1. 湖北大学 生命科学学院 感染与免疫研究中心，湖北 武汉 430062;
2. 湖北绿色生物资源转换协同创新中心，湖北 武汉 430062
收稿日期：2019-01-10；接收日期：2019-03-14；网络出版时间：2019-05-10
基金项目：国家自然科学基金(No.30973669/H3004)，湖北省教育厅重点研究计划(No.D20141002)资助
摘要：细胞因子可介导许多生物学过程并受到机体的严格调节，其调节的失控可引发一系列疾病如自身免疫炎症和肿瘤。在过去的十几年中，一些能够有效调节细胞因子生物学作用的生物制剂如重组抗炎细胞因子、细胞因子受体以及中和性抗体等被广泛应用到由细胞因子失调引起的相关疾病的治疗。尤其是近年来，一些具有创新性的靶向细胞因子的新型生物制剂在不断涌现。文中对近年来国际上靶向炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17)的生物制剂的研发和临床应用的相关进展进行了综述，指出其副作用和应用风险，并结合其他****和自己的研究工作提出减少副作用和风险的途径和方法。利用现代生物技术提高抗细胞因子生物制剂针对炎症或肿瘤组织的特异性，是靶向炎性细胞因子生物制剂未来的重要发展方向。
关键词：靶向治疗炎性细胞因子自身免疫生物制剂
Biologics for targeting inflammatory cytokines and their clinical application
Jin Chen1,2, Mian Xie1,2, Lujun Li1,2, Dongxu Liu1,2, Mengyuan Liu1,2
1. Center for Infection and Immunity Research, College of Life Sciences, Hubei University, Wuhan 430062, Hubei, China;
2. Hubei Collaborative Innovation Center for Green Transformation of Bioresources, Wuhan 430062, Hubei, China
Received: January 10, 2019; Accepted: March 14, 2019; Published: May 10, 2019
Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 30973669/H3004), Key Science-Technology Foundation of Hubei Provincial Department of Education (No. D20141002)
Corresponding author: Mengyuan Liu. Tel: +86-27-88661237; Fax: +86-27-88666106; E-mail: liumengy@tom.com.
Abstract: Inflammatory cytokines can mediate many biological processes and are tightly regulated by the body. Loss of control can trigger a range of diseases such as autoimmune inflammation and cancer. Therefore, a number of biological agents that can effectively regulate the biological effects of inflammatory cytokines such as recombinant anti-inflammatory cytokines, cytokine receptors and neutralizing antibodies have been extensively used in the treatment of related diseases caused by the imbalance of inflammatory cytokines. In recent years, in particular, a number of new innovative biological agents for blocking and regulating cytokine activities are emerging. In this article, we review the recent development and clinical use of the biologics targeting TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-17, and point out their inherent limitations and clinical risks. Finally, based on the research findings of our own and other scholars, we suggest some approaches and methods for reducing their side-effects and clinical risk. We consider that using modern biotechnology to improve the tissue specificity to inflammatory site and tumor will be an important development direction of such biologics.
Keywords: targeting therapyinflammatory cytokinesautoimmunitybiological agent
重组蛋白作为重要的生物技术药物在临床上应用已经有30多年的历史，尤其自20世纪90年代以来，以重组蛋白为基础的新型生物技术药物不断涌现[1]，如细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组凝血因子、融合蛋白、可溶性受体及单克隆抗体等，而靶向细胞因子的生物制剂成为其中一个重要组成部分。目前，靶向细胞因子的生物制剂主要包括细胞因子及其受体的特异性中和抗体、细胞因子的可溶性受体以及细胞因子的受体拮抗剂。它们以不同的方式抑制细胞因子与靶细胞表面的相应受体相互作用，阻断细胞因子与其受体介导的信号传导，从而达到调节细胞因子生物学作用的目的。以细胞因子为靶点的生物制剂与化学药物相比具有多方面的优势[2]：其一是作用特异性强，即利用特异性的生物制剂对某一细胞因子介导的信号途径进行调节；其二是活性和作用机制明确，大多数细胞因子的生物学功能已在疾病及其模型上进行了广泛而深入的研究，这为进一步阐明生物制剂的作用机制奠定了基础；另外，随着生物技术的不断进步，重组蛋白的构建、表达和分离变得相对容易，极大地促进了生物制剂等药物的研发。当然，靶向细胞因子治疗也存在不足之处[2]。细胞因子的生理功能具有多向性和互补性，这意味着阻断某一细胞因子可平行地影响机体的多种生理过程，或被阻断的细胞因子的生理功能可由其他细胞因子进行补偿，这样可能会导致一些预想不到的副作用或疗效的不足。再者，细胞因子网络是一个受到严格调控并维持一定平衡的相对稳定系统，该网络任何一个点的改变将会打破系统的平衡从而影响机体的正常免疫功能。例如，阻断促炎性细胞因子可影响机体抗微生物感染和增大恶性肿瘤发生的几率，阻断调节性的细胞因子可诱发机体出现自身免疫性疾病和组织损伤等[3]。另外，相对于化学药物而言，重组蛋白和抗体工程药物的制备仍然是一个复杂和耗资巨大的过程，其血浆半衰期和药动学行为往往不够理想，需要一定的修饰和控制，这样才能增进其疗效和减少副作用[2]。
文中将对目前批准上市的靶向炎性细胞因子生物制剂(表 1)的研发和临床应用的相关进展进行综述，注重其临床应用中存在的风险和副作用，并提出一些降低这些生物制剂副作用和风险以及提高其疗效的一些途径和方法。笔者认为，对炎症和肿瘤组织具有高度靶向性的抗细胞因子生物制剂将成为未来这一领域的重要研发对象。
表 1 批准上市的靶向细胞因子的生物制剂Table 1 The approved biologics targeting inflammatory cytokines
| Biologics | Type of agent | Indications | Side-effect |
| Etanercept | Human TNFR2-Fc fusion protein | RA, AS, JIA, PPs, PsA | High risk for infections and cancers[11-18], reactivation of tuberculosis[9-10], heart failure[19], demyelinating disorders, multiple sclerosis, optic neuritis, acute transverse myelitis[19] |
| Infliximab | Chimeric mAb targeting TNF-α | RA, PsA, Psoriasis, AS, UC | |
| Adalimumab | Fully human mAb targeting TNF-α | RA, PsA, Psoriasis, AS, Crohn’s disease, UC, PPs, JIA | |
| Certolizumab | Humanized pegylated Fab targeting TNF-α | RA, PsA, Psoriasis, AS, Crohn’s disease | |
| Golimumab | Fully human mAb targeting TNF-α | RA, AS, PsA, UC | |
| Anakinra | Recombinant human IL-1Ra | RA, CAPS, FMF, HIDS, JIA | High risk for infection[46], neutropenia and low platelet count[47-48], reactivation of tuberculosis[41] |
| Rilonacept | Human IL-1Ra-Fc fusion protein | CAPS | |
| Canakinumab | Fully human mAb targeting IL-1β | CAPS, TRAPS, HIDS, FMF | |
| Tocilizumab | Humanized mAb targeting IL-6R | RA, JIA, Crohn’s disease | High risk for infection[52], MAS[55], Neutropenia, low platelet count[58], Hyperuricemia[58] |
| Siltuximab | Chimeric mAb targeting IL-6 | Multicentric Castleman’s disease | |
| Ustekinumab | Human mAