王佐强, 姚玉峰
上海交通大学医学院, 上海 200025
收稿日期：2017-10-12；修回日期：2017-12-22；网络出版日期：2018-01-12
基金项目：科技部“973计划”（2015CB554203）
*通信作者：姚玉峰, Tel/Fax:+86-21-64671226, E-mail:yfyao@sjtu.edu.cn
摘要：沙门菌（Salmonella spp.）作为胞内病原菌，通过侵入宿主细胞，导致人类和多种动物感染疾病。在与宿主细胞的长期斗争中，沙门菌进化出多种机制来逃避宿主的监视与防御，从而完成侵入并生存增殖的过程。尽管一些效应蛋白靶向的宿主因子已经被发现，但大多数效应蛋白的靶点尚且未知。本文综述了沙门菌效应蛋白对宿主细胞生理活动的影响，包括对细胞骨架的变化、炎症应答、胞膜修饰和滤泡的胞内移动现象及其分子机制进行阐述。
关键词： 沙门菌 效应蛋白 宿主因子
Roles of Salmonella effectors in manipulating host cell function
Zuoqiang Wang, Yufeng Yao
Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
Received 12 October 2017; Revised 22 December 2017; Published online 12 January 2018
*Corresponding author: Yufeng Yao, Tel/Fax: +86-21-64671226; E-mail: yfyao@sjtu.edu.cn
Supported by the National Basic Research Program of China (973 Program) (2015CB554203)
Abstract: Salmonella is an intracellular bacterial pathogen that infects both humans and animals. After a long time of hard struggle, Salmonella has evolved numerous mechanisms to evade host immune defenses, and finally accomplished the process of invasion and replication. Although some of the host targets manipulated by Salmonella effectors have been identified, the interaction between Salmonella and host cells remains unclear. This review summarizes the functions and mechanisms of Salmonella effectors in regulating the host cell signaling pathways, including cytoskeletal changes, inflammatory responses, membrane modifications and vacuolar trafficking.
Key words: Salmonella effectors host factors
沙门菌是一种革兰氏阴性病原菌，能侵入宿主肠道上皮细胞并在胞内生存和增殖，从而引起一系列的疾病，包括肠胃炎、腹痛、伤寒症等[1]。全球每年由于沙门菌感染导致的疾病与死亡正成为重大的公共卫生问题。
沙门菌通过向宿主细胞内分泌多种毒力因子，来调控宿主细胞的生理活动以利于自身的生存，这些毒力因子被称为效应蛋白。Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretion system，T3SS)是沙门菌一套特殊的蛋白质分泌系统，将沙门菌分泌的效应蛋白转运至宿主细胞中[2]。沙门菌有两套功能不同的Ⅲ型分泌系统T3SS1和T3SS2，分别由沙门菌毒力岛1和2 (Salmonella pathogenicity island，SPI-1和SPI-2)编码[3]，其中SPI-1编码的T3SS1在细菌感染的初期发挥作用，启动沙门菌对上皮细胞的侵入[4]；而SPI-2编码的T3SS2在系统性感染中发挥重要作用[5]，当细菌进入宿主细胞后，T3SS2的效应蛋白被转运至细胞内的不同部位，调控宿主细胞的多种生理状态。