周洁^1,2, 胡春峰¹
1. 徐州医科大学附属医院, 江苏 徐州 221000;
2. 宿迁市钟吾医院, 江苏 宿迁 223800
2020-03-14 收稿, 2020-06-22 录用
基金项目: 江苏省优势学科建设工程项目（YSHL1812-23）资助
^*通讯作者: 胡春峰

摘要: 探讨CT灌注（CTP）评估肺癌病理参数及放化疗前后临床疗效的应用价值。以152例接受放化疗治疗的肺癌患者为研究对象，对不同肿瘤分型、不同肿瘤大小、放化疗治疗前后，以及不同肺癌缓解情况的血流量（BF）、血容量（BV）、对比剂到达峰值时间（TTP）和表面通透性（PS）4项CTP参数进行记录和分析。结果发现，小细胞肺癌的BF、BV、TTP和PS值最高，其次为腺癌，鳞癌最低（P < 0.05）。体积≥40 cm³、放化疗前及未缓解组的BF、BV、TTP和PS值分别高于体积 < 40 cm³、放化疗后及缓解组肺癌患者（P < 0.05）。说明CTP参数与肺癌的病理类型、肿瘤大小之间存在联系，并且放化疗治疗后及病情缓解的肺癌患者，其CTP参数值均有所下降。
关键词: CT灌注肺癌病理参数临床疗效
Study on CTP Evaluation of Pathological Parameters of Lung Cancer and the Clinical Efficacy Before and After Radiotherapy and Chemotherapy
ZHOU Jie^1,2, HU Chunfeng¹
1. Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000, Jiangsu, P. R. China;
2. Zhongwu Hospital of Suqian, Suqian 223800, Jiangsu, P. R. China
^*Corresponding author: HU Chunfeng
Abstract: To investigate the value of CT perfusion (CTP) in evaluating the pathological parameters of lung cancer and the clinical efficacy before and after radiotherapy and chemotherapy.152 Patients with lung cancer treated with radiation and chemotherapy were chosen as the research object. Different CTP parameters, such as blood flow (BF), blood volume (BV), time to peak (TTP), permeability surface (PS) between the patients with different tumor type, tumor size, radiation and chemotherapy before and after treatment were recorded. Our research found that BF, BV, TTP and PS values were the highest in SCLC, followed by adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (P < 0.05).The values of BF, BV, TTP and PS in the groups with a volume 40 cm³ before radiotherapy and chemotherapy and without remission were higher than those in the groups with a volume < 40 cm³, after radiotherapy and chemotherapy and in the remission group (P < 0.05).Thus, CTP parameters were associated with the pathological type and tumor size of lung cancer, and the values of CTP parameters of patients after radiotherapy and chemotherapy and patients in remission are decreased.
Key words: CT perfusionlung cancerpathological parametersclinical curative effects
