1. 新疆医科大学 公共卫生学院，新疆 乌鲁木齐 830011;
2. 新疆医科大学 医学工程技术学院，新疆 乌鲁木齐 830011
收稿日期：2020-09-23；接收日期：2021-02-01；网络出版时间：2021-02-22
基金项目：国家自然科学基金(No. 82060326)，省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题重点项目(No. SKL-HIDCA-2019-3)，新疆维吾尔自治区自然科学基金(No. 2020D01C151) 资助
摘要：荧光成像已被广泛应用于生物医学和临床诊断领域。近红外(Near-infrared，NIR，700–1 700 nm) 荧光成像在NIR波段对生物组织显影，与可见光波段(400–760 nm) 的传统荧光成像相比，更有助于提高成像的信噪比和灵敏度。高质量的荧光成像需要借助良好的荧光探针，纳米技术的快速发展使具备良好荧光特性的有机染料不断涌现。与无机荧光探针相比，有机荧光探针具有安全性高、生物相容性好、光学稳定性强等优点。因此有机荧光探针辅助的NIR荧光成像可为研究者提供生物样品的结构和动态信息，是当前光学、化学、生物医学等多学科交叉研究领域的热点。文中结合近年来有机荧光探针在宫颈癌成像应用中的研究，概述了几种典型的有机荧光探针辅助NIR荧光成像在宫颈癌中的应用，如吲哚青绿、七甲川菁染料、罗丹明类荧光探针和聚合物荧光纳米颗粒，并对其发展前景和应用价值进行了展望。
关键词：有机荧光探针宫颈癌近红外荧光成像吲哚青绿七甲川菁染料
Application of organic fluorescent probe-assisted near infrared fluorescence imaging in cervical cancer diagnosis
Lijun Zhu1, Linxue Zhang2, Mingzhang Zhou1, Nuernisha Alifu2
1. Institute of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang, China;
2. School of Medical Engineering and Technology, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang, China
Received: September 23, 2020; Accepted: February 1, 2021; Published: February 22, 2021
Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 82060326), Fundamental Research Funds for the Central Universities and State Key Laboratory of Pathogenesis, Prevention and Treatment of High Incidence Diseases in Central Asia Fund, China (No. SKL-HIDCA-2019-3), Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region, China (No. 2020D01C151)
Corresponding author: Nuernisha Alifu. Tel: +86-6501-0991-2110399; E-mail: 11530034@zju.edu.cn.
Abstract: Fluorescence imaging has been widely used in the fields of biomedicine and clinical diagnosis. Compared with traditional fluorescence imaging in the visible spectral region (400–760 nm), near-infrared (NIR, 700–1 700 nm) fluorescence imaging is more helpful to improve the signal-to-noise ratio and the sensitivity of imaging. Highly-sensitive fluorescent probes are required for high-quality fluorescence imaging, and the rapid development of nanotechnology has led to the emergence of organic dyes with excellent fluorescent properties. Among them, organic fluorescent probes with the advantages of high safety, good biocompatibility, and high optical stability, are more favorable than inorganic fluorescent probes. Therefore, NIR fluorescence imaging assisted with organic fluorescent probes can provide more structural and dynamic information of biological samples to the researchers, which becomes a hot spot in the interdisciplinary research field of optics, chemistry and biomedicine. This review summarizes the application of NIR organic fluorescent probes in cervical cancer imaging. Several typical organic fluorescent probes (such as indocyanine green, heptamethine cyanine dye, rhodamine and polymer fluorescent nanoparticles) assisted NIR fluorescence imaging and their applications in cervical cancer diagnosis were introduced, and the future development and application of these techniques were discussed.