除了分泌效应蛋白外，沙门菌感染细胞后会在胞内形成包含沙门菌的滤泡(Salmonella-containing vacuole，SCV)，并在其中增殖[6]。在沙门菌与宿主细胞的互作过程中，沙门菌分泌的效应蛋白对宿主细胞内信号转导和生理活动具有广泛的调控作用。首先，沙门菌利用效应蛋白操纵宿主细胞骨架蛋白，引起细胞膜的褶皱，从而促进沙门菌的入侵。侵入宿主内的沙门菌分泌效应蛋白抑制炎症反应从而在胞内存活，并进一步形成SCV进行增殖，此时，更多的效应蛋白参与SCV膜的修饰，促进SCV的成熟并向胞膜移动，继续感染邻近的细胞。本文即对效应蛋白在胞内的作用进行综述。
1 效应蛋白引起细胞骨架的变化 沙门菌感染过程中，肌动蛋白细胞骨架的重排是宿主细胞发生的显著变化之一，并由此促进沙门菌的入侵[7]。在细胞骨架重排的过程中，Rho GTPase发挥着重要作用，其中小分子Cdc42和Rac常常作为信号传导通路中重要的“分子开关”[8-9]。SopB是一种具有肌醇磷酸酶活性的效应蛋白，经T3SS1分泌至宿主细胞内，激活以Cdc42为主的Rho GTPase活性，从而促进宿主细胞胞膜肌动蛋白的重排[10]。SopB也可以通过募集膜联蛋白A2来为肌动蛋白的重排提供平台[11](图 1)。沙门菌通过特异性地靶向Microfold细胞从而侵入肠道上皮细胞，SopB能够诱导滤泡相关的肠上皮细胞发生上皮间质转化，分化成为Microfold细胞，这一过程依赖于SopB引起的WNT-β-catenin信号通路的激活，并能进一步激活NF-κB配体RANKL的受体激活因子和受体RANK[12]。
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| 图 1 沙门菌效应蛋白对宿主细胞骨架的影响 Figure 1 The effects of Salmonella effectors on host cytoskeleton. |
| 图选项 |
SopE是一种具有鸟苷酸交换因子活性的效应蛋白，它能够与SopB合作发挥功能。SopE通过激活RHO GTPase进而活化下游的p21-activated kinase (PAK)，PAK磷酸化宿主细胞内的肌球蛋白MYO6，使MYO6募集到富含肌动蛋白的胞膜上，这时SopB参与其中，与MYO6一起启动PI3K信号通路，在沙门菌侵入位点产生磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，促进细胞骨架接头蛋白的聚集[13]，启动细胞骨架的重排。尽管SopE与SopB功能上有部分重叠，但其对细胞骨架的重排机制有所不同。一方面，SopE的鸟苷酸交换因子活性能激活Rac1和Cdc42，从而募集WAVE调控复合体(WAVE regulatory complex，WRC)和神经Wiskott-Aldrich综合征蛋白(neural Wiskott-Aldrich syndrome protein，N-WASP)，激活胞膜上的肌动蛋白相关蛋白ARP2/3；另一方面，SopE通过影响WASP家族成核促进因子的聚集和激活(图 1)，引起局部肌动蛋白的多聚化，并进一步引起胞膜的褶皱，促进沙门菌的入侵[14]。
除了SopB和SopE，SipA和SipC一样可以通过调节细胞骨架促进沙门菌的入侵，它们直接与T3SS插入位点处的肌动蛋白结合从而发挥功能。SipA抑制肌动蛋白的解聚并能促进肌动蛋白在细菌侵入上皮细胞的位点聚集(图 1)；SipC可能通过与中等纤维蛋白互作进而影响细胞骨架[15]。为了完成感染宿主细胞的过程，沙门菌分泌上述多种效应蛋白进入宿主的上皮细胞中，破坏肌动蛋白细胞骨架，通过引起胞饮作用促进沙门菌的入侵。
2 效应蛋白影响宿主细胞的炎症反应 除了操纵宿主细胞骨架蛋白引发胞饮之外，沙门菌还能引起胃肠道内局部的炎症反应，完成感染宿主细胞的过程。但是，作为机体的防御性反应，炎症反应能使机体代谢增强，促进抗体的形成，增强吞噬细胞的吞噬功能，不利于沙门菌的存活与增殖。因此，在进入宿主细胞后，沙门菌能够逆转已经发生重排的细胞骨架，并分泌效应蛋白抑制机体的炎症反应(图 2)。
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| 图 2 沙门菌效应蛋白影响宿主炎症反应 Figure 2 Salmonella effectors mediate inflammation of host. |
