张化冰, 齐杰, 高战强, 刘术昌, 焦健, 冯磊
廊坊市第四人民医院, 河北 廊坊 065000
2020-07-23 收稿, 2020-11-04 录用
基金项目: 廊坊市科学技术研究与发展计划项目（2017013034）
^*通讯作者: 张化冰

摘要: 将194例小肝癌患者纳入小肝癌组，185例肝细胞结节患者纳入结节组，所有患者均行MRI扩散加权成像（DWI-MRI），评估患者在DWI-MRI上的形态学表现及ADC值，检测患者血清AFP水平，比较不同检测方法诊断小肝癌的准确度、灵敏度、特异度。结果显示，应用DWI-MRI联合血清AFP诊断小肝癌的特异度、灵敏度和准确度均显著高于单独应用DWI-MRI，或血清AFP（P < 0.05）。表明DWI-MRI联合血清AFP对小肝癌的诊断价值显著，可为病情评估提供切实可行的参考。
关键词: 小肝癌MRI扩散加权成像AFP诊断价值
The Value of DWI-MRI Combined with Serum AFP in the Clinical Diagnosis and Efficacy Evaluation of Small Hepatocellular Carcinoma
ZHANG Huabing, QI Jie, GAO Zhanqiang, LIU Shuchang, JIAO Jian, FENG Lei
Langfang Fourth People's Hospital, Langfang 065000, Hebei, P. R. China
^*Corresponding author: ZHANG Huabing
Abstract: A total of 194 patients with small hepatocellular carcinoma were enrolled and include in the small hepatocellular carcinoma group. In addition, 185 patients with hepatocellular nodules were included in the nodule group. All patients underwent diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI-MRI) to evaluate the morphological performance and ADC value on DWI-MRI. Serum AFP levels were also detected. The accuracy, sensitivity, and specificity of DWI-MRI, AFP, and combination of those were compared. The results showed that the diagnostic specificity, sensitivity and accuracy of DWI-MRI combined with serum AFP were significantly higher than that of DWI-MRI, or serum AFP alone (P < 0.05). The above results suggest that DWI-MRI combined with serum AFP has significant diagnostic value for small hepatocellular carcinoma, which can provide a practical reference for disease evaluation.
Key words: small hepatocellular carcinomadiffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI-MRI)alpha-fetoprotein (AFP)diagnostic value
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一种常见的恶性肿瘤^[1],且肝癌患者的预后通常很差，因此,肝癌的早期准确诊断至关重要^[2]。然而，肝癌病灶越小,应用影像学技术进行诊断的难度越大^[3]，小肝癌的诊断是影像学检查的一个挑战。随着影像学技术的发展,MRI扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)检查已经发展为一种高诊断性和高特异性的肝癌诊断工具^[4]，此外，甲胎蛋白(AFP)是广泛应用于诊断HCC的血清标志物^[5]，多种检查方法联合应用有助于小肝癌的早期诊断，本研究探讨了DWI联合血清AFP对小肝癌临床诊断及疗效评估的价值。