Keywords: organic fluorescent probescervical cancernear infrared fluorescence imagingindocyanine greenheptamethine cyanine dye
宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一[1-3]，全球宫颈癌新发病例中约有1/3的病例在中国[4]。宫颈癌逐年上升的发病率和发病年龄的日益年轻化[5]使其成为研究者近年来关注的热点。由于宫颈癌临床研究的重点是围绕高危人群的筛查和早期诊断[6]，通过早期诊断有助于预防宫颈癌发生进一步恶化，所以早期诊断在其临床治疗中起关键作用[7]。随着影像技术的发展，宫颈癌诊断方法也取得较大进展，目前用于宫颈癌早期诊断的方法有巴氏涂片、液基层细胞学检测[8]、人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV) 检测[9]、阴道镜[10]、宫颈锥切术等[6]，但此类诊断方法的敏感性差、特异度低，存在较高的假阴性和假阳性[11]。之后，成像领域中出现的新兴成像技术——荧光成像，有效改善了传统诊断方法的不足，并在临床上起到辅助诊断宫颈癌的作用，提高了其诊断水平。
荧光成像是生物医学和临床诊断中应用广泛的成像方式之一，其主要借助于生物体荧光特性的变化来获取光学图像[12]。传统的医学影像技术如X射线、超声、电子计算机断层扫描(Computed tomography，CT)、核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)[13]等，存在辐射较大、使用成本较高等缺点。与传统医学成像相比，荧光成像具有无损伤、高特异性、高灵敏度等优势，并能在细胞层面获得更高的分辨率，对特定组织和生命体进行原位、定量、实时的监测[14]。
近红外(Near-infrared，NIR) 荧光成像的光学波段范围在700–1 700 nm[15]，是荧光成像领域的重要分支。与可见光相比，该波段的光在生物组织内散射较低，具有穿透更深组织的穿透力，可获取清晰且信噪比较高的显影图。目前已有多种借助于NIR波段发光的荧光探针用于肿瘤探测和定位研究[16]。
选择合适的荧光探针是NIR荧光成像的关键所在，NIR波段内发光的有机荧光探针由于其良好的生物安全性，在成像和疾病诊断中具有较好的应用前景[17]。有机荧光探针主要应用于肿瘤、炎症和心血管疾病的早期诊断及治疗疗效的动态监测，从分子层面为疾病的发生、发展提供有效信息[18]。现今用于肿瘤探测和定位研究的有机荧光染料有吲哚青绿(Indocyanine green，ICG)、ICG衍生物、Cy系列菁染料、IRDye系列菁染料[19]，因为大多数染料缺乏对肿瘤的特异性选择，所以需要标记到特异的靶向分子上如抗体、抗体片段、蛋白质和多肽[20-21]等，从而提高染料的特异性。
现如今，NIR荧光成像技术已成为医学诊断领域研究工作者关注的热点。本文归纳概述了近几年国内外****研究的ICG、七甲川菁染料IR-783 (Heptamethine cyanine dye IR-783)、罗丹明(Rhodamine) 和聚合物纳米体系(Polymer nanosystem) 等几种NIR荧光探针，并结合ICG和Rhodamine等有机荧光探针辅助NIR荧光成像在宫颈癌中应用，对荧光探针的未来发展和潜在应用价值作出了展望。
1 几种典型的近红外有机荧光探针及其在宫颈癌中的应用目前常用于生物医学和宫颈癌研究的NIR有机荧光探针包括ICG、IR-783、Rhodamine、聚合物荧光纳米颗粒(Polymer fluorescent nanoparticles)
1.1 有机染料ICG有机染料ICG [22]的激发波长为780 nm，发射波长为810 nm，是现阶段最常用的NIR荧光染料之一。美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration，FDA) 将ICG批准用于人体并将其列为妊娠C级药物[23-24]。虽然ICG被FDA列为属于妊娠危险性C级的药物，但其对母体和胎儿无不良影响，因此ICG已被广泛应用于孕妇宫颈癌前哨淋巴结检测[24]。作为NIR荧光载体，ICG与血浆蛋白结合形成纳米颗粒，在肿瘤高通透性与滞留效应的影响下聚集在宫颈癌变组织中[25]，以观测肿瘤内部的动态信息。