肺癌是我国目前死亡率最高的癌症，放疗、化疗和靶向治疗的发展使肺癌患者的生存率得到极大提高，但是发病率依然居高不下，近10年我国肺癌的发病率增加近54%^[1]。对于肺癌治疗效果的评估，传统的方法是采用CT扫描的方式对肺癌病灶进行扫描诊断，根据肿瘤组织大小的变化评估治疗效果^[2]。但是肿瘤细胞死亡所形成的的瘢痕组织和水肿会对CT诊断结果的准确性造成严重影响，导致肺癌患者的过度治疗^[3]。随着CT技术的不断发展，CT灌注(CT perfusion, CTP)技术因具有高分辨率、操作简便等优点，已经成为医学诊断的研究热点，在胶质瘤、胃癌和食管癌等癌症的诊断中应用十分广泛^[4]。CTP技术原理包括放射性示踪剂稀释原理及中心容积定律，在此基础上通过去卷积算法计算相应的血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、对比剂到达峰值时间(time to peak, TTP)和表面通透性(permeability surface, PS)，根据这4项参数对血流特点和组织器官的灌注状态进行评估，最终反映相应组织器官的生理结构变化^[5]。CTP在肺癌诊断中的应用较少，主要是由于CTP参数与肺癌病理参数及放化疗疗效之间的联系目前仍不明确，因此，本研究对在我院接受放化疗治疗的肺癌患者进行CTP检查，探究CTP在评估肺癌病理参数及放化疗前后临床疗效中的应用价值。
1 资料与方法1.1 一般资料选择2017年2月~2018年2月在我院接受放化疗治疗的152例肺癌患者作为研究对象，其中，男性92例、女性60例。患者年龄分布在38~75岁，平均(57.38±13.42)岁。152例患者中，鳞癌65例、腺癌58例、小细胞肺癌29例。治疗后，缓解患者114例，未缓解患者38例。纳入标准：肺癌处于中晚期，肺癌大小在3 cm以上；患者经病理学诊断确诊为肺癌; 患者入院前未接受过放化疗治疗，且患者符合放疗的适应症；放化疗治疗前后均接受CT检查。排除标准：并发有其它类型肿瘤；伴有阻塞性肺炎或者阻塞性肺不张，存在严重肝肾功能障碍；患者存在精神障碍，对治疗的依从性较差；患者未完成相应的治疗方案。本研究开展前均与患者签署知情同意书，并经院伦理委员会同意。
1.2 CTP方法入组的肺癌患者在放化疗前及放化疗3周后均进行一次CTP扫描。CTP方案：首先对肺癌患者采用CT平扫，扫描参数为200 mA，120 kV，重建层厚为4~6 mm，扫描范围为胸廓入口到床层肋膈角平面。根据平扫的结果选择肺癌病灶作为CTP的中心层面，对选定好的肺癌病灶进行连续动态扫描，并需覆盖肺门水平上下范围内的肺癌病灶。固定床位置，动态容积扫描在40 s之内完成。灌注扫描：采用双筒高压注射器，注射碘普罗胺(370 mgI/mL)50 mL，随后以相同速率注射生理盐水20 mL，经肘前静脉注射，注射流速5 mL/s，屏气2 s后启动动态容积扫描，容积总数为15，时间间隔为2 s，30 s内完成灌注扫描，屏气总时间为30 s。CT动态容积扫描结束后，采集图像数据并进行图像重建。
1.3 放化疗方案Ⅲ期和Ⅳ期小细胞肺癌患者采用放化疗联合治疗方案，在放化疗治疗同时结合阿法替尼、奥西替尼等靶向治疗药物进行治疗。化疗方案均采用奈达铂联合多西他塞进行。多西他赛注射液75 mg/m²用生理盐水200 mL稀释，静脉滴注50~60 min，使用多西他赛注射液前需要连续口服地塞米松3天，8 mg/次，每隔12 h服用一次。奈达铂75 mg/m²用生理盐水500 mL稀释，静脉滴注，并在输注奈达铂后至少输液1000 mL。每21天为一个周期，每例化疗2个周期后复查评估，治疗四周之后评价疗效。
1.4 放化疗疗效评价疗效评价标准采用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，分为：(1)完全缓解：无新的肺癌病灶形成，无肺癌相关临床症状出现；(2)部分缓解：肺癌患者病情稳定而无进展，没有新的肺癌病灶产生；(3)疾病进展：病灶的最大径较原肿瘤增大30%以上，能够观察到肺癌相关临床症状。将完全缓解和部分缓解的肺癌患者纳入缓解组，而疾病进展的肺癌患者则纳入未缓解组。
1.5 统计学分析使用SPSS 20.0软件对临床数据进行统计学分析，计量资料以(平均值±标准差)表示，组间的显著性比较采用t检验。而放化疗治疗前后的比较采用配对样本t检验，不同病理类型之间的比较，以及各参数的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)比较，采用单因素方差分析，P < 0.05为数据间具有显著性差异。
2 结果2.1 不同病理类型肺癌的CTP参数比较小细胞肺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鳞癌和腺癌，且腺癌的BF、BV、TTP和PS值高于鳞癌，组间差异具有统计学意义(P < 0.05)。详见表 1。
表1

