1. 夷陵区妇幼保健院 儿科, 湖北 宜昌 443000;
2. 宜昌市中心人民医院 胃肠外科, 湖北 宜昌 443000
2020-09-15 收稿, 2020-12-11 录用
*通讯作者: 王广胜
摘要: 选取原发性肾病综合征（PNS）患儿96例作为研究组，选取同期96例健康体检儿童作为对照组，开展前瞻性队列研究，均行超声颈动脉参数、血清可溶性髓系细胞表达的触发受体-1（sTREM-1）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）水平检测，并进行对比分析。本研究发现，研究组患儿颈动脉内中膜厚度（cIMT）、平均管壁横截面积（WCSA）、血清sTREM-1和suPAR水平高于对照组，血管壁运动度（△D）低于对照组（P < 0.05）；PNS患儿TG、TC、尿NAG、β2-MG、24h Upro与cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平间存在正相关关系，与△D间存在负相关关系（P < 0.05）；随着cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平升高及△D降低，PNS发病风险逐渐增加（P < 0.05）；cIMT、△D、WCSA、血清sTREM-1、suPAR联合预测PNS患儿急性肾损伤的曲线下面积（AUC）为0.914。据此可得PNS患儿超声颈动脉参数中cIMT、WCSA及血清sTREM-1、suPAR表达水平明显升高，△D异常降低，且均与患儿血脂升高、肾功能降低存在明显相关性，可辅助临床预测PNS患儿急性肾损伤风险。
关键词: 原发性肾病综合征超声颈动脉参数可溶性髓系细胞表达的触发受体-1(sTREM-1)可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)急性肾损伤
Changes of Ultrasound Carotid Parameters, Serum sTREM-1, suPAR Levels and the Correlation with Acute Kidney Injury in Children with Primary Nephropathy Syndrome
WEN Hongyu1, WANG Guangsheng2
1. Department of Paediatrics, Yiling District Maternal and Child Health Hospital, Yichang 443400, Hubei, P. R. China;
2. Department of Gastrointestinal Surgery, Yichang Central People's Hospital, Yichang 443000, Hubei, P. R. China
*Corresponding author: WANG Guangsheng
Abstract: In this research, 96 children with primary nephrotic syndrome (PNS) in our hospital were selected as the research group, and 96 healthy children were randomly selected as the control group to conduct a prospective cohort study. The ultrasound carotid parameters were detected, as well as serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) and soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) levels, on which comparative analysis was performed. It was found that the carotid intima-media thickness (cIMT), mean wall cross-sectional area (WCSA), serum sTREM-1 and suPAR levels of the study 240 group were higher than those of the control group. And the degree of vascular wall motion (△D) was lower than that of the control group (P < 0.05). There was a positive correlation between TG, TC, urine NAG, β2-MG, 24h Upro and cIMT, WCSA, serum sTREM-1, suPAR levels in children with PNS, and a negative correlation between TG, TC, urine NAG, β2-MG, 24h Upro and △D (P < 0.05). With the increase of cIMT, WCSA, serum sTREM-1, suPAR levels and the decrease of △D, the risk of PNS gradually increased (P < 0.05). The area under the curve (AUC) was 0.914, which combined cIMT, △D, WCSA, serum sTREM-1 and suPAR to predict acute kidney injury in children with PNS. Based on these results, it is suggested that the cIMT, WCSA and the expression levels of serum sTREM-1 and suPAR in children with PNS are significantly increased, and △D is abnormally decreased, which has a significant correlation with the increase of blood lipids and decreased renal function in children.
