学院检验学院, 吉林 吉林 132013;
2. 吉林医药学院胸外科, 吉林 吉林 132013
收稿日期：2018-08-15；修回日期：2018-10-21；网络出版日期：2018-12-06
基金项目：吉林医药学院科研启动基金（2017kyqd001）；吉林医药学院大学生创新创业训练计划项目国家级（201813743019）；吉林省教育厅“十三五”科学技术研究项目（JJKH20191056KJ）
*通信作者：蔡建辉, Tel:+86-432-64560004, E-mail: jlmpc.cjh@163.com.
摘要：酿酒酵母（以下简略为酵母）作为寿命分析模型广泛应用于寿命研究领域。酵母寿命分析方法有两种，分别是复制型酵母寿命分析法和时序型酵母寿命分析法。目前，通过酵母寿命分析模型已识别出包括SIR2在内的多个寿命调节基因。SIR2是目前较好的被确立起来的寿命调节基因，具有NAD依赖型脱乙酰化酶的活性，从原核生物到真核生物都有良好的保守性。Sirtuins（Sir2蛋白家族的总称）在细胞内具有功能上的多样性，其中包括对于压力耐受的调节、基因转录的调节、代谢通路的调节以及寿命调节作用等。Sir2是Sirtuins家族最早发现的成员，其功能是参与异染色质结构域转录的沉默调节，同时还参与复制型酵母寿命的调节。已证明，SIR2的缺失会缩短酵母的寿命，基因表达的增高会延长寿命。Sir2的高等真核生物的同源蛋白也被证实参与衰老相关疾病的调节。本文中，我们将阐述Sir2以及Sir2的酵母同源蛋白Hst1-Hst4的功能，以及由它们调节的酵母寿命。
关键词：酵母寿命NAD脱乙酰化沉默代谢
Sirtuins mediated lifespan regulation in Saccharomyces cerevisiae
Mingguang Li1, Yong Jiang1, Jianhui Cai2
1. Department of Laboratory Medicine, Jilin Medical University, Jilin 132013, Jilin Province, China;
2. Department of Surgery, Jilin Medical University, Jilin 132013, Jilin Province, China
*Corresponding author: Jianhui Cai, Tel: +86-432-64560004; E-mail: jlmpc.cjh@163.com.
Foundation item: Supported by the Start Funding of Jilin Medical University (2017kyqd001), by the Jilin Medical University Student Innovation and Entrepreneurship Training Project (201813743019) and by the Jilin Provincial Department of Education, "13th Five-Year" Scientific and Technological Research Project (JJKH20191056KJ)
Abstract: Saccharomyces cerevisiae is a commonly used aging model. Aging in yeast is assayed primarily by measuring replicative lifespan (RLS) or chronological lifespan (CLS). Several longevity factors have been identified through RLS and CLS studies, including Sirtuins (Sir2 protein family members). Sirtuins are well-known aging factors and a class of NAD dependent protein deacetylases that are evolutionarily conserved from prokaryotes to higher eukaryotes. Sirtuins exhibit multiple intracellular functions, including stress response, gene transcription, cellular metabolism, and longevity. The Sir2 protein is the founding sirtuin family member that functions in transcriptional silencing of heterochromatin domains and as a pro longevity factor for replicative lifespan. Deleting SIR2 shortens replicative lifespan, while increased gene dosage causes extension. Furthermore, Sir2 homologs in higher eukaryotes have been implicated in mediating age related diseases as well. In this review, we summarize the role of Sir2 and its yeast homologs, Hst1 through Hst4, in replicative aging and chronological aging.