表 1 不同病理类型肺癌的CTP参数比较 灌注参数 鳞癌(n=65) 腺癌(n=58) 小细胞肺癌(n=29) F P BF(mL/100 mL/min) 38.21±4.66 45.08±5.86 48.31±5.23 33.721 < 0.001 BV(mL/100 mL) 4.83±1.44 7.20±1.43 8.36±1.42 59.204 < 0.001 TTP(s) 23.59±3.19 28.97±3.91 31.22±3.07 46.784 < 0.001 PS(mL/100 mL/min) 13.76±3.78 17.83±3.92 18.60±4.29 14.720 < 0.001

表 1 不同病理类型肺癌的CTP参数比较

2.2 不同肿瘤大小肺癌的CTP参数比较肿瘤体积≥40 cm³的肺癌BF、BV、TTP和PS值高于体积 < 40 cm³的肺癌，组间差异具有统计学意义(P < 0.05)。详见表 2。
表2

表 2 不同肿瘤大小肺癌的CTP参数比较 灌注参数 体积≥40 cm3(n=86) 体积 < 40 cm3(n=66) t P BF(mL/100 mL/min) 47.17±5.99 42.17±6.01 5.100 < 0.001 BV(mL/100 mL) 7.78±1.69 6.42±1.94 4.595 < 0.001 TTP(s) 29.67±4.29 27.67±4.33 2.849 0.005 PS(mL/100 mL/min) 18.20±4.08 16.42±4.59 2.516 0.013

表 2 不同肿瘤大小肺癌的CTP参数比较

2.3 放化疗前后的CTP参数比较放化疗前的BF、BV、TTP和PS值高于放化疗后，组间差异具有统计学意义(P < 0.05)。详见表 3。放化疗前后患者肺部伪彩图见图 1。
表3

表 3 放化疗前后的CTP参数比较 灌注参数 放化疗前(n=152) 放化疗后(n=152) t P BF(mL/100 mL/min) 49.89±5.00 45.00±6.48 7.974 < 0.001 BV(mL/100 mL) 9.16±2.63 7.19±1.90 6.293 < 0.001 TTP(s) 32.85±4.40 28.80±4.41 7.699 < 0.001 PS(mL/100 mL/min) 19.00±3.70 17.35±4.39 6.546 < 0.001

表 3 放化疗前后的CTP参数比较

图 1

图 1 患者男，53岁，左肺下叶内基地段结节，边缘见分叶毛刺，内密度不均。病理确诊：左肺下叶腺癌。化疗后病灶较前稍有减小，灌注参数BV、BF也较前降低。a、b、c为化疗前BV、BF和TTP伪彩图，BF 49.35 mL/100 mL/min、BV 9.55 mL/100 mL、TTP 32.75 s、PS 19.87 mL/100 mL/min；d、e、f为化疗后BV、BF和TTP伪彩图，BF 45.31 mL/100 mL/min，BV 7.47 mL/100 mL，TTP 28.02 s, PS 17.67 mL/100 mL/min

2.4 缓解组与未缓解组的CTP参数比较未缓解组的BF、BV、TTP和PS值高于缓解组，组间差异具有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表4

表 4 缓解组与未缓解组的CTP参数比较 灌注参数 未缓解组(n=38) 缓解组(n=114) t P BF (mL/100 mL/min) 48.60±5.92 43.80±6.23 4.171 < 0.001 BV(mL/100 mL) 8.03±1.72 6.91±1.91 3.194 0.002 TTP(s) 31.08±4.10 28.04±4.26 3.841 < 0.001 PS (mL/100 mL/min) 19.45±4.18 16.75±4.26 3.392 0.001

