删除或更新信息，请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)

中国科学院上海药物研究所导师教师师资介绍简介-赵强

本站小编 Free考研考试/2021-02-10
xm:赵强
xb:男
zc:研究员
xl:博士
dh:-1785
cz:**
dzyj:zhaoq@simm.ac.cn
grzy:
zjlb:研究员；****；新药；
zw:中科院上海药物所研究员、研究组长、所长特别助理、新药研究国家重点实验室副主任
txdz:上海市浦东新区张江高科技园区海科路501号
grjj:赵强博士，主要研究方向为解析在心血管疾病、神经系统疾病等一系列重大疾病过程中的GPCR的三维结构，以及隐藏在相关三维结构中的受体-配体识别以及作用信息。2002年他加入清华大学饶子和院士的研究组，并于2007年初获得清华大学博士学位。之后加入美国Scripps研究所 Ray Stevens研究组任博士后，开始从事膜蛋白结构尤其是G蛋白偶联受体的结构研究。2011年，回到上海药物研究所开始独立科研工作。


yjfx:从事基于G蛋白偶联受体（GPCR）的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究，主要集中在以下几个方向：
1.GPCR结构解析新技术开发与应用；
2.心血管疾病、自身免疫病、代谢性疾病中的关键GPCR的结构解析及其作用机制研究，以及基于结构的新药开发；
3.GPCR与下游分子的复合物结构研究。
dblz: 1.Kaihua Zhang#, Jin Zhang#, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao*. Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug. Nature. 509: 115-118, 2014

2.Jin Zhang#, Kaihua Zhang#, Zhan-Guo Gao, Silvia Paoletta, Dandan Zhang, Gye Won Han, Tingting Li, Limin Ma, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu* & Qiang Zhao*. Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor. Nature. 509: 119-122, 2014

3.Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, Ned Van Eps, Klaus S. Frederiksen, Dehua Yang, Antao Dai, Xiaoqing Cai, Hui Zhang, Cuiying Yi, Can Cao, Lingli He, Huaiyu Yang, Jesper Lau, Oliver P. Ernst, Michael A. Hanson, Raymond C. Stevens, Ming-Wei Wang, Steffen Reedtz-Runge, Hualiang Jiang, Qiang Zhao* & Beili Wu*. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature 553:106-110, 2018.

4.Dandan Zhang, Zhan-Guo Gao, Kaihua Zhang, Evgeny Kiselev, Steven Crane, Jiang Wang, Silvia Paoletta, Cuiying Yi, Limin Ma, Wenru Zhang, Gye Won Han, Hong Liu, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Hualiang Jiang, Raymond C. Stevens, Kenneth A. Jacobson, Qiang Zhao* & Beili Wu*. Two disparate ligand binding sites in the human P2Y1 receptor. Nature. 520: 317-321, 2015.

5.Hengxin Fan, Shuanghong Chen, Xiaojing Yuan, Shuo Han, Hui Zhang, Weiliang Xia, Yechun Xu, Qiang Zhao*, Beili Wu*, Structural basis for ligand recognition of the human thromboxane A2 receptor. Nature Chemical Biology 15, 27-33, 2018

6.Zhenlin Yang, Shuo Han, Max Keller, Anette Kaiser, Brian J. Bender, Mathias Bosse, Kerstin Burkert, Lisa M. K?gler, David Wifling, Guenther Bernhardt, Nicole Plank, Timo Littmann, Peter Schmidt, Cuiying Yi, Beibei Li, Sheng Ye, rongguang Zhang, Bo Xu, Dan Larhammar, Raymond C. Stevens, Daniel Huster, Jens Meiler, Qiang Zhao, Annette G. Beck-Sickinger, Armin Buschauer & Beili Wu. Structural basis of ligand binding modes at the neuropeptide Y Y1 receptor. Nature; 556:520-524, 2018

7.Qiuxiang Tan#, Ya Zhu#, Jian Li, Zhuxi Chen, Gye Won Han, Irina Kufareva, Tingting Li, Limin Ma, Gustavo Fenalti, Jing Li, Wenru Zhang, Xin Xie, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Hong Liu, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Beili Wu*. Structure of the CCR5 chemokine receptor-HIV entry inhibitor maraviroc complex. Science. 341: 1387-1390, 2013

8.Haonan Zhang, Anna Qiao, Dehua Yang, Linlin Yang, Antao Dai, Chris de Graaf, Steffen Reedtz-Runge, Venkatasubramanian Dharmarajan, Hui Zhang, Gye Won Han, Thomas D. Grant, Raymond G. Sierra, Uwe Weierstall, Garrett Nelson, Wei Liu, Yanhong Wu, Limin Ma, Xiaoqing Cai, Guangyao Lin, Xiaoai Wu, Zhi Geng, Yuhui Dong, Gaojie Song, Patrick R. Griffin, Jesper Lau, Vadim Cherezov, Huaiyu Yang, Michael A. Hanson, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Hualiang Jiang, Ming-Wei Wang, Beili Wu*. Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor. Nature. 546:259,-264,2017.