Keywords: Saccharomyces cerevisiaelifespanNADdeacetylationsilencingmetabolism
蛋白质的乙酰化是翻译后期的一种修饰过程，参与众多细胞内的代谢反应。蛋白质的乙酰化和脱乙酰化作用，分别由组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetylases，HATs)和组蛋白脱乙酰酶(Histone deacetylases，HDACs)来调节。基于系统进化分析法，目前收录的组蛋白脱乙酰酶共分为四类(HDACs Ⅰ–Ⅳ)。Sirtuins属于三类组蛋白脱乙酰酶(HDAC Ⅲ)。Sirtuins与其他组蛋白脱乙酰酶在功能上的主要区别在于，Sirtuins催化的脱乙酰化反应需要有NAD的参与[1]。Sir2最初是因其参与调节酵母交配型基因座HML和HMR的沉默作用而得以发现[2]。后来又相继发现了多个Sir2酵母同源蛋白，包括Hst1、Hst2、Hst3以及Hst4。其中Hst1和Sir2结构上最为接近，并且HST1的过量表达可以抑制SIR2的缺失引起的交配型基因座沉默作用的减弱[3]。然而，Hst1参与的转录的调控作用有别于Sir2。Hst1通常和DNA结合蛋白Sum1以蛋白复合物的形式共同参与调节下游基因的表达。Hst1参与调控的基因包括中间抽穗基因[4]，原始NAD合成通路基因[5]，以及维生素B1合成通路基因等[6]。Hst2是Sirtuins家族中表达量最高的蛋白，其活性的调节同样需要有NAD的参与[7]。Hst2与Hst1共同抑制端粒附近基因的表达[8]。Hst2同样参与调节核糖体DNA的沉默作用，这一过程能够有效地抑制这一区域基因重组的发生[9-10]。Hst2细胞内存在的位置不固定，Hst2可以来往穿梭于细胞质和细胞核之间，但是这一调节机理目前还不清楚[11]。HST单个基因的缺失不会引起染色质沉默作用的减弱，然而HST3和HST4的共同缺失会引起端粒沉默作用的减弱，同时会影响细胞周期的进程以及基因组不稳定性的增高等[3]。这些影响有可能是因为组蛋白H3的56号位赖氨酸(H3K56)持续性乙酰化造成的。有报导指出，H3K56的乙酰化有助于调节沉默作用以及细胞内异染色质的形成[12]。研究发现，酵母由厌氧发酵向有氧呼吸生长期的过渡阶段(酵母的二次生长过渡期)，Sir2与Hst1调节的糖酵解通路基因、核糖体蛋白编码基因与高等真核生物SIRT6调节的小鼠代谢调控基因有着大量的重叠[13-15]。与之对应，高等真核生物Sirtuins调节的与衰老相关的代谢反应有，SIRT1在脂类的代谢以及肿瘤的发生发展过程中起着重要的调节作用[16]。SIRT3通过增加老化细胞的抗氧化能力，从而提高人脐带间充质干细胞对于老年缺血性心脏病的治疗效果[17]。SIRT3的过量表达也可以通过增加线粒体的合成来抑制肾脏肿瘤细胞的增长[18]。大部分SIRT7基因敲除小鼠胚胎细胞在胚胎发育的后期会死亡，小部分出生后也会表现出老化加速的现象，与之对应的表现型有体重的减轻、脂肪含量的减少、造血干细胞的损坏、胰岛素样生长因子(IGF-1)表达量的降低。SIRT7基因敲除小鼠同时表现出多器官功能的衰竭与失调[19]。SIRT6基因缺陷型小鼠会通过诱导肿瘤的发生以及代谢的紊乱，引起小鼠寿命的缩短[13]。这些研究预示着Sirtuins调节的代谢反应在酵母与高等真核生物之间存在着良好的保守性。此篇综述中我们将详细论述酵母Sirtuins的功能，以及由它们调节的酵母寿命。
1 酵母寿命分析法 酵母寿命分析有两种方式：复制型酵母寿命分析(Replicative lifespan，RLS)和时序型酵母寿命分析(Chronological lifespan，CLS)。复制型酵母寿命分析是通过母细胞一生当中产生的子细胞的数目，也就是经历有丝分裂的次数来判断[20-21]。时序型酵母寿命分析是通过有丝分裂停止后细胞还能够继续存活的天数来定义。复制型酵母寿命分析的具体操作是，在孢子四合体分离显微镜下从同一个母细胞上不断分离子细胞，直到母细胞停止分裂为止。时序型酵母寿命分析是，先将酵母培养至饱和状态，之后每隔2 d取少量滴定在富含营养成分的酵母琼脂培养皿上，观察酵母重新进入有丝分裂的能力。酵母寿命分析被广泛应用于寿命调节基因的识别过程中，其中包括我们下文详细叙述的Sir2调节的寿命。
2 Sir2调节的酵母寿命 2.1 Sir2催化的组蛋白脱乙酰化反应对于沉默作用的调节 SIR2是目前为止较好的被确立起来的寿命调节基因。在酵母中，Sir2以蛋白复合物的形式参与调节细胞内异染色质结构域的沉默作用。根据调节位置的不同，Sir2形成的复合物有所不同。Sir2、Sir3以及Sir4形成的复合物参与调节交配型基因座HML、HMR以及端粒的沉默作用[22-24]。Sir2、Net1以及Cdc14形成的复合物参与调节核糖体DNA的沉默作用[23-24]。在不同的蛋白复合物中，Sir2催化的组蛋白脱乙酰化反应对于维持特定染色质结构域的沉默起着重要的作用。Sir2催化的组蛋白脱乙酰化反应需要有NAD的参与。NAD通过水解释放出烟碱(Nicotinamide，NAM)与ADP核糖，二者参与到脱乙酰化反应当中，最终生成3个代谢产物，其中包括脱去乙酰基的组蛋白、烟碱以及乙酰化的核糖(图 1)。Sir2催化组蛋白脱乙酰化反应，其中的代谢产物烟碱对于Sir2的活性起着负反馈抑制作用。在酵母培养液中，加入烟碱(5 mmol/L)可以有效地抑制内源性Sir2的活性，从而缓解核糖体DNA、交配型基因座以及端粒的沉默作用[25]。
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| 图 1 Sir2催化的组蛋白脱乙酰化反应 Figure 1 Sir2 mediated histone deacetylation. Sir2 requires NAD to perform deacetylation reactions. After reaction, it produces three metabolites, deacetylated histone, nicotinamide and O-acetyl-ADP-ribose. |
| 图选项 |
2.2 Sir2调节的沉默作用与酵母寿命的关系
2.2.1 Sir2调节的酵母交配型基因座以及端粒的沉默作用: 在交配型基因座HML和HMR、Sir2、Sir3以及Sir4形成的蛋白复合物(Sir蛋白复合物)被招募到含有沉默子E和I的顺式反应序列里。沉默子内部含有Rap1、ORC以及Abf1蛋白的结合位点。这些蛋白负责招募Sir蛋白复合物结合到沉默子上[26-27]。结合后的Sir蛋白复合物对邻近的组蛋白H3和H4脱乙酰化，这一过程有助于Sir蛋白复合物在沉默子间的移动传播[28-29]，从而对于整个交配型基因座起到了沉默作用。
端粒沉默作用的调节需要有Sir蛋白复合物和Rap1蛋白的共同参与。Sir2和Sir4首先结合，形成的蛋白复合物被Rap1蛋白招募到端粒。Sir2对于邻近组蛋白有脱乙酰化作用，进一步招募Sir3加入到这一蛋白复合物中，形成的Sir蛋白复合物向端粒的远端移动[28]，从而沉默整个端粒结构域。组蛋白末端多个赖氨酸残基的脱乙酰化作用，被认为是维持特定染色质结构域沉默状态的必要机制[30]，其中以组蛋白H4的16号位赖氨酸残基(H4K16)的脱乙酰化作用尤为重要。
2.2.2 Sir2调节的酵母核糖体DNA的沉默作用: 核糖体DNA的沉默调节同样需要有Sir2的参与[31]。研究显示，Sir蛋白复合物中的Sir3或Sir4基因的去除有助于缓解端粒以及交配型基因座的沉默作用，却会引起核糖体DNA沉默作用的增强。这一结果预示了，核糖体DNA的沉默调节有别于其他位置。酵母核糖体DNA由150–200个重复序列构成，每个重复序列由RNA聚合酶Ⅰ转录的35S核糖体DNA和基因间隔区(Intergenic spacer，IGS)组成。每个基因间隔区又被RNA聚合酶Ⅲ调节的5S核糖体DNA分为IGS1和IGS2两个部分[31]。后来的研究显示，核糖体DNA的沉默作用是由Sir2、Net1以及Cdc14构成的RENT蛋白复合物来调解的[31]。
