, 韩茜茜 首都医科大学附属北京妇产医院 放射科, 北京 100026
2020-06-19 收稿, 2020-09-29 录用
*通讯作者: 卜岛
摘要: 本文选取子宫肉瘤（US）患者103例作为观察组，另选取同期良性子宫肌瘤患者103例作为对照组，探究多参数MRI对US与良性子宫肌瘤的鉴别诊断效果及与肿瘤细胞恶性程度的关系。结果发现，观察组达峰时间（TTP）、扩散系数（ADC）低于对照组；随临床分期增加，TTP、ADC呈下降趋势，TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase mRNA相对表达量呈升高趋势，TTP、ADC与TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase mRNA相对表达量呈负相关，且TTP、ADC联合鉴别诊断US和良性子宫肌瘤的AUC值最大，提示US与良性子宫肌瘤MRI参数存在显著差异，且TTP、ADC值与增殖分子、侵袭分子活性直接相关，可为临床鉴别诊断提供数据支持。
关键词: MRI子宫肉瘤子宫肌瘤肿瘤细胞MatriptaseTopoip增殖分子
The Value of Multi-parameter MRI in the Differential Diagnosis of Uterine Sarcoma and Benign Uterine Fibroids and the Relationship with the Malignant Degree of Tumor Cells
BU Dao
, HAN Qianqian Department of Radiology, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing 100026, P. R. China
*Corresponding author: BU Dao
Abstract: In this research, 103 uterine sarcoma (US) patients were selected as the observation group, and 103 patients with benign uterine fibroids were selected as the control group. The value of MRI multi-parameters in the differential diagnosis of US and benign uterine fibroids were explored, as well as the relationship between the MRI parameters and the malignancy of tumor cells. The time to peak (TTP) and apparent diffusion coefficient (ADC) of the observation group were lower than those of the control group. TTP and ADC showed a downward trend with the increase of clinical stage, while the relative expression of TopoⅡα, AgNOR, PDGFα, and Matriptase mRNA showed an increasing trend with the increase of clinical stage. TP, ADC were negatively correlated with TopoⅡα, AgNOR, PDGFα and Matriptase mRNA relative expression. And the combined AUC value of TTP and ADC was the largest in differential diagnosis of US and benign uterine fibroids. These results indicated that there were significant differences in MRI parameters between US and benign uterine fibroids. TTP and ADC values are directly related to the activities of proliferation molecules and invasion molecules, which can provide data support for clinical differential diagnosis.
Key words: MRIuterine sarcomauterine fibroidstumor cellsmatriptaseTopoⅡαproliferation molecules