1 资料和方法1.1 一般资料随机选取2014年1月~2016年12月于我院就诊并行手术治疗的小肝癌患者194例，纳入小肝癌组，其中，男性124例、女性70例，平均年龄(58.73±6.9)岁。纳入标准：(1)病灶均经穿刺活检或术后病理证实符合小肝癌的诊断标准，即单发肿瘤结节最大直径≤3 cm，或者多发肿瘤结节不超过2个, 且最大直径之和≤3 cm的原发性肝癌^[6]；(2)术前未进行其他治疗；(3)均进行了磁共振扩散加权成像检查；(4)均进行了血清AFP检查；(5)纳入患者的临床资料完整；(6)经伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。排除标准：(1)伴有严重的心、肾等器官的慢性疾病的患者；(2)有磁共振扩散加权成像检查禁忌症的患者。选择同期于我院就诊的肝细胞结节患者185例纳入结节组，其中，男性110例、女性75例，平均年龄(57.25±6.6)岁，所有患者均经穿刺活检或术后病理检查排除恶性病变。两组患者的年龄、性别比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
1.2 检查方法1.2.1 磁共振扩散加权成像(DWI-MRI)应用西门子1.5T全身MR系统进行检查，使用16通道相控阵线圈。所有患者行常规磁共振肝脏扫描、增强扫描及扩散加权成像。常规磁共振肝脏扫描包括横轴位T1加权成像(T1W1)、T2加权像(T2W2)、T2脂肪抑制成像(T2/SPIR)、冠状面扫描。T1加权成像采用呼吸触发同相和反相快速自旋回波序列：TR/第一回波TE为10/2.5 ms(同相)，TR/第二回波为10/3.55 ms(反相)；翻转角度10°，矩阵256×224，带宽434.3 Hz/像素；T2加权成像采用屏气脂肪饱和快速自旋回波序列：TR/TE为2096/72 ms，翻转90°，矩阵大小324×256，带宽258.4 Hz/像素，截面厚度为5 mm，FOV为30~38 cm。
增强扫描采用对比剂钆塞酸二钠注射液(Gd-EOB-DTPA)进行，即Gd-EOB-MRI，采用T1加权三维(3D)涡轮场回波序列(T1高分辨率各向同性体积检查)，参数：翻转角10°，矩阵大小228×211，带宽724.1 Hz/像素，获得动脉期(20~35 s)、门脉期(60 s)、延迟期(3 min)和20 min时的肝胆相图像(HBP)。
DWI采用呼吸触发单次激发回波平面成像序列，b值为0和800 s/mm²，频谱预饱和反转恢复以抑制脂肪，TR/TE为1600/70，矩阵尺寸为100×100，FOV为30~35 cm，层厚5 mm，层间距1 mm，轴位33层。
图像处理与分析：由两位拥有肝脏MRI成像经验的放射科医师采用盲法分别对所有图像进行分析。MRI固有软件可以拟合表观弥散系数(ADC)的图像，然后对ADC图像选择感兴趣区域(ROI)，测量同一层面的同一位置病变的不同b值的信号强度，然后计算ROI区域的不同ADC值。ROI选择标准：面积尽量大的圆形卵圆形区域，无明显出血、伪影或液化坏死的区域；测量ADC值时尽量选择肝脏右叶，并避开血管内伪影或其他病变。
1.2.2 血清AFP指标测定所有患者均在清晨空腹时抽取静脉血3 mL，4000 r/min离心10 min后取血浆保存在-20 ℃环境中，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清AFP的表达量。
1.3 观察指标与诊断标准(1) 组织病理学评价：肝细胞结节的评估采用国际标准^[7]，根据细胞学和结构异型性将其分为低度或高度增生，并评估结节的大小。肿瘤的组织病理学参数：肿瘤大小；肿瘤的组织学分级，分级依据改良的Edmondson和Steiner分级系统确定^[8]。
(2) MRI检测指标：MRI上病变的信号特征，包括平扫T1加权像(T1WI)、T2加权像(T2WI)、DWI和HBP上的信号强度；HBP上病灶的形状；HBP上病灶的均匀性；HBP上病灶边界清晰与否；病灶内脂肪、坏死情况、出血情况。当病灶信号高于健肝时为高信号，与健肝相似时为等信号，低于健肝时为低信号。如果病变为部分低信号或高信号，则根据主要的信号强度进行分类。ADC值，包括：肿瘤的平均ADC值，ADC最小值；肿瘤与周围肝实质的ADC值(HCC的ADC值/肝实质的ADC值)和肿瘤的归一化ADC值(HCC的ADC值/脾脏的ADC值)。
(3) 血清AFP：按ELISA试剂盒的要求测定，AFP＞11 ng/mL作为阳性值。
(4) 小肝癌诊断准确度、灵敏度、特异度：以病理组织学检查结果为金标准，比较DWI-MRI、血清AFP, 以及二者联合诊断小肝癌的准确度、灵敏度、特异度。
1.4 统计学分析所有统计分析均用SPSS 23.0软件完成。计数资料以n(%)表示，用卡方检验比较两组间的差异。符合正态分布的计量资料(x±s)表示，不符合正态分布的计量资料以中位数(25百分位数-75百分位数)，其中连续性变量均数比较用独立样本t检验或非参数Mann-Whitney U检验。以α=0.05为检验水准，P < 0.05被认为具有统计学意义上的差异。
2 结果2.1 小肝癌与肝细胞结节患者的病理学分级评价小肝癌患者194例，其中，6例男性患者及4例女性患者分别有2个病灶，共计204个小肝癌病灶，病灶平均直径为(11.56±7.87)mm。肝细胞结节患者185例，其中，9例男性患者及3例女性患者分别有两个病灶，共计197个结节病灶，病灶平均直径为(18.94±10.32)mm。两组患者的病灶大小及组织学分级情况如表 1所示。
表1