ICG也可作为示踪剂，示踪前哨淋巴结(Sentinel lymph node，SLN) 应用在宫颈癌手术中[24, 26]，通过对SLN显影进行淋巴活检判断是否存在淋巴转移。临床早期使用的示踪剂为蓝染料(Blue dye)，存在染色敏感性差、阳性预测值偏低等缺点。将蓝染剂与放射性示踪剂结合对至少一侧和双侧SLN检出率提升并不明显。且放射性核素在国内的使用和管理存在一定困难，无法推广使用。临床建议在未检测到SLN的一侧进行完全盆腔淋巴结切除术，但手术时间长，并伴有术中血管损伤、术后下肢淋巴水肿等并发症，增加了长期发病率的风险[27]。为减轻手术风险，ICG已被探索作为一种替代蓝染料的标记染料，用于宫颈癌的淋巴定位。国际疾病控制与预防中心。美国国家疾病控制与预防中心将ICG公认为临床上最有用的近红外淋巴标测剂，在临床上已投入使用20年[28]。Papadia等和Robson等[24, 29]在临床试验中将0.5 mg/kg的ICG静脉注射在孕龄为12–38周的孕妇体内，观测孕妇肝脏血流、心排血量和肝脏排泄量。对胎儿血液样本进行检测发现，静脉注射0.5–5.0 mg/kg的ICG未对胎儿造成伤害[30]。该实验注射ICG的剂量高于SLN定位所用的剂量，这表明ICG具有良好的安全性和较低的毒性。
ICG示踪与传统联合示踪相比，具有灵敏度高、显影速度快的优势[31]，凭借其优势，ICG示踪是一种具有较好应用前景的示踪方法。瑞士伯尔尼大学医学院妇产科Andrea课题组[24]将ICG用于早期宫颈癌前哨淋巴结定位治疗，注射8 mL的ICG在宫颈处并检查腹腔，无创伤下成功发现了前哨淋巴结。如图 1所示，图 1A是妊娠子宫盆腔前哨淋巴结活检图，图 1B是ICG标记的前哨淋巴结荧光成像图。
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| 图 1 前哨淋巴结活检和吲哚青绿荧光对比图[24] Fig. 1 Comparison of sentinel lymph node biopsy and indocyanine green fluorescence[24]. |
| 图选项 |
美国德克萨斯大学安德森癌症中心Frumovitz等[27]为验证ICG识别SLN的准确率优于异硫酸氢蓝染料，而进行了两组人群检测识别至少一侧和双侧SLN的实验。识别至少一侧SLN的检测率在Per-protocol人群的结果是：使用异硫酸氢蓝染料的检测率为76%，而使用ICG的检测率可达到98%；在Modified intention-to-treat人群中，使用异硫酸氢蓝染料的检测率为74%，而ICG的检测率可达到96%。识别双侧SLN的检测率在Per-protocol人群结果是：使用异硫酸氢蓝染料的检测率为32%，使用ICG的检测率达到了81%；在Modified intention-to-treat人群中，使用异硫酸氢蓝染料的检测率为31%，而使用ICG的检测率为78%。数据列于表 1。实验结果表明，ICG可在更大比例的患者中识别SLN，在检测识别至少一侧和双侧SLN的准确率也明显优于异硫酸氢蓝染料。
表 1 吲哚青绿和异硫酸氢蓝染料识别前哨淋巴结Table 1 Identification of sentinel lymph nodes by indocyanine green and isohydrogen sulfate blue dye
| Per-protocol population | Modified intention-to-treat population | |||||
| Proportion detected (%) | n/N | P value | Proportion detected (%) | n/N | P value | |