子宫肉瘤(uterine sarcoma，US)是一种典型女性生殖系统恶性肿瘤，以发病率低、恶性程度高、5年存活率低为特点[1]。US具有多种不同生物学活性及组织学形态，早期确诊率低造成患者错失最佳治疗时机是导致预后不良的主要原因之一[2]。常规超声诊断在US与良性子宫肌瘤鉴别中敏感性低，而动态增强MRI能反映病灶内部细胞排列、形态、血液供给等信息，被部分****推荐应用于可疑US的早期诊断，但基于US病理生理改变的特殊性，目前仍无统一标准[3, 4]。达峰时间(TTP)、扩散系数(ADC)是增强MRI检查中常用的参数，前者可反映病灶组织内血流状态，后者主要从细胞形态、细胞生理改变等层面提供诊断信息。此外，US发病发展过程中始终伴随增殖基因(TopoⅡα、AgNOR等)、侵袭基因(PDGFα、Matriptase等)的异常表达，是临床评价病灶恶性程度的主要参考依据，但其属有创检查且受取材部位影响，临床应用受限[5]。本研究尝试从MRI参数与增殖基因、侵袭基因间关系层面探究多参数MRI对US和良性子宫肌瘤鉴别诊断的价值，旨在为临床完善诊疗机制提供数据支持。
1 资料与方法1.1 一般资料选取我院2017年1月~2018年1月US患者103例作为观察组，另选取同期良性子宫肌瘤患者103例作为对照组。纳入标准：符合US及良性子宫肌瘤诊断标准[6, 7]，经手术病理诊断确诊；入组前未经放化疗、免疫等相关治疗；首次确诊；患者、家属知情研究，签署同意书。排除标准：继发性US患者；伴其他恶性肿瘤疾病者；濒死状态者；不耐受手术者；伴感染性疾病者。两组患者的年龄、体质量指数、初潮年龄、生育史、绝经、病灶最大径等基础资料均衡可比(P＞0.05)，见表 1。
表1
 表 1 两组患者一般资料
| 表 1 两组患者一般资料 |
1.2 方法1.2.1 动态增强MRI检查采取GE 3.0型核磁共振仪、表面相控阵线圈进行动态增强检查。检查前30 min肌注10 mg山莨菪碱，实施T1WI、T2WI、DWI和增强T1WI扫描，对比剂为Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg。注入对比剂前首先平扫，注射完成后无间断重复扫描20个时相，每次持续时间7 s，共140 s；5 min后实施轴位、冠状位、矢状位T1WI延迟扫描，获取数据导入系统自带分析软件，计算达峰时间(TTP)、扩散系数(ADC)。
1.2.2 增殖分子和侵袭分子mRNA检测两组患者均行手术治疗，术中留取病灶组织标本，以荧光定量PCR法测增殖分子TopoⅡα和AgNOR的mRNA以及侵袭分子PDGFα和Matriptase的mRNA表达量，由美国Bio-Rad公司PCR仪系统自带PCR曲线计算mRNA表达水平。操作均由资深专科检验医师严格参考仪器说明书步骤规范完成。
1.3 观察指标(1) 对比两组MRI参数TTP和ADC。(2)分析TTP、ADC对US与良性子宫肌瘤的鉴别诊断价值。(3)对比不同临床分期患者的MRI参数。(4)对比不同临床分期患者恶性程度分子TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase的mRNA表达量。(5)分析MRI参数与增殖分子和侵袭分子的mRNA表达量相关性。
1.4 统计学处理采用SPSS 21.0统计分析软件进行数据分析处理，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以%表示，两组间比较采用χ2检验。ROC曲线分析TTP和ADC单独及联合鉴别US的价值。Pearson相关性系数分析TTP和ADC值与恶性程度分子mRNA相对表达量的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 两组MRI参数观察组患者的TTP和ADC均值低于对照组(P＜0.05)，见表 2。
表2
表 2 两组MRI参数比较(x±s)
| 表 2 两组MRI参数比较(x±s) |
2.2 不同临床分期患者MRI参数103例US患者经病理检查，其中Ⅰ期48例、Ⅱ期27例、Ⅲ期16例、Ⅳ期12例。经单因素方差分析，不同临床分期患者的TTP和ADC相比，差异有统计学意义(P＜0.05)；TTP和ADC随临床分期增加呈下降趋势(P＜0.05)，见表 3。
表3
表 3 不同临床分期患者MRI参数比较(x±s)
| 表 3 不同临床分期患者MRI参数比较(x±s) |
2.3 不同临床分期患者恶性程度分子mRNA表达量经单因素方差分析，不同临床分期患者TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase的mRNA相对表达量相比，差异有统计学意义(P＜0.05)；TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase的mRNA相对表达量随临床分期增加呈升高趋势(P＜0.05)，见表 4。
表4
表 4 不同临床分期患者恶性程度分子mRNA表达量比较(x±s)
| 表 4 不同临床分期患者恶性程度分子mRNA表达量比较(x±s) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4 MRI参数与增殖分子相关性Pearson相关性分析，TTP、ADC与TopoⅡα、AgNOR的mRNA相对表达量呈负相关(P＜0.05)，见图 1。