表 4 缓解组与未缓解组的CTP参数比较

2.5 CTP参数评估放化疗疗效的ROC曲线比较BF、BV、TTP、PS评估放化疗疗效的AUC分别为0.754、0.655、0.721、0.670，组间差异具有统计学意义(F=7.893，P < 0.05)。ROC曲线见图 2。
图 2

图 2 CTP参数(BF、BV、TTP、PS)评估放化疗疗效的ROC曲线

3 讨论目前肺癌的治疗方法众多，主要包括放疗、化疗、靶向药物治疗、手术治疗和中医治疗等，但是却缺乏准确有效的治疗效果评估手段^[6]。随着CT技术的不断发展，CTP技术在肿瘤学的心脑血管疾病诊断中的应用逐渐得到普及。CTP技术能够检测组织器官中血流灌注的改变，以此区分肿瘤组织和正常组织^[7]。研究报道显示CTP参数与肿瘤病理参数之间存在密切联系，同时能够反映肿瘤治疗的临床效果。肿瘤的大小、病理分型和病理分期上均有研究报道显示与CTP参数相关^{[8, 9]}，提示CTP在肿瘤诊断中的重要价值。近年来CTP逐渐被应用于肺癌的诊断当中，但是对于各项CTP参数与肺癌病理参数及放化疗疗效之间的相关性仍然需要深入探讨。
本研究发现小细胞肺癌的各项CTP参数明显高于非小细胞肺癌，其中以BF的组间差异最为明显。BV反映了局部组织器官血管中的血流量。研究报道显示恶性程度更高的肿瘤往往对氧的需求更大^[10]，因此, 小细胞肺癌的BV值明显高于非小细胞肺癌主要是由于小细胞肺癌的恶性程度更高，需要增加肿瘤组织附近的血流量以促进肿瘤组织的氧供应。CTP技术通过放射性示踪剂对血流灌注情况进行检测，能够反映肺癌患者体内的血流信号。研究报道显示, 相较非小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者体内能够检测到丰富的肿瘤血管信号^[11]，表明肿瘤血管的丰富度与肺癌的恶性程度之间存在密切联系。肺癌的发生发展过程中肿瘤血管新生起到重要作用，肺癌细胞的增殖和转移均离不开肿瘤血管。研究结果表明CTP有助于评估肺癌患者的病理类型^[12]。本研究发现肿瘤组织较大的肺癌患者CTP参数更大，实验结果表明肿瘤组织的大小与CTP参数存在一定联系，并且BF的差异最为显著。有研究发现在肺癌组织增大过程中，肿瘤组织中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平提高，导致肿瘤血管的大量形成^[13]。在肺癌发展过程中, 肺癌对营养物质的需求增加，并诱导肿瘤组织中VEGF的表达，进而导致肿瘤血管的大量形成，进一步加剧肺癌的发展。同时，BF参数能够反映血流量的变化。肺癌组织增大的同时，肿瘤血管在VEGF的刺激作用下不断增粗，导致血流量增加。放化疗治疗后肺癌患者的CTP参数明显降低，表明CTP参数能够反映放化疗治疗的临床效果。研究显示, 放化疗治疗会抑制肿瘤细胞合成血管生成因子^{[14, 15]}, 因此在肺癌患者接受放化疗治疗后，肺癌细胞分泌合成的血管生成因子大量减少，肿瘤新生血管的生成受到抑制，使得CTP相应的血流灌注参数都会有一定下降。本研究发现未缓解组肺癌患者的CTP参数明显高于缓解组。CTP能够反应肺癌患者体内的血流灌注信号，而研究报道显示与未缓解患者相比，肺癌缓解患者体内的肿瘤血管明显减少，并且肿瘤血管的丰富度与肺癌患者的不良预后密切相关^[16]。因此在病情缓解的肺癌患者体内由于其肿瘤血管的减少，其对应的血流灌注信号也会下降，进而导致CTP参数值下降。在各项CTP参数中，评估放化疗疗效较好的指标为BF和TTP，BF反映了血流量的变化，而TTP反映的是对比剂从出现至到达峰值所经过的时间。其次为PS参数，PS参数显示对比剂从毛细血管内皮进入到细胞间隙的传递速率，反映了毛细血管的通透性，肺部是毛细血管分布较为丰富的组织区域，毛细血管的大量分布有利于肺泡与外部环境进行空气交换。肺癌组织的毛细血管通透性增加，以此满足肺癌细胞对氧气的需求，研究结果表明PS也能较好评价放化疗疗效。
综上所述，CTP参数与肺癌的病理类型、肿瘤大小之间存在联系，并且放化疗治疗后肺癌患者的CTP参数值均有所下降，病情缓解的肺癌患者其CTP参数值也有所下降。