| 图选项 |
胃肠道的局部炎症反应能够增强沙门菌对其他肠道菌群的竞争性，促进沙门菌的侵入[16]。大多数SPI-1编码的效应蛋白都能通过MAPK和NF-κB途径产生促炎细胞因子IL-8，引起肠道的炎症反应。宿主细胞受到沙门菌的刺激时，细胞表面的Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)能识别沙门菌的脂多糖等组分，进而激活吞噬细胞，启动对机体内细菌的杀伤，同时也能激活炎症相关的Caspase编码基因的转录[17]，如Caspase-1编码基因。Caspase1能特异剪切无活性的促炎症细胞因子IL-18和IL-1β前体，使其成为有活性的细胞因子，促进炎症反应的发生。通过T3SS输送到宿主胞质中的鞭毛丝状体蛋白FilC和杆状蛋白PrgJ能够激活巨噬细胞中Caspase1编码基因的表达。Caspase1启动吞噬细胞释放促炎性细胞因子IL-18和IL-1β，同时促进T细胞释放IL-17和IL-22，在几种细胞因子的共同作用下，肠道黏膜中的炎症反应进一步扩大[18]。除此之外，能激活Caspase1编码基因表达的效应蛋白还有SipB，这种SPI-1易位子蛋白被注入到细胞膜中并转移至线粒体，造成细胞膜和线粒体损伤从而激活Caspase1编码基因[19]，活化IL-18和IL-1β，使宿主发生炎症反应。SopE是具有鸟苷酸交换因子活性的效应蛋白，在诱导宿主细胞骨架重排后，继续利用Rho GTPase Rac1和Cdc42来激活基质细胞的Caspase1编码基因，引起肠道炎症[20]。SipA的作用也与激活炎症性Caspase家族成员有关，它最早被发现是一种与沙门菌侵入宿主细胞过程相关的效应蛋白，既可以促进肌动蛋白聚合，协助沙门菌进入上皮细胞，也能促进多核粒细胞向肠道上皮细胞迁移，对促进Caspase3编码基因的转录发挥着重要的作用，从而直接诱导炎症反应[21]。
在沙门菌进入宿主细胞后，细胞骨架将会恢复，为避免炎症反应的扩大对沙门菌的生存造成不利影响，沙门菌会释放其他效应蛋白来抑制炎症反应。SptP就是其中一种这样的效应蛋白，在沙门菌感染后使Rho GTPase失活，逆转重排的细胞骨架。SptP具有蛋白质酪氨酸磷酸酯酶活性，能够抑制MAPK途径介导的炎症反应和IL-8的分泌。在感染后期，SptP使AAA+ ATPase去磷酸化，这些功能对沙门菌的胞内增殖至关重要[22]。E3泛素连接酶效应蛋白SspH1和SPI-1效应蛋白AvrA都能够下调宿主因沙门菌入侵而产生的IL-8，其中SspH1结合并使丝/苏氨酸蛋白激酶N1泛素化，从而抑制NF-κB的活性[23]。AvrA具有乙酰转移酶活性，能够靶向MAPK和NF-κB通路来抑制由于吞噬细胞凋亡而引起的炎症；SpvC是一种具有磷酸苏氨酸裂解酶活性的效应蛋白，与AvrA一样靶向MAPK和NF-κB通路，除此之外它还能通过抑制IL-8和肿瘤坏死因子的生成从而降低炎症反应对细菌胞内生存的影响[24]。
SteA可以被T3SS1和T3SS2分泌到上皮细胞和吞噬细胞中，它在HeLa细胞中的功能体现在引起许多基因表达的改变，激活包括调控细胞外基质组织、细胞增殖和丝/苏氨酸激酶信号通路在内的多个基因表达；抑制包括调控免疫反应、细胞死亡、细胞粘附和细胞迁移等基因的表达，这些功能也暗示着SteA能够调节宿主的炎症反应[25]。
SpvD也能通过影响NF-κB通路来抑制炎症反应的进行。SpvD和宿主蛋白Xpo2相互作用，阻断了importin-α从细胞核中正常循环，影响了RelA (p65)向细胞核内的迁移，并进一步抑制了受NF-κB调控的启动子激活[26]。PipA、GogA和GtgA属于同一家族的效应蛋白，它们靶向NF-κB通路中的各个组成部分，这些效应蛋白作为蛋白酶切除RelA (p65)和RelB转录因子，来抑制炎症反应的发生[27]。
除了通过抑制NF-κB和MAPK通路抑制炎症反应之外，沙门菌还可能通过抑制T细胞的激活来阻止炎症反应的扩大。在沙门菌侵入抗原提呈细胞后，效应蛋白SteD能够结合MHCⅡ类分子和宿主的E3泛素连接酶MARCH8，促使MHCⅡ类分子被泛素化降解，从而消耗抗原提呈细胞表面的MHCⅡ类分子，抑制T细胞的激活，阻止T细胞介导的炎症反应的进行[28]。在有效抑制宿主的炎症反应后，沙门菌能够在胞内形成SCV并在其中增殖。