图 1
 | 图 1 MRI参数与增殖分子mRNA表达量的相关性 |
2.5 MRI参数与侵袭分子相关性Pearson相关性分析显示，TTP、ADC与PDGFα、Matriptase的mRNA相对表达量呈负相关(P＜0.05)，见图 2。
图 2
 | 图 2 MRI参数与侵袭分子mRNA表达量的相关性 |
2.6 拟合曲线分析根据TTP、ADC值绘制单独及联合鉴别诊断US与良性子宫肌瘤的ROC曲线见图 3，可得两者联合检查的AUC值大于任一单独检查，详见表 5。
图 3
 | 图 3 TTP、ADC对US与良性子宫肌瘤的鉴别诊断价值 |
表5
表 5 TTP、ADC对US与良性子宫肌瘤的鉴别诊断价值
| 表 5 TTP、ADC对US与良性子宫肌瘤的鉴别诊断价值 |
3 讨论子宫肉瘤是源自子宫间质、子宫平滑肌组织或子宫外组织的一种恶性疾病，约占全部子宫恶性肿瘤的3%[8]。US早期无特异性症状，超过30%被误诊为良性子宫肌瘤，错失最佳治疗时机是导致预后不良的主要原因之一[9]。如何早期鉴别诊断US是当前临床研究热点和重点。
动态增强MRI是当前临床检查软组织病变常用影像学技术，可通过检测组织水分子扩散能力评价组织生理病理状态。动态增强MRI检查参数ADC值可反映细胞数目、核浆比、细胞排列方式、微循环等多层面生理信息，相关报道表明，恶性肿瘤组织的ADC值显著低于正常或良性组织[10]。TTP主要评价病灶组织内部血流供给状态，而恶性病灶组织因内部新生血管缺少成熟内皮组织，对比剂经过时可经血管壁渗出，因此血流流经此处较迅速，造影强度较弱，TTP低于良性组织[11]。本研究显示，观察组患者病灶处的TTP值和ADC值低于对照组(P＜0.05)，与上述报道中TTP、ADC变化特征一致，说明US存在动态增强MRI多参数值异常变化情况，可为临床提供诊断信息。
此外，US作为典型恶性肿瘤，与良性子宫肌瘤最显著区别在于细胞增殖速度、活性差异方面，而多种恶性程度相关分子参与US病理改变过程。AgNOR是当前医学界公认的细胞分裂增殖相关分子之一，恶性组织细胞内AgNOR表达显著高于正常组织和良性组织，这与恶性细胞增殖活性关系密切[12, 13]。TopoⅡα亦是细胞增殖相关分子，以往临床主要应用于评价恶性细胞侵袭性增殖、血管新生及细胞异常增殖等生物学行为方面，辅助判断预后情况，可较早评价肿瘤复发[14]。但有研究显示，TopoⅡα表达除与肿瘤恶性程度有关外，还与患者初潮年龄、绝经情况等有关[15]。本研究在一般资料中控制上述变量后发现，US病灶组织中TopoⅡα mRNA相对表达量随临床分期增加呈升高趋势(P＜0.05)，提示TopoⅡα可能参与US恶性行为过程。另外，恶性组织细胞侵袭活性亦是评价其恶性程度的主要依据。研究表明，PDGFα、Matriptase是与恶性细胞侵袭行为直接相关基因，检测其mRNA表达情况能客观评价恶性组织细胞侵袭活性[16]。Matriptase是一种跨膜丝氨酸蛋白酶，主要参与信号传导、细胞基质降解、肿瘤细胞浸润转移、细胞生长分化成熟等生物学过程[17]。杜晗等[18]研究显示，Matriptase在上皮性卵巢癌组织内表达量与临床分期呈正相关。PDGFα是一种重要促有丝分裂因子，可被下游信号因子经级联反应激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)并调控相关基因表达以参与恶性细胞浸润转移过程[19]。结合动物实验[20]分析，PDGFα可通过刺激MMPs表达以降解恶性细胞外基质，继而提升恶性细胞转移活力。本研究发现，PDGFα和Matriptase mRNA相对表达量与增殖分子mRNA有相似变化趋势，二者可能协同参与和介导US恶性生物学行为过程，但本研究重点探究MRI参数的鉴别诊断价值，尚未探明上述二者具体协同机制，需后期继续研究。
进一步Pearson相关性分析发现，动态增强MRI参数TTP、ADC值与TopoⅡα、AgNOR、PDGFα、Matriptase的mRNA相对表达量呈负相关(P＜0.05)，其原因可能是伴随这几种因子表达量升高，US恶性细胞增殖及血管新生活跃导致单位体积细胞密度升高且细胞容积降低，而细胞生物膜的限制及蛋白质等大分子物质对水分子的吸附作用增强，众多因素综合阻止了US恶性细胞内水分子有效运动，继而细胞外水分子扩散受限，同时对比剂经血管壁渗出，上述原因造成TTP、ADC值低于细胞密度相对较低的良性子宫肌瘤组织，因而能客观反映US细胞恶性程度[21, 22]。ROC曲线分析显示，TTP、ADC联合检查鉴别US与良性子宫肌瘤的AUC值为0.858，高于TTP、ADC单独鉴别的AUC值；联合检查的敏感度为75.73%，特异度为81.55%，可为临床鉴别诊断提供参考。
综上可知，US与良性子宫肌瘤的MRI参数存在显著差异，且TTP、ADC值与增殖分子、侵袭分子活性直接相关，可为临床鉴别诊断提供数据支持。
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