2.2.3 Sir2调节的酵母寿命: Sir2调节的复制型酵母寿命是通过间接的方式发现的。1995年，美国马萨诸塞大学的肯尼迪博士筛选了一批压力耐受型酵母菌株，分析发现这些菌株都不同程度延长了酵母的复制型寿命[32]。基因组测序结果显示，其中的某些菌株带有末端缺失型SIR4基因。Sir4的C端缺失阻碍了Sir蛋白复合物招募到端粒以及交配型基因座HML和HMR[33]。细胞内大量游离的Sir2转移至核糖体DNA，并且加强了核糖体DNA的沉默作用，从而抑制了这一区域基因重组的发生，导致了酵母寿命的延长[32-33]。
目前****普遍认为，核糖体DNA的稳定性与酵母复制型寿命有着密切的关系。核糖体同源基因重组率的提高以及不对称染色单体互换的增多会引起核糖体DNA片段的游离，游离出的单个或多个核糖体DNA通过自行封闭形成环状结构(extra chromosomal circles，ERCs)。进一步研究显示，每一个核糖体DNA片段含有自主复制序列(ARS element)，因此ERCs结构可以自行复制。然而，ERCs不含有着丝粒，所以只能作为含有自主复制序列的质粒，在有丝分裂过程中不对称地分布到母细胞和子细胞当中[34]。ERCs在S期复制，大量聚集在母细胞中[34]，酵母细胞内SIR2基因的去除会导致核糖体DNA重组率的提高，从而增加了核糖体DNA的不稳定性以及ERCs的形成[31]。与之相对，SIR2的表达抑制了核糖体DNA的重组率，降低了ERCs的形成，从而延长了酵母的复制型寿命[31]。也有****认为，核糖体DNA的不稳定性足以影响复制型酵母寿命，这一过程与细胞内ERCs的含量无关[35]。因为****发现，细胞内ERCs水平降低状态下，同样会伴有酵母寿命的缩短[35]。由此可以看出，ERCs的含量与酵母寿命的关系目前尚无定论，但是可以明确的是，核糖体DNA的不稳定性导致的基因重组率的提高，是影响复制型酵母寿命的重要因素。
在调节酵母时序型寿命过程中，SIR2表现出与调节复制型寿命相反的结果。根据选用菌株的不同，有些SIR2缺失变异菌株表现出轻微的时序型寿命的延长，而有些则没有变化[36-38]。如果培养酵母至饱和状态，然后将其转移至水中继续培养，酵母寿命明显延长，而SIR2的缺失会在此基础上进一步延长酵母的时序型寿命[36]。Sir2调节的复制型寿命和时序型寿命的不同，有可能是由于两种寿命分析法反映的细胞内代谢途径不同而造成的。复制型寿命分析反映的是有丝分裂过程中酵母的代谢状况，而时序型寿命分析表述的是有丝分裂停止后的酵母代谢状况。
2.3 其他Sirtuins参与调节的酵母寿命 除了Sir2之外，酵母内还有其他四个Sir2蛋白家族成员，分别是Hst1、Hst2、Hst3以及Hst4。这些Sirtuins保留Sir2的核心结构域，因此具备了NAD依赖型脱乙酰酶的活性。它们的区别在于各自拥有不同的末端结构域。Sirtuins末端的差异，导致了这些蛋白质功能上的不同，细胞内存在位置的不同，以及结合蛋白的不同[3]。
Hst1通常和Sum1或是Rfm1以蛋白复合物的形式参与对某些特定基因的抑制作用。这一过程是通过蛋白复合物与下游基因的启动子结合，脱去组蛋白上的乙酰基来完成的[4, 39]。其中，Hst1和Sum1参与调控的基因有某些中间抽穗基因[4]、NAD合成通路基因[39]以及维生素B1合成通路基因[6]。免疫染色质沉淀测序结果显示，Hst1、Sum1、Sir2与糖酵解通路主要基因的可读框结合，调节酵母由厌氧发酵向有氧呼吸生长期的过渡(酵母的二次生长过渡期)[15]。HST1缺失型酵母菌株无法在二次生长过渡期有效的抑制糖酵解通路基因的表达，这可能是导致HST1缺失菌株时序型寿命缩短的原因[37]。HST1在特定的条件下也会影响酵母的复制型寿命，在SIR2与PDE2双基因突变体菌株内，HST1基因的缺失会缩短酵母复制型寿命[40]。HST1或SUM1的缺失会引起NAD合成基因表达量的提高，这一结果会直接导致酵母内NAD浓度的提高[5]。因此，酵母内NAD动态平衡的改变也有可能是影响复制型与时序型寿命的原因。