表 1 小肝癌组与结节组患者的病理学分级 病理学参数 病灶数 % 小肝癌组 204 100 ??1级 66 32.35 ??2级 58 28.43 ??3级 80 39.22 ??4级 0 0 ??高分化 124 60.78 ??中分化 80 39.21 结节组 197 100 ??低度增生 123 62.44 ??高度增生 74 37.56

表 1 小肝癌组与结节组患者的病理学分级

2.2 小肝癌与肝细胞结节患者的MRI定性分析小肝癌患者与肝细胞结节患者病灶的定性分析结果如表 2所示。与肝细胞结节相比，小肝癌在平扫T1WI上主要表现为低信号(56.85%)，在T2W1上主要表现为高信号(65.20%)。动脉期，小肝癌病灶明显强化，主要表现为高信号(68.14%)，门脉期，小肝癌病灶的信号下降，大部分表现为低信号(68.14%)，延迟期和肝胆相也以低信号为主。随后的DWI图像显示，小肝癌主要表现为高信号(70.10%)。相对于肝细胞结节来说，小肝癌病灶形状较不规则，病灶的边缘也较不规则，病灶内脂肪较多，坏死灶也较多。
表2

表 2 小肝癌患者与肝细胞结节患者病灶的定性分析 指标 小肝癌组(n=204) 肝细胞结节组(n=197) P 信号强度 ??T1W1 ＜0.001** ????低 112(56.85) 24(12.18) ????等 51(25.89) 61(30.96) ????高 41(20.10) 112(56.85) ??T2W1 ＜0.001** ????低 18(8.82) 64(32.49) ????等 53(25.90) 93(47.21) ????高 133(65.20) 40(20.30) ??DWI ＜0.001** ????低 24(11.76) 35(17.77) ????等 37(18.13) 130(65.99) ????高 143(70.10) 32(16.24) ??动脉期 ＜0.001** ????低 21(10.29) 33(16.75) ????等 44(21.56) 65(32.48) ????高 139(68.14) 99(50.25) ??门脉期 ＜0.001** ????低 139(68.14) 28(14.21) ????等 16(7.84) 50(25.38) ????高 49(24.02) 119(60.41) ??延迟期 ＜0.001** ????低 148(72.55) 44(22.35) ????等 32(15.69) 122(61.92) ????高 24(11.76) 31(15.73) ??肝胆相(HBP) ＜0.001** ????低 154(75.49) 37(18.78) ????等 29(14.21) 103(52.28) ????高 21(10.29) 57(28.93) 病灶形状 0.012* ??圆形或椭圆形 131(64.22) 149(75.63) ??不规则 73(35.78) 48(24.36) 病灶边缘 ＜0.001** ??规则 122(59.80) 156(79.19) ??不规则 82(40.20) 41(20.81) 病灶内脂肪 ＜0.001** ??有 204(100) 65(32.99) ??无 0 132(67.00) 坏死灶 ＜0.001** ??有 86(44.33) 44(22.33) ??无 118(77.45) 153(77.66) 注：与结节组相比，*P＜0.05, **P＜0.001

表 2 小肝癌患者与肝细胞结节患者病灶的定性分析

2.3 小肝癌与肝细胞结节患者的ADC值比较比较小肝癌患者与肝细胞结节患者的最小ADC值、平均ADC值、ADC比率，以及归一化ADC值，发现小肝癌患者的上述指标显著低于肝细胞结节患者(P＜0.001)，见表 3。比较高分化与低分化小肝癌的ADC差异，发现低分化(恶性程度高)的小肝癌患者上述指标显著低于高分化小肝癌患者(P＜0.05，P＜0.001)。见表 4。
表3

表 3 小肝癌与肝细胞结节的ADC值比较 参数 小肝癌组(n=204) 肝细胞结节组(n=197) t P 最小ADC 0.86±0.27 1.21±0.16 15.72 ＜0.001** 平均ADC 0.95±0.31 1.37±0.28 14.22 ＜0.001** ADC比率 0.85±0.18 0.97±0.32 4.65 ＜0.001** 归一化ADC 1.35±0.41 1.59±0.47 5.45 ＜0.001** 注：与结节组相比，**P＜0.001