Key words: primary nephrotic syndromeultrasound carotid artery parameterssoluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1)soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR)acute kidney injury
原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是小儿泌尿系统常见疾病之一，目前其发病机制尚未完全明确，特别是PNS合并急性肾损伤的机制更需要进一步研究[1, 2]。已知PNS的发生与免疫功能异常、炎性反应密切相关[3, 4]。可溶性髓系细胞表达的触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)是一种在髓样细胞表面表达的免疫球蛋白，在机体免疫调节中具有重要作用[5]。文献报道指出，免疫异常是PNS发生的始动因素，在免疫异常基础上产生的炎症反应可进一步促进PNS发生及疾病发展[6]。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR)是目前国际上研究较多的新型生物学标记物，为TREM家族的重要成员，主要表达于巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞的表面，已有大量研究证实其在肾损伤合并感染性疾病患者血清中的表达显著升高，参与调节急性炎症反应，是反映病情严重程度的重要指标[7, 8]。同时也有报道显示，sTREM-1在PNS患者体内的表达上调[9]。此外，有研究指出PNS患儿存在颈动脉结构及弹性功能改变，通过颈动脉超声可明确检出上述变化，有助于预示相关并发症的潜在风险[10]。基于此，本研究探讨了PNS患儿超声颈动脉参数和血清sTREM-1、suPAR水平变化及与急性肾损伤的相关性，旨在为本病的治疗提供参考。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2017年10月~2020年2月夷陵区妇幼保健院PNS患儿96例作为研究组，随机选取同期96例健康体检儿童作为对照组。对比两组性别、年龄、体质量、户籍地，均无显著差异(P＞0.05)，研究组患儿的甘油三脂(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、24 h尿蛋白定量(24 h urinary protein，24 h Upro)水平均较对照组高。见表 1。
表1
 表 1 两组患儿一般资料比较
| 表 1 两组患儿一般资料比较 |
1.2 选例标准研究组纳入标准：符合PNS诊断标准[11]；年龄≤12岁；初次确诊；临床资料完整；家属知晓本研究，已签署知情同意书。排除标准：其他类型肾病综合征；先天性心脏病患儿；血液系统疾病患儿；有肾脏手术史者；传染性疾病、感染性疾病患儿；检测前1个月内采用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物治疗者；系统性硬化病或皮肌炎患儿。对照组纳入标准：体格、智力发育正常；全身体检未发现明显异常状况；年龄≤12岁；家属均知情并签署知情同意书。排除标准同研究组。
1.3 方法颈动脉超声检查仪器为四川康源医疗设备有限公司生产的A90型全数字超声诊断系统，探头频率4 MHz，均于入组当天由技术熟练的影像科医生检查，在家属协助下指导患儿仰卧，保持安静状态，检测超声颈动脉参数，包括颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)、血管壁运动度(carotid artery movement，△D)、平均管壁横截面积(mean wall cross-sectional area，WCSA)。血清指标检测方法：采集两组儿童入组后24 h内空腹静脉血5 mL，以3500 r/min转速离心处理5 min，取血清置于-70 ℃冷藏室内待检。采用酶联免疫吸附试验测定血清sTREM-1和suPAR水平，试剂盒购自深圳市亚辉龙生物科技有限公司，均由专业人员严格按照试剂盒说明书进行操作。
1.4 观察指标(1) 两组超声颈动脉参数(cIMT、△D、WCSA)、血清sTREM-1、suPAR水平。(2)研究组不同临床特征(性别、年龄、病理类型、病程阶段)患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平，病理类型、病程阶段均参照相关指南[11]评定。(3)探究超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR与PNS患儿血脂指标(TG、TC)、肾功能指标(尿NAG、β2-MG、24 h Upro)的关联性。(4)探讨超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR与PNS发病的关系。(5)研究组患儿均行肾脏病理检查，统计急性肾损伤发生情况，比较有/无急性肾损伤PNS患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR，探究各指标对PNS患儿急性肾损伤的预测价值。
1.5 统计学方法数据处理采用SPSS 22.0软件。计量资料以(x±s)表示，采用t检验；多重比较采用LSD-t检验，计数资料以n(%)表示，χ2检验；通过Logistic进行多因素回归分析，采用Pearson进行相关性分析，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析预测价值，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 两组患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1和suPAR水平研究组患儿cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平较对照组高，△D较对照组低(P＜0.05)。见表 2。
表2
表 2 两组患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平比较(x±s)
| 表 2 两组患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平比较(x±s) |
2.2 研究组不同临床特征患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平不同性别、年龄PNS患儿cIMT、△D、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。膜增生性肾小球肾炎、局灶性阶段性肾小球硬化患儿cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平高于系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变型患儿，△D低于系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、微小病变型患儿(P＜0.05)；疾病发作期患儿cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平高于疾病缓解期患儿，△D低于疾病缓解期患儿(P＜0.05)。见表 3。