Hst2是唯一存在于细胞质的Sirtuin[10]。Hst2拥有富含亮氨酸的核外输出序列，因此能够有效地从细胞核内转移至细胞质中[11]。有****发现，HST2的过量表达在削弱端粒沉默作用的同时，增强了核糖体DNA的沉默作用[9-10]。造成这一结果的原因可能是，在端粒附近Hst2与Sir2竞争与某一未知蛋白的结合，游离的Sir2转移至核糖体DNA，加强了这一位置的沉默作用[10]。据报道，HST2同样参与调节卡路里限量引起的酵母寿命延长。HST2基因的缺失可以阻止卡路里限量诱导的复制型寿命延长[9]。
Hst3与Hst4共同调节组蛋白H3的56号位赖氨酸(H3K56)的脱乙酰化反应[12, 41]，因此二者在调节基因组稳定性上存在着功能上的互补关系。虽然Hst3与Hst4的作用靶点都是H3K56，但是Hst3的脱乙酰化作用占据了主导地位[42-43]。HST3与HST4双基因突变体菌株表现出了基因组的不稳定性，主要体现在对于端粒沉默作用的减弱，以及核糖体DNA重组率的提高等方面[3, 44]。HST4基因删除菌株对于复制型寿命几乎没有影响，然而HST3与HST4双重突变体菌株表现出寿命的严重缩短，这是由于菌株内部基因组不稳定性显著增高引起的[42]。HST3和HST4的缺失对于时序型酵母寿命的影响与复制型酵母寿命相似。HST3缺失菌株缩短时序型寿命，而HST4缺失菌株仅有轻微的影响[37]。有趣的是，通过去除乙酰化组蛋白的伴侣蛋白编码基因ASF1，或者去除H3K56的乙酰基转移酶编码基因RTT109来削弱H3K56的乙酰化水平，这些作用对于时序型酵母寿命没有影响[45]，因此预示了酵母内H3K56的乙酰化水平与时序型寿命无关。研究发现，TDH2基因的去除可以挽救HST3和HST4双重突变体菌株引起的时序型寿命缩短[45]。TDH2编码甘油醛-3-磷酸脱氢酶，参与调节糖酵解通路，因此预示了HST3和HST4双基因突变体菌株引起的时序型寿命缩短与酵母的糖代谢有关。综上所述，到目前为止我们可以明确的是，所有酵母Sirtuins家族成员都以各自不同的方式影响着酵母的寿命。我们未来的工作在于，识别更多Sirtuins的靶向基因或蛋白，这有助于深入了解Sirtuins调节的酵母寿命作用机理。
3 展望 SIR2是目前较好的被确立起来的寿命调节基因。SIR2的寿命调节功能除了上述的酿酒酵母之外，同样体现在其他的物种。有报导指出，Sir2作用于叉头框转录因子daf16的上游，通过干预胰岛素样生长因子通路来调控秀丽线虫的寿命[46]。对这一结果起支持作用的研究还有，PAR-5和FTT2(二者属于秀丽线虫的14-3-3蛋白)的表达同样可以延长秀丽线虫的寿命。秀丽线虫的两个14-3-3蛋白与daf16，还有Sir2以蛋白复合物的形式相互作用，共同参与秀丽线虫的寿命调节[47]。Sir2同样参与另一生物模型果蝇的寿命调节。果蝇的寿命在一定区间内呈现出对于Sir2的计量依赖性增长，但Sir2的过量表达会造成细胞毒性作用[48-49]，同样的结果在以酵母为模型生物的实验中同样被观察到[50]。由此可见，SIR2作为寿命调节基因，参与的生物体寿命调节过程具有广泛性和普遍性，而不是仅仅局限于某一特定的物种。今后的研究重点应着眼于不断揭示Sir2的寿命调节机理。与此目的相符，我们之前通过免疫染色质沉淀测序技术识别与描述了酵母Sirtuins在染色体内的分布状况。研究发现，Sir2蛋白广泛结合于酵母的端粒、转运核糖核酸(tRNA)以及多个糖代谢通路调节基因的可读框内。当酵母生长由厌氧发酵向有氧呼吸转化过程中，Sir2与糖代谢通路基因可读框的结合有助于酵母顺利过渡到有氧呼吸生长期。Sir2与端粒的结合，参与调控端粒的长度。Sir2与染色质构象调节蛋白(如凝缩蛋白以及黏连蛋白)分享某些染色质上特定的结合位点，而Sir2蛋白有助于吸引凝缩蛋白结合到这些DNA位点上[15]，这些结果都将为今后深入探讨Sirtuins调节的寿命机理提供有利的线索。
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