3 效应蛋白参与宿主细胞SCV膜的修饰 在SCV的成熟过程中，它需要与核内体产生短暂的相互作用，这会导致一些早期核内体的标记物在SCV上聚集，包括转铁蛋白受体、核内体抗原1和small GTPase RAB5。这些标记物随后会被后期核内体标记物或是溶酶体标记物所代替，包括溶酶体相关的膜蛋白、GTPase RAB7、滤泡ATPase和胆固醇等。在沙门菌侵入宿主细胞后形成SCV的初期，SCV会因为其滤泡膜上的修饰而与典型的吞噬体组分产生形态学的差异。
在SCV的修饰过程中，SPI-2效应蛋白发挥了巨大的作用。SPI-2编码的某些T3SS效应蛋白常常定位在SCV上，提示这些效应蛋白很可能参与细胞内体膜的修饰，其中SifA和SseJ是两种被广泛认可的参与了宿主胞膜修饰的效应蛋白(表 1)。在沙门菌侵入哺乳动物上皮细胞后，能够将一种具有甘油磷脂-胆固醇酰基转移酶活性的效应蛋白SseJ释放到宿主细胞质中，随后SseJ被募集到宿主细胞内吞噬体膜表面，在那里与small GTPase RhoA结合并活化，活化后的SseJ能够修饰这些内吞体膜的磷脂和固醇的组分，最终引起细胞质中胆固醇酯在脂滴内的积累[29]。SCV中脂质成分的改变可能影响SCV相关蛋白的募集，比如SifA在被募集后就起着联系SCV和微管网络的功能。效应蛋白SseL是一种去泛素化酶(表 1)，能阻止脂滴在细胞内的聚集，这暗示着它可能在防止SCV中脂质组成发生变化起着重要的作用[30]。SPI-2效应蛋白的一些特殊的酶活性使它们能够操纵small GTPase活性，还能通过翻译后修饰从SCV中去除蛋白，利用内吞回收途径或去泛素化作用阻止蛋白的迁移，这些都能导致SCV膜蛋白和脂质含量的变化。
表 1. 沙门菌效应蛋白在SCV修饰及胞内移动中的作用 Table 1. Function and target of the effectors involved in Salmonella SCV modifications and trafficking
| Localization | Effector | Host-cell target | Function |
| SPI-2 | PipB2 | Kinesin | Sif (Salmonella-induced filament) formation, Kinesin accumulation in the SCV, inhibit the SCV perinuclear migration |
| SifA | SKIP | Sif formation, SCV perinuclear migration | |
| SopD2 | Rab7 | Sif formation, contribute to the SCV instability | |
| SseF | ACBD3 | Sif formation, stabilize Dynein in the SCV | |
| SseG | ACBD3 | Sif formation, stabilize Dynein in the SCV | |
| SseJ | Rho GTPase | Maintain integrity of SCV | |
| SseL | Ubiquitin | Deubiquitinase | |
| SteA | PI(4)P | Regulate dynein activity |
表选项
4 效应蛋白调节SCV的胞内移动 沙门菌侵入宿主细胞后形成SCV并在其中增殖，在这个过程中，SCV中的沙门菌会通过T3SS分泌SPI-2效应蛋白(表 1)，这些效应蛋白穿过SCV膜进入宿主细胞质中，参与调控SCV向细胞核区域移动。随着沙门菌在SCV内的不断增殖，位于细胞核周围的SCV在效应蛋白的作用下继续向细胞外围迁移，最终从宿主上皮细胞中释放进入肠腔中，进一步感染邻近的上皮细胞。
近年来的研究表明，SCV胞内移动与内体小管(endosomal tubule)的活力相关，沙门菌感染后分泌的效应蛋白能促进内体小管的延伸，这一过程依赖LAMP1蛋白和微管蛋白的活性。沙门菌进入宿主细胞后，能产生微管连接蛋白SNX3，它能招募RAB7和LAMP1这两种蛋白聚集，RILP能将活化了的RAB7连接在动力蛋白(dynein)上形成复合物，这种复合物在早期感染时SCV的向心移动中发挥作用[31]。SCV在宿主细胞内能募集驱动蛋白，而一些沙门菌的效应蛋白则反向调控这一过程，SifA就是具有这种功能的一种效应蛋白，它可以与宿主细胞内的SKIP蛋白相互作用，SKIP能下调驱动蛋白在SCV上的募集并能调控滤泡膜的活性，SifA与SKIP的互作将SCV联系到微管骨架网络中。从SifA和SKIP互作形成的复合体中，可以看出SifA有2个不同的结构域：氨基端结合SKIP蛋白；羧基端CAAX模体翻译后被脂化，与效应蛋白SopE一样具有鸟苷酸交换因子活性，能够与GDP结合的RhoA相互作用，最终，SifA、SKIP、SseJ和Rho GTPases合作诱导内体形成内体小管[32]，将SCV与微管蛋白网络相联系，促进SCV的移动。