表 3 小肝癌与肝细胞结节的ADC值比较

表4

表 4 不同分化程度的小肝癌患者的ADC值比较 参数 高分化(1/2)组(n=124) 低分化组(n=80) t P 最小ADC 1.01±0.14 0.74±0.20 15.71 ＜0.001** 平均ADC 1.02±0.11 0.96±0.38 2.16 0.03* ADC比率 0.92±0.14 0.87±0.22 2.72 0.006* 归一化ADC 1.40±0.31 1.29±0.33 3.44 0.0006** 注：与结节组相比，*P＜0.05, **P＜0.001

表 4 不同分化程度的小肝癌患者的ADC值比较

2.4 小肝癌与肝细胞结节患者的血清AFP比较比较小肝癌组与肝细胞结节组患者的血清AFP结果，如表 5所示，小肝癌组患者的血清AFP明显高于肝细胞结节组，两组患者的血清AFP水平有显著差异(P＜0.001)。
表5

表 5 小肝癌与肝细胞结节的血清AFP比较 组别 AFP/(ng·mL-1) P 小肝癌组 436.81(5-10000) ＜0.001** 结节组 8.56(4-100) 注：与结节组相比，**P＜0.001

表 5 小肝癌与肝细胞结节的血清AFP比较

2.5 DWI-MRI、血清AFP及二者联合检测诊断小肝癌的灵敏度、特异度和准确度如表 6所示，DWI-MRI及血清AFP二者联合诊断的特异度、灵敏度和准确度均显著高于单独检测DWI-MRI或血清AFP, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。
表6

表 6 DWI-MRI、血清AFP及二者联合对小肝癌的诊断价值比较 检查方法 灵敏度 特异度 准确度 DWI-MRI 86.76%(177/204) 83.76%(165/197) 87.78%(352/401) AFP 71.06%(140/204) 68.52%(135/197) 75.06%(301/401) DCE-MRI+AFP 94.61%(193/204)ab 98.98%(195/197)ab 96.51%(387/401)ab a.与单独应用DWI-MRI相比，P＜0.05；b.与单独检测血清AFP相比，P＜0.05

表 6 DWI-MRI、血清AFP及二者联合对小肝癌的诊断价值比较

3 讨论肝细胞癌(HCC)是世界上第五大常见恶性肿瘤和第三大导致癌症致死的原因^[9]。小肝癌是指单发肿瘤结节最大直径≤3 cm，或者多发肿瘤结节不超过2个, 且最大直径之和≤3 cm的原发性肝癌。只有小肝癌和非侵袭性肝癌的可取得良好的疗效，而其他类型HCC患者往往预后欠佳^[10]，准确的小肝癌早期诊断有助于改善患者的疗效和预后。
根据美国肝病研究协会的标准，动脉增强后(门脉期或平衡期)再廓清被认为是肝癌的确凿诊断依据^[11]。然而，对于小肝癌来说，这种典型的增强模式并不是总出现。随着MRI技术的发展，MRI扩散加权成像(DWI)逐渐应用于肝脏疾病的诊断。DWI是基于水分子布朗运动的局部变化来反映组织的结构，弥散受限的病灶在DWI图像上表现为高信号，而自由扩散的病灶在DWI图像上表现为低信号。由于细胞外基质等因素的改变，与健康肝脏相比，肿瘤表现为弥散受限，从而产生了显著的信号差异^[12]，组织结构、细胞内外平衡的差异在DWI图像上可以用扩散系数(ADC)来表示。
本研究对小肝癌组患者和结节组患者进行了常规MRI平扫、动态增强扫描，以及DWI扫描，并进行了比较。结果发现，与肝细胞结节相比，小肝癌在平扫T1WI上主要表现为低信号，在T2W1上主要表现为高信号。而既往研究认为T2W1上的中高信号是诊断肝脏良性疾病的最敏感序列，有些癌结节在T2W1上也表现为中高信号，这会导致诊断的准确性降低。本研究中，小肝癌在T2W1上的中高信号也给鉴别诊断带来困难。进一步的动态增强扫描显示，动脉期小肝癌病灶明显强化，主要表现为高信号，门脉期时小肝癌病灶的信号下降，大部分表现为低信号，延迟期和肝胆相也以低信号为主。这与既往研究结果相一致^[13]。比较小肝癌与肝细胞结节在DWI图像上的ADC值，结果发现，小肝癌患者的最小ADC值、平均ADC值、ADC比率及归一化ADC值显著低于肝细胞结节患者。同时，恶性程度越高的病灶其ADC值越低，这与DWI图像上ADC值的原理一致^[14]。此外，研究中还发现小肝癌患者的AFP平均水平显著高于肝细胞结节患者。
本研究对DWI、血清AFP检测，以及二者联合检测对小肝癌的临床诊断价值进行了分析。其中，DWI单独诊断小肝癌的灵敏度、特异度、准确度与文献报道结果一致^[15]，而AFP的诊断灵敏度、准确度、特异度较低，这也在既往研究中证实^[16]。联合应用DWI及血清AFP进行诊断时，特异度、灵敏度和准确度均显著提高，说明DWI联合血清AFP对小肝癌具有较高的诊断价值，可为疾病诊断评估提供切实可行的参考。