| Identification of one or more sentinel lymph nodes | < 0.000 1 | < 0.000 1 | ||||
| Indocyanine green only | 98 | 159/163 | 96 | 168/176 | ||
| Blue dye only | 76 | 124/163 | 74 | 131/176 | ||
| Identification of bilateralsentinel lymph nodes | < 0.000 1 | < 0.000 1 | ||||
| Indocyanine green only | 81 | 132/163 | 78 | 138/176 | ||
| Blue dye only | 32 | 54/163 | 31 | 54/176 | ||
表选项
ICG可在波长为800 nm的NIR光下被水或血红蛋白吸收，也可在NIR激光激发下发出绿色荧光，使血管显像视觉效果增强[32]。从而利用ICG显影来评估组织中血液的灌注情况，Escobar等借助于ICG辅助的激光造影术在子宫动脉根治性子宫切除术中测量并分析了子宫灌注情况[33]。该技术具有操作简单、安全性高、成像清晰等优势，为术中观察血液灌注情况提供便利。
美国德克萨斯大学安德森癌症中心Escobar等[33]使用2 mL (2.5 mg/mL) 的ICG静脉注射，并用9 mL无菌生理盐水冲洗患者子宫，获得子宫ICG血管造影的数据和显影图(图 2)。实验数据显示，根治性子宫颈切除术后，保留子宫动脉实验组的荧光强度值为162.5 (范围137–188)，非保留子宫动脉实验组的荧光强度值为160.5 (范围135–186)，两组ICG荧光强度的平均值差异无统计学意义(P=0.22)。研究最终表明ICG标记血管造影可实时评价根治性子宫颈切除术中子宫血液灌注情况，与常规X射线血管造影相比，ICG标记血管造影具有不被周围组织吸收或少量被吸收、可快速从体内循环系统中排除、使用方便、安全性高和副作用少等优点。
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| 图 2 ICG标记的子宫动脉血管造影前后的成像图对比[33] Fig. 2 Comparison of pre- and post-imaging of ICG labeled uterine artery angiography[33]. |
| 图选项 |
1.2 近红外荧光染料IR-783IR-783是一种新型的NIR荧光染料，由于其天然形成固有的癌症特异性靶向能力，而被用作抗癌药物治疗剂进行研究[34]。所以它不需要任何的化学修饰和与肿瘤靶向分子结合，便可直接集聚在肝肿瘤部位来动态观测肿瘤的生长变化情况[35]。由于IR-783的激发波长和发射波长均在NIR波段范围之内且具有良好的光稳定性，因此将其用于成像可获得光学稳定性好、信噪比高的显影图。在安全浓度下使用IR-783可短时间内处理宫颈癌细胞，使癌细胞的增殖能力明显降低并实现良好的NIR荧光成像[35-36]。
为了进一步探索IR-783在宫颈癌中的临床价值，段利利[37]研究了NIR荧光染料IR-783应用于宫颈癌的在体成像。建立了小鼠宫颈癌模型并观察IR-783在正常组织和肿瘤组织中的吸收、聚集情况和在体的主要代谢途径。腹腔注射IR-783在荷瘤小鼠体内24 h利用动物活体成像仪观察，如图 3所示，发现肿瘤组织的荧光信号强烈，可清楚区分正常组织和肿瘤组织，该实验证明IR-783可实现宫颈癌的在体成像并观察IR-783在正常组织和肿瘤组织中的吸收、聚集情况。如图 4所示，经IR-783标记的小鼠在离体取出组织时，其肿瘤组织的荧光信号最强，肝脏等其他器官的荧光信号较弱。同时在小肠内发现有荧光信号，为验证小肠内荧光信号是否与IR-783代谢有关，将小肠内粪便取出后观察发现荧光信号消失，证明IR-783可从体内排泄。
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| 图 3 IR-783在荷瘤小鼠皮下肿瘤的荧光成像图[37] Fig. 3 Fluorescence imaging of IR-783 in subcutaneous tumor of tumor bearing mice[37]. |