SteA在SCV的胞内移动中也发挥着重要的作用。研究表明，敲除steA基因的沙门菌感染细胞后会出现更少的纤丝蛋白，造成SCV的聚集并产生形态上非正常的滤泡，同时，这些表型可以通过抑制微管动力蛋白和驱动蛋白1的活性而恢复正常[33]。由此可见，SteA的功能与动力蛋白的活性相关，它参与了SCV滤泡膜活性的调节。SteA特异性与PI(4)P结合，而且在被感染的细胞中，SteA和PI(4)P都定位在SCV的膜表面[34]，这暗示着SteA很有可能通过靶向宿主细胞中PI(4)P参与对SCV胞内移动的调节。
效应蛋白SseF和SseG也参与调控SCV的聚集和定位，可能发挥着稳定SCV上动力蛋白活性的功能。在被感染的上皮细胞中SseF和SseG能帮助SCV靠近高尔基体网络，SseF和SseG首先发生相互作用，然后直接与哺乳动物ACBD3相互作用，ACBD3是一种多功能的胞浆高尔基体网络相关蛋白，从而将SCV锚定在高尔基体网络中[35]。SteA可能与SseF和SseG有着功能上的联系，这也暗示着SteA直接或间接调控着滤泡相关微管的移动[33]。
另一种T3SS效应蛋白PipB2能够募集驱动蛋白1到SCV膜上，通过调节驱动蛋白活性影响沙门菌的毒力，在哺乳动物细胞中PipB2能够重组内体/溶酶体组分，这一活性同时能够引起溶酶体中富含糖蛋白的膜小管结构沿着微管向远离SCV的方向延伸，这些膜相关的管状结构就是沙门菌诱导产生的纤丝蛋白[36]，这些证据指示着PipB2很有可能参与SCV在胞内的移动。SifA不但与SCV的稳定性相关，而且与沙门菌的毒力密切相关。SopD2与SifA在功能上相互影响，SopD2能够引起SCV的稳定性降低，使敲除了sifA的突变株在胞浆内被释放。在△sifA的突变株中敲除sopD2能够重新使SCV膜发生转运，并且形成新的纤丝蛋白[37]。这说明SopD2和SifA对SCV膜的动态变化起着拮抗的作用，影响着SCV在胞内的移动。除此之外，SopD2还被证明与沙门菌逃脱宿主免疫防御相关。沙门菌侵入宿主细胞形成SCV后，激活宿主的免疫防御反应，促使SCV向溶酶体转运并降解。SopD2能抑制这一过程，它能与宿主的调节性GTPase Rab7结合，从而抑制宿主因子RILP和FCYO1与Rab7的结合，阻止Rab7依赖的SCV向溶酶体内的移动[38-39]。
5 结语 沙门菌能侵入多种类型的哺乳动物细胞并在其中存活，这与沙门菌通过分泌系统释放到宿主细胞内效应蛋白的功能密不可分。近年来，随着沙门菌在宿主细胞内生存和增殖的分子机制被广泛地研究，人们对于效应蛋白的探索不仅仅局限于其结构和功能，更聚焦于这些效应蛋白如何影响宿主细胞的生理活动[40]。本课题组长期致力于沙门菌毒力调控方面的探索，已有研究发现，SPI-1基因的表达由复杂的调控系统所控制，而HilD作为沙门菌SPI-1的主要调控元件，其中第297位赖氨酸的乙酰化可以增加HilD蛋白的稳定性，却会降低其与DNA结合的亲和力，最终导致沙门菌侵入宿主细胞的能力减弱[41]。这暗示着沙门菌体内某些调控蛋白的翻译后修饰会影响T3SS效应蛋白的表达，最终影响沙门菌的毒力。另外，本课题组首次在肠出血性大肠杆菌中鉴定到了Ⅵ型分泌系统效应蛋白KatN，并阐明了其在感染宿主细胞后所发挥的降低胞内活性氧含量的作用[42]。相关工作也为研究细菌的分泌系统提供了新的思路。
尽管研究者们已经对某些效应蛋白靶向的宿主细胞因子有了较为清楚的了解，但是更多效应蛋白在真核细胞内的靶点知之甚少。因此对沙门菌效应蛋白的研究来说，确定各效应蛋白靶向的宿主因子及信号通路仍是目前研究工作的重点。随着分子生物学技术的发展，利用细胞体内标记蛋白质谱技术、全基因组CRISPR敲除筛选(genome-wide CRISPR knock out screen)等研究手段，对真核宿主细胞内的因子进行研究，有助于更加精准地发现沙门菌效应蛋白的靶点及背后的分子机制，挖掘其下游的信号通路。我们期待快速发展的分子生物学技术能够鉴定出更多的沙门菌效应蛋白靶点，这些靶点可能作为新型的抗菌治疗靶点，相信在接下来的几十年中，人们对于沙门菌感染的防控有进一步的突破。
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