参考文献

[1]	Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide:sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. International journal of cancer, 2015, 136(5): E359-386. DOI:10.1002/ijc.29210
[2]	Heimbach J K, Kulik L M, Finn R S, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology:Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases, 2018, 67(1): 358-380.
[3]	Choi J Y, Lee J M, Sirlin C B. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma:part Ⅰ. development, growth, and spread:key pathologic and imaging aspects[J]. Radiology, 2014, 272(3): 635-654. DOI:10.1148/radiol.14132361
[4]	Li Y, Chen J, Weng S, et al. Small hepatocellular carcinoma:using MRI to predict histological grade and Ki-67 expression[J]. Clinical Radiology, 2019, 74(8): 653.e1-653.e9. DOI:10.1016/j.crad.2019.05.009
[5]	Lahmidani N, Hamdoun F Z, Lahlali M, et al. Prognostic impact of alpha fetoprotein at diagnosis on overall survival of single small hepatocellular carcinomas[J]. The Gulf Journal of Oncology, 2020, 1(33): 64-67.
[6]	王春平, 任波, 陆荫英, 等. 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)更新解读[J]. 传染病信息, 2017, 30(4): 193-196, 202. DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.003
[7]	Wanless I R. Terminology of nodular hepatocellular lesions[J]. Hepatology:Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases, 1995, 22(3): 983-993.
[8]	Edmondson H A, Steiner P E. Primary carcinoma of the liver:a study of 100 cases among 48, 900 necropsies[J]. Cancer, 1954, 7(3): 462-503. DOI:10.1002/1097-0142(195405)7:3<462::AID-CNCR2820070308>3.0.CO;2-E
[9]	McGlynn K A, Petrick J L, London W T. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma:an emphasis on demographic and regional variability[J]. Clinics in Liver Disease, 2015, 19(2): 223-238. DOI:10.1016/j.cld.2015.01.001
[10]	Le M F, Boussel L, Haquin A, et al. Grading of small hepatocellular carcinomas (≤ 2 cm):correlation between histology, T2 and diffusion-weighted imaging[J]. The British Journal of Radiology, 2014, 87(1041): 20130763. DOI:10.1259/bjr.20130763
[11]	Zhong X, Tang H, Lu B, et al. Differentiation of small hepatocellular carcinoma from dysplastic nodules in cirrhotic liver:texture analysis based on MRI improved performance in comparison over gadoxetic acid-enhanced MR and diffusion-weighted imaging[J]. Frontiers in Oncology, 2019, 9: 1382.
[12]	Sutherland T, Steele E, van Tonder F, et al. Solid focal liver lesion characterisation with apparent diffusion coefficient ratios[J]. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology, 2014, 58(1): 32-37. DOI:10.1111/1754-9485.12087
[13]	Kim S S, Kim S H, Song K D, et al. Value of gadoxetic acid-enhanced MRI and diffusion-weighted imaging in the differentiation of hypervascular hyperplastic nodule from small (< 3 cm) hypervascular hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic liver cirrhosis:a retrospective case-control study[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2020, 51(1): 70-80. DOI:10.1002/jmri.26768
[14]	Malayeri A A, El Khouli R H, Zaheer A, et al. Principles and applications of diffusion-weighted imaging in cancer detection, staging, and treatment follow-up[J]. Radiographics:A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc, 2011, 31(6): 1773-1791. DOI:10.1148/rg.316115515
[15]	熊瑜琦, 李镝, 康宁, 等. 磁共振弥散加权成像对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值研究[J]. 中国全科医学, 2014, 17(3): 353-356. DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2014.03.031
[16]	Zhang G, Ha S A, Kim H K, et al. Combined analysis of AFP and HCCR-1 as an useful serological marker for small hepatocellular carcinoma:a prospective cohort study[J]. Disease Markers, 2012, 32(4): 265-271. DOI:10.1155/2012/964036