参考文献

[1]	Wozniak A J, Schwartz A G. Risk of second lung cancer in patients with previously treated lung cancer:analysis of surveillance, epidemiology, and end results data[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(6): 106-107. DOI:10.1016/j.jtho.2018.04.009
[2]	Bakan S, Kandemirli S G, Dikici A S, et al. Evaluation of anterior mediastinal solid tumors by CT perfusion:a preliminary study[J]. Diagnostic and Interventional Radiology, 2017, 23(1): 10. DOI:10.5152/dir.2016.16093
[3]	李知书, 马兵, 陈绍平, 等. 螺旋CT及能谱CT与PET-CT扫描诊断肺癌的临床价值比较[J]. 西部医学, 2017, 29(11): 1532-1536.
[4]	Venkat B, Sharma S, Sharma D, et al. CT perfusion in non-small cell lung cancers for assessing treatment response, monitoring treatment and predicting prognosis[J]. European Radiology, 2018, 49(2): 145.
[5]	董瑞彤, 董越, 罗娅红, 等. 宫颈鳞癌容积CT灌注参数的测量稳定性和影响因素[J]. 中国医学影像学杂志, 2018, 26(6): 11-15.
[6]	Jamal-Hanjani M, Wilson G A, Mcgranahan N, et al. Tracking the Evolution of Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal Medicine, 2017, 376(22): 2109-2121. DOI:10.1056/NEJMoa1616288
[7]	赵莹, 刘爱连. 肾上腺肿瘤的CT新技术应用进展[J]. 中国临床医学影像杂志, 2017, 28(11): 829-832.
[8]	梁长华, 梁盼, 刘甲, 等. 原发性肝癌320排容积CT全肿瘤灌注参数值与微血管密度及其与病理分级的相关性研究[J]. 临床放射学杂志, 2017, 36(4): 517-522.
[9]	代光政, 田翠丽, 刘澜涛, 等. 不同病理类型肺癌放化疗前后CT灌注参数变化研究[J]. 临床肺科杂志, 2017, 22(11): 2081-2084.
[10]	Zhang R, Feng L, Dong Z, et al. Glucose & oxygen exhausting liposomes for combined cancer starvation and hypoxia-activated therapy[J]. Biomaterials, 2018, 162: 123-131. DOI:10.1016/j.biomaterials.2018.02.004
[11]	Gao L, Yang Q, Yabin H U, et al. Assessment of bronchial and pulmonary blood supply in lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma using dual-input perfusion CT[J]. China Journal Medical Image Technology, 2017, 33(3): 419-422.
[12]	Chu L L, Knebel R J, Shay A D, et al. CT perfusion imaging of lung cancer:benefit of motion correction for blood flow estimates[J]. European Radiology, 2018, 28(1): 1-7.
[13]	王广丽, 崔丁也, 邓凯, 等. 非小细胞肺癌VEGF表达与CT能谱成像相关性的初步研究[J]. 临床放射学杂志, 2017, 36(8): 1111-1114.
[14]	Frezzetti D, Gallo M, Maiello M R, et al. VEGF as a potential target in lung cancer[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2017, 21(10): 1. DOI:10.1080/14728222.2017.1371137
[15]	张士放, 文艳梅, 陈红, 等. 靶向抗血管生成治疗非小细胞肺癌的研究进展[J]. 山东医药, 2017, 57(14): 107-110.
[16]	Malavasi S, Barone D, Gavelli G, et al. Multislice analysis of blood flow values in CT perfusion studies of lung cancer[J]. Biomed Research International, 2017, 2017: 1-11.