9.Tian Hua, Kiran Vemuri, Mengchen Pu, Lu Qu, Gye Won Han, Yiran Wu, Suwen Zhao, Wenqing Shui, Shanshan Li, Anisha Korde, Robert B. Laprairie, Edward L. Stahl, Jo-Hao Ho, Nikolai Zvonok, Han Zhou, Irina Kufareva, Beili Wu, Qiang Zhao, Michael A. Hanson, Laura M. Bohn*, Alexandros Makriyannis*, Raymond C. Stevens*, and Zhi-Jie Liu*. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1. Cell. 167:750-762, 2016.

10.Can Cao, Qiuxiang Tan, Chanjuan Xu, Lingli He, Linlin Yang, Ye Zhou, Yiwei Zhou, Anna Qiao, Minmin Lu, Cuiying Yi, Gye Won Han, Xianping Wang, Xuemei Li, Huaiyu Yang, Zihe Rao, Hualiang Jiang, Yongfang Zhao, Jianfeng Liu, Raymond C. Stevens?, Qiang Zhao, Xuejun C. Zhang* and Beili Wu*?. Structural basis for signal recognition and transduction by platelet-activating-factor receptor. Nat Struct Mol Biol 25, 488-495, 2018

11.Qiang Zhao#*, Beili Wu. Ice breaking in GPCR structural biology. Acta Pharmacologica Sinica. 33: 324-334, 2012

12.Lan Zhu, Qiang Zhao & Beili Wu*. Structure-based studies of chemokine receptors. Curr Opin Struct Biol. 23: 539-546, 2013

13.Dandan Zhang, Qiang Zhao, Beili Wu*. Structural Studies of G Protein-Coupled Receptors. Mol Cells. 38(10):836-842, 2015.

14.Kenneth A. Jacobson#*, Silvia Paoletta, Vsevolod Katritch, Beili Wu, Zhan-Guo Gao, Qiang Zhao, Raymond C. Stevens, Evgeny Kiselev. Nucleotides Acting at P2Y Receptors: Connecting Structure and Function. Mol Pharmacol. 88(2):220-230, 2015.


jyjl:清华大学
清华大学
gzjl:美国Scripps研究所中国科学院上海药物研究所
ktxm:1.自然科学基金委面上项目, **, 神经激肽-1 受体（NK1R）的表达纯化与小分子配体筛选, 2012/01-2015/12, 40万元2.科技部“973计划”, 2012CB910403, 重要GPCR 三维结构解析, 2012/01-2016/08, 588万元3.自然科学基金委面上项目, **, 人嘌呤能受体P2Y的三维结构与配体结合活性研究, 2014/01-2017/12, 80万元4.中科院重点部署项目, /, 速激素受体NK1R-小分子配体复合物结构解析, 2014/10-2015/12, 160万元5.自主部署项目, CASIMM, 神经激肽-1受体的结构药理学研究, 2015/09-2017/08, 30万元6.自主部署项目, CASIMM, 艾滋病毒共受体与病毒相互作用机制的结构研究, 2016/01-2018/07, 30万元7.青年拔尖人才生物与新医药技术领域, 2016/01-2018/12, 190万元8.国家****科学基金, **, 受体药理学, 2016/01-2020/12, 400万元9.中科院前沿科学重点研究项目, QYZDB-SSW-SMC024-1, B类GPCR全长蛋白与多肽配体结合的复合物结构研究, 2016/08-2020/12, 80万元10.中科院前沿科学重点研究项目, QYZDB-SSW-SMC054, 心血管疾病中Ｇ蛋白偶联受体结构药理学研究, 2017/05-2022/04, 250万元11.上海市科委, 18XD**, 神经肽Y受体的结构药理学研究,2018.05.01-2021.04.30, 40万元12.科技部国家重点研发计划, 2018YFA**, GPCR结构解析、配体发现以及信号转导机制研究, 2018.05-2023.04, 2674万元13.自然科学基金面上项目, , 生长抑素II型受体SSTR2的结构研究, 2019.01-2022.12, 80万元14.上海市科委, **, 原创候选新药发现关键技术研究及新药研发, 2018.12.-2021.11., 400万元
ryhj:第一届, 树兰医学青年奖2015年度, 中科院优秀导师奖2015年度, 大挑战2015.青年科学家称号第八届, 谈家桢生命科学创新奖第五届, 中科院上海分院第五届****科技创新人才2016年度, 中国科学院优秀青年科学家奖第十四届, 第十四届中国青年科技奖013年度, 2013年度上海市科技系统五四奖章集体2015年度, 上海市青年五四奖章集体2018年度, 药明康德生命化学研究奖****奖
xpwj:http://sourcedb.simm.cas.cn/zw/gb2020/yjzz/202008/P.jpg
kycg:1.高分辨率B型GPCR晶体结构解析及活化调控机制研究

GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病的重要靶点。赵强课题组与多个实验室联合攻关，首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）与其天然配体类似物NNC1702结合的复合物三维结构，揭示了B型GPCR与多肽配体结合的精细模式及其活化调控机制，为靶向GCGR的抗糖尿病药物研发提供了迄今为止精度最高的结构模板。相关研究论文于1月4日在国际顶级学术期刊Nature发表。

研究中发现，受体分子中连接胞外结构域和跨膜结构域的连接肽段在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构由β折叠转变为α螺旋，并伴随结构的迁移，使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合，导致受体激活。此外，该连接肽通过与多肽配体中段区域的相互作用对受体跨膜结构域的构象进行精细调节，进而调控受体活化。该项研究极大地增进了对GCGR胞外结构域与跨膜结构域之间相互协调机制的理解，不仅有助于深入认识GPCR超家族蛋白结构与功能的关系，更为2型糖尿病治疗多肽类药物的开发提供了新的思路。（Nature 2018）

2.血栓素A2受体TP与配体分子复合物的结构研究

人体内的前列腺素包括前列腺激素PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和血栓素A2，通过与各自的前列腺素受体相互作用发挥功能。其中，血栓素A2受体TP在血小板聚集和血管平滑肌细胞收缩等生理过程中发挥关键作用，因此是治疗动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病药物的重要靶点。

赵强课题组成功解析了人源TP 受体分别与两种非前列腺素类拮抗剂配体雷马曲班（ramatroban）和达曲班（daltroban）结合的复合物晶体结构。通过分析结构，并结合氨基酸突变和配体结合实验和以往的化合物结构与活性相关性数据，从原子水平上阐明了TP与这两种抑制剂的精细结合模式，揭示了这些药物的作用机理，并为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。为了进一步探究TP及其它前列腺素受体对配体的选择性识别机制，我们基于TP受体的晶体结构，利用计算机分子对接模拟预测了TP受体中参与结合前列腺素类配体SQ-29548和U46619的关键氨基酸。在此基础上，综合运用氨基酸突变、配体结合和细胞信号转导等研究手段，进一步证实了这些关键氨基酸在配体识别和受体活化过程中发挥重要作用。这些发现揭示了TP对不同类型药物分子的特异性识别机制，以及不同前列腺素受体对配体的选择性机制，并促进了对于前列腺素受体细胞信号转导机制的深入理解，对于设计高选择性的新型药物具有十分重要的指导意义。上述研究于12月4日在国际知名期刊Nature Chemical Biology发表。（Nature Chemical Biology 2018）

3.成功解析了嘌呤能受体P2Y1R的晶体结构

血小板凝集是人体在应对血管损伤时降低血液损失的一种重要的自身防御性机制，然而血小板的异常激活通常会导致血栓的形成，最终造成中风和心肌梗塞等严重的心血管疾病。位于血小板表面的以ADP为内源性配体的两种嘿岭能受体P2Y12R和P2Y1R在血小板凝集中发挥关键作用，这两种受体中的任意一个功能缺失或被抑制都将造成血小板无法凝集，从而抑制血栓的形成，因此P2Y12R和P2Y1R是重要的抗血栓药物靶标。目前，己有四代靶向P2Y12R的药物上市，但这些药物存在副作用强、选择性差等缺陷。靶向P2Y1R的药物研发目前仍处于研究阶段，尚无药物成功上市，但某些药物先导化合物己体现出优于P2Y12R药物之处，例如缩短出血时间等，因此P2Y1R是一种非常有潜力的新型药物靶标。针对P2Y12R和P2Y1R开展结构生物学研究将在很大程度上有助于新型抗血栓药物的研发。