| 图选项 |
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| 图 4 IR-783在荷瘤小鼠器官中分布情况的荧光成像图[37] Fig. 4 Fluorescence imaging of IR-783 in related organs of tumor bearing mice[37]. |
| 图选项 |
西班牙格拉纳达大学De Los Reyes-Berbel等[38]通过结合近红外荧光IR-783，制备新型PEINIR-HC纳米载体，使其具有肿瘤靶向基因传递能力。在体内动物肿瘤模型上对所制备的PEINIR-HC纳米载体进行检测，评估纳米载体的基因转染率和肿瘤的特异性基因递送。实验结果表明，该纳米载体中的IR-783-b2kPEI结合物可提高肿瘤摄取率在携带黑色素瘤G361异种移植物的NSG小鼠中表现为有效的纳米放射治疗转染剂，并携带靶向肿瘤中的成像信号。该方法为基因递送、肿瘤特异性靶向和近红外荧光成像等多功能纳米治疗手段提供支撑，并表明近红外荧光IR-783染料用于靶向和诊断时不需要任何靶向物质，避免了额外掺入肿瘤特异性靶向配体。
1.3 罗丹明(Rhodamine) 类荧光染料Rhodamine作为一种荧光染料，可对生物体进行染色并用于细胞内离子检测。Rhodamine具有良好的生物相容性、较高的荧光量子产率、较强的光学稳定性和低的光毒性等优点[39]而备受关注，Rhodamine满足了NIR荧光检测的要求，为NIR荧光成像技术在人们研究学习细胞和组织内的信息变化提供了有效的帮助。为进一步探索Rhodamine在宫颈癌检测和荧光成像辅助诊断的价值[40]，You等[41]在研究Zebularine (Zeb) 通过细胞周期阻滞和caspase依赖性凋亡抑制HeLa宫颈癌细胞生长实验中使用Rhodamine 123荧光染料检测了线粒体跨膜电位的水平。实验通过流式细胞术检测Rhodamine 123的染色强度，根据Rhodamine 123的荧光强度可验证细胞中线粒体跨膜电位情况，这为研究宫颈癌细胞凋亡的机制提供了很大的帮助。
NIR荧光成像技术借助其成像的高灵敏度和高准确性等优点，在细胞免疫学、肿瘤学、临床检验学等方面应用越来越广泛，同时对荧光染色剂的性能要求也越来越高[42]。研究者们通过对Rhodamine引入不同基团并对罗丹明B染料(Rhodamine B，RhB) 的结构进行修饰[43]。用化学合成法以RhB分子为基础引入1, 3, 4-噁二唑杂环从而设计制备成一种新型荧光染色剂，利用该染色剂对宫颈癌HeLa细胞进行染色。
南开大学泰达生物技术研究院微生物功能基因组重点实验室王天威等[42]以合成的新型罗丹明荧光染色剂(Rh-M) 对HeLa和U937细胞进行了染色实验。荧光显微镜下观察发现该荧光染料在5 min内就进入HeLa细胞，染色后的细胞存在发光面积大、荧光强度较高的现象；激光扫描共聚焦显微镜下观察染色15 min的HeLa细胞，清楚看到染料在细胞质中均匀分布。通过流式细胞仪检测细胞，发现Rh-M与肿瘤细胞有很强的亲和力，在NIR荧光成像中具有很好的显像效果。
1.4 聚合物荧光纳米颗粒聚合物荧光纳米颗粒(Polymer fluorescent nanoparticles) 是NIR荧光染料的新兴成员，已被应用于有毒物质分析检测、肿瘤成像与细胞成像等领域[44]。其中聚膦腈纳米体系凭借其良好的生物相容性和光稳定性成为细胞成像和检测的理想荧光剂。胡颖等[45]制备了聚膦腈TPP-PZS纳米颗粒，利用该纳米颗粒对细胞内的Hg2+离子进行检测，实验发现，纳米颗粒可快速检测和监测到细胞内的汞离子(Hg2+) 并进行成像，同时对细胞损伤小，毒性低。北京化工大学王士国等[44]研究了聚合物荧光纳米颗粒识别硫化氢的机制和含量变化，将其应用于HeLa细胞成像并检测细胞内硫离子(S2+)，成功实现了HeLa细胞内荧光示踪质粒DNA的释放。为临床宫颈癌实时示踪基因释放和提高基因治疗效率提供了理论指导。韩国川南国立大学医学院Rajendrakumar等[46]研究了亲脂性IR-780染料包封两性离子聚合物——脂质胶束聚合物纳米颗粒在宫颈癌小鼠模型进行光热治疗和NIR荧光成像。结果表明，在近红外激光照射下，该聚合物纳米粒子在肿瘤细胞中的聚集远大于游离的IR-780，有显著的光热效应，有助于增强肿瘤消融。无激光照射时，该聚合物纳米颗粒在宫颈癌细胞内不会引起细胞的死亡，具有良好的生物安全性。该聚合物纳米颗粒显示出巨大的癌症治疗潜力，并可能有利于临床宫颈癌诊断治疗的应用。