表3
表 3 研究组内不同临床特征患儿的超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平比较(x±s)
| 表 3 研究组内不同临床特征患儿的超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平比较(x±s) |
2.3 PNS患儿各指标水平与其他临床指标关联性经Pearson相关分析发现，PNS患儿cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平与TG、TC、尿NAG、β2-MG、24 h Upro水平呈正相关，△D与上述指标呈负相关(P＜0.05)。见表 4。
表4
表 4 PNS患儿各指标水平与其他临床指标关联性
| 表 4 PNS患儿各指标水平与其他临床指标关联性 |
2.4 各指标与PNS发病的关系以是否发生PNS为因变量，在控制了年龄、性别等基线基料后，经Logistic回归分析显示，cIMT、△D、WCSA、血清sTREM-1、suPAR仍为PNS发病的重要影响因素(P＜0.05)。见表 5。
表5
表 5 各指标与PNS发病的关系
| 表 5 各指标与PNS发病的关系 |
2.5 有/无急性肾损伤PNS患儿各指标水平经肾脏病理检查发现，研究组中28例患儿存在急性肾损伤。有急性肾损伤PNS患儿的cIMT、WCSA、血清sTREM-1、suPAR水平较无急性肾损伤患儿高，△D较无急性肾损伤患儿低(P＜0.05)。见表 6。
表6
表 6 有/无急性肾损伤PNS患儿各指标水平比较(x±s)
| 表 6 有/无急性肾损伤PNS患儿各指标水平比较(x±s) |
2.6 预测ROC曲线绘制cIMT、△D、WCSA、血清sTREM-1、suPAR预测PNS患儿急性肾损伤的ROC曲线如图 1所示，cIMT预测的曲线下面积(AUC)为0.806，95%CI为0.713~0.880，截断值＞0.44 mm，对应预测敏感度为75.00%，特异度为76.47%；△D预测的AUC为0.741，95%CI为0.641~0.825，截断值≤0.7 cm，对应预测敏感度为85.71%，特异度为64.71%；WCSA预测的AUC为0.812，95%CI为0.720~0.885，截断值＞6.52 mm2，对应预测敏感度为85.71%，特异度为67.65%；血清sTREM-1预测的AUC为0.831，95%CI为0.741~0.900，截断值＞98.73 ng·L-1，对应预测敏感度为75.00%，特异度为83.82%；血清suPAR预测的AUC为0.734，95%CI为0.634~0.819，截断值＞171.42 ng·L-1，对应预测敏感度为53.57%，特异度为88.24%；各指标联合预测的AUC为0.914，95%CI为0.839~0.961，Z统计值为13.468，最佳预测敏感度为85.71%，特异度为88.24%。
图 1
 | 图 1 预测PNS患儿急性肾损伤的ROC曲线 |
3 讨论PNS是由大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿和高脂血症组成的一类临床综合征，其发病率约占儿科住院泌尿系统疾病的21%~31%，且病情迁延、易复发，严重影响患儿健康成长发育[12, 13]。本研究发现，PNS患儿血清sTREM-1明显高于健康儿童，与褚静等[14]研究结果一致，提示血清sTREM-1表达上调可能参与PNS的发生。suPAR则是一种新型炎性标志物，被广泛应用于反映机体炎性反应及免疫防御系统活化程度。Wei等[15]早在2011年就已发现suPAR在局灶节段性肾小球硬化患者血清及尿液中的表达明显升高，且与蛋白尿量呈正相关关系。本研究发现，PNS患儿血清suPAR同样处于高表达状态，提示其也可能参与PNS的发生。此外，PNS患儿存在高凝血现象，易引发血栓、栓塞，导致肾小球局部微循环发生阻塞，血流速度减缓可促进肾小球硬化及肾小管间质性病变[16]。因此，通过有效措施明确PNS患儿血流动力学参数变化，对明确病情、预防疾病进展具有重要意义。彩色多普勒超声可更直观地显示血液的流动方向、流动速度、流动范围、血流性质、有无返流、分流等，而颈动脉则是反映全身血流动力学的主要血管。本研究发现，PNS患儿超声颈动脉参数中cIMT、WCSA明显高于正常儿童，△D则低于正常儿童。cIMT、WCSA是反映动脉结构的重要参数，二者水平升高提示动脉可能发生结构异常，△D可反映血管弹性程度，其水平降低提示动脉血管弹性减弱。由此可见，超声颈动脉参数可在一定程度上反映肾脏微循环障碍情况，而肾脏微循环障碍与PNS的发生有关。进一步通过Logistic回归分析发现，在控制年龄、性别等因素影响后，cIMT、△D、WCSA、血清sTREM-1、suPAR仍为PNS发病的重要影响因素。此外，在膜增生性肾小球肾炎、局灶性阶段性肾小球硬化这两种肾小管病理损伤比较重的类型及疾病发作期，PNS患儿超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平异常变化更明显，且与患儿血脂指标、肾功能指标间存在显著相关性，提示超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR异常可反映患儿发生PNS的风险增大，脂代谢异常加重，肾脏微循环障碍，从而加重肾损伤，促进疾病进展。
本研究发现，PNS患儿存在一定急性肾损伤发生率。由于急性肾损伤早期症状隐匿，可被原发疾病所掩盖，即使尿量开始减少，也容易被忽视，但即使是轻微的急性肾损伤也可能影响患者的近期和远期预后，增加病死率。此外，有急性肾损伤的PNS患儿的超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR水平与无急性肾损伤患儿存在明显差异，其原因可能是随着PNS患儿病情加重，肾小管损伤、萎缩进一步增加，当发生急性肾损伤时，局部炎症反应明显加重，从而引起血清中sTREM-1、suPAR表达水平变化，同时可增加脂代谢异常，导致血流动力学发生障碍，表现为超声颈动脉参数的异常变化。通过ROC曲线分析发现，超声颈动脉参数、血清sTREM-1、suPAR在预测PNS患儿急性肾损伤方面具有较高应用价值，尤其是各指标联合，可在一定程度上提高预测效能，有助于临床评估PNS患儿急性肾损伤发生风险，从而开展急性肾损伤预防措施，以降低急性肾损伤发生率，改善患儿预后。
综上可知，PNS患儿的超声颈动脉参数及血清sTREM-1、suPAR存在异常变化，是PNS发生的影响因素，且能在一定程度上反映出患儿脂代谢异常及肾功能损伤，同时可预测急性肾损伤风险，具有较高临床应用价值。
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