2014年，赵强课题组成功测定了P2Y12R分别与激动剂和拮抗剂结合的复合物晶体结构，揭示了P2Y12R与不同药物分子的作用机制，为新型抗血栓药物研发提供了新的依据，同时，课题组还针对P2Y1R开展了大规模的载体优化和配体筛选，成功地提高了该受体蛋白的稳定性和均一度，获得了高质量的蛋白样品，蛋白产量可到达1.5mg/L细胞培养物，蛋白纯度为97%以上。我们随后采用脂立方相膜蛋白结晶方法，成功获得了P2Y1R分别与两种配体一一核昔酸类拮抗剂MRS2500和非核昔酸类拮抗剂BPTU结合的复合物蛋白晶体，最终收集了两套衍射分辨率分别为2.7埃和 2.2埃的衍射数据，并成功解析其晶体结构。在以往的药理学研究中，MRS2500和BPTU均对血栓的形成表现出良好的抑制作用，是极具潜力的药物先导化合物，但出乎意料的是，P2Y1R晶体结构显示这两种拮抗剂具有完全不同的两个配体结合位点。其中，MRS2500的结合位点位于P2Y12受体的跨膜螺旋区内部，其配体结合口袋由胞外loop区和第6、7跨膜螺旋组成，而BPTU的结合位点位于受体分子的外表面，与脂分子双层紧密接触。在以往解析的所有GPCR结构中，配体结合位点全部位于跨膜螺旋区内部，这是首次发现完全位于GPCR常规配体结合口袋以外区域的高选择性GPCR配体，极大地拓展了我们对于GPCR 配体结合模式多样性的认识以及未来开展靶向GPCR药物研发的方向。此外，比较P2Y1R和 P2Y12R的晶体结构，我们发现虽然这两种嘿岭能受体均以ADP为内源性配体，但两种受体与各自核昔酸类配体的结合模式差异巨大，两者的配体结合位点仅小部分重合，且配体的走向也完全不同。这一发现进一步体现了GPCR对细胞信号识别机制的特异性和多样性。相关研究论文于2015年3月以Article形式发表于Nature (Nature，2015)。

4.嘌呤能受体P2Y12R与拮抗剂的三维结构研究

血栓性疾病包括中风、冠心病等各种疾病，是严重威胁人类生命健康、致死致残的重要疾病之一。目前，我国血栓性疾病患者超过1千万，发病率远高于其他疾病，且有逐年递增的趋势。在血栓性疾病的发病过程中，嘌呤能受体P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子，其阻断剂也是当代医学研究的重点和热点之一。当前，市场上靶向该受体的药物年销售额可达数十亿美元。

赵强课题组对这一关键药物靶标开展结构生物学研究。为了稳定受体，对其蛋白序列进行适当改造, 包括第三个胞内环区插入热稳定性脱辅基细胞色素 b562 RIL (BRIL), 以及在位于第七个跨膜区的N[D]P7.50xxY 基序中引入提高蛋白产量的D2947.49N突变，最终成功解析了P2Y12R与拮抗剂AZD1283的三维结构。在结构中，AZD1283结合在P2Y12R受体上的第三个到第七个跨膜螺旋组成结合口袋中，与PAR1类似。这也可能是δ家族受体的共有特征。N末端上C17与第七个跨膜螺旋上C270形成一对二硫键, 但是未观察到另一对保守的二硫键(C97-C175)。通过计算机分子对接，结构中未形成二硫键的C97可是P2Y12R受体药物活性代谢产物的共价结合位点，从而揭示了该类药物对于P2Y12R高选择性的机理。根据分子对接的模型中, R-138727(普拉格雷的活性代谢产物)等的结合位置与AZD1283结合位置并无直接重叠，因此该类配体可能是受体的异构调节剂。P2Y12R受体潜在的多配体结合口袋模型对我们理解嘌呤能受体的配体结合机制有极大启示, 也加深了对整个GPCR家族生物学功能的了解。(Nature，2014)。

5. 嘌呤能受体P2Y12R与激动剂的三维结构研究

在成功解析P2Y12R与拮抗剂三维结构的基础上，课题组进一步解析了P2Y12R与激动剂2MeSADP以及部分激动剂2MeSATP的三维结构。通过与之前拮抗剂的三维结构比较，发现这一受体上结合的激动剂与拮抗剂的走向完全不同，而且两类分子也仅仅共用一小部分结合位点，不像之前在其他受体结构中那样基本重合。更令人惊讶的是，激动剂的结合诱使受体的胞外区域结构发生巨大的变化，跨膜螺旋以及胞外环区在磷酸负电的吸引下形成更紧凑的三维结构，这一点是此前没有任何人能够预测到的。这一发现极大地拓展了人们对GPCR激活的认识，有助于深入理解GPCR蛋白超家族的三维结构和细胞信号传导机理的多样性(Nature，2014)。


shrz:
相关话题/中国科学院 上海药物研究所

Free考研考试FreeKaoYan.Com
欢迎来到Free考研考试，"为实现人生的Free而奋斗"

© 2020 FreeKaoYan! . All rights reserved.