上述近红外有机荧光探针在医学研究中的应用类型和应用对象列于表 2。
表 2 四种NIR有机荧光探针在医学研究中的应用Table 2 Applications of four NIR organic fluorescent probes in medical research
| Organic fluorescent probe | Fluorescence/nm | Application type | Application object | References |
| Indocyanine green | 810 | Tracer, vascular imaging | In vivo | [22, 24, 28, 32, 48] |
| Heptamethine cyanine dye IR-783 | 800 | Fluorescence developer | Tumor bearing mouse | [34, 36-37, 49] |
| Rhodamine dye | 580 | Fluorescent dye | Cervical cancer cell (HeLa) | [41, 47] |
| Polymer fluorescent nanoparticles | 660 | Fluorescence imaging, Hydronium detection | Cervical cancer cell (HeLa) | [45-46] |
表选项
2 总结与展望随着成像领域的快速发展，新的荧光染料、成像技术、应用领域层出不穷。本文对NIR荧光成像在活体和细胞领域中介绍了ICG、IR-783、罗丹明染料、聚合物的聚膦腈纳米体系等NIR有机荧光探针，涉及了荧光探针在HeLa细胞成像、活体肿瘤动态监测、示踪前哨淋巴结和血液灌注显影等生物医学中的应用。
有机荧光染料辅助的NIR荧光成像技术仍存在一些挑战。荧光染料的荧光量子产率高，可穿透深层组织，却受限于生物小分子的高细胞毒性和低生物相容性，从而不能获得更高分辨率的细胞显影图。聚合物纳米颗粒合成复杂，拓展应用困难，因此设计合成简便、生物相容性高、安全性好、毒性低和耐光漂白性强的NIR有机荧光探针是生物医学荧光探针发展的重要方向和趋势。
新型荧光探针的毒性研究和激发光不同模式的研究是有机荧光染料开发创新的重要方向。以传统荧光探针为基础进行修饰与合成，形成新型有机荧光染料，而有机荧光染料对细胞、器官和人体毒性危害的医学评价研究是研究者发现、认识和使用新染料必不可少的过程。研究者可通过对荧光染料毒性的研究来指导荧光探针的设计与合成，这对开发具有更好生物安全性的有机荧光探针有重要意义。激发光的模式在荧光成像中十分重要，多模式激发光的照射可穿透更深的生物组织，获取灵敏度高、组织吸收少和散射小的成像图，其成为医学诊断中研究成像的工具，所以研究荧光染料激发光的不同模式对开发新型激发光模式的有机荧光探针具有重要的应用价值。
有机荧光探针结构的研究与优化成为有机荧光染料设计制备的重要发展趋势。有机荧光染料在荧光成像过程中很容易被生物体内的血红蛋白等生物分子吸收，影响荧光染料的光学性能和生物体内的蛋白功能。深入研究有机染料的结构与生物分子、细胞器、细胞等的相互作用，从而优化有机染料的结构来增强染料作用的特异性，减少染料对生物体的生物毒性是当前有机荧光染料研究设计的热点。借助有机荧光染料和NIR荧光成像的优势，将有机荧光染料辅助的NIR荧光成像应用于临床宫颈癌的早期诊断，对提高宫颈癌及早期癌前病变的诊断准确率具有较好的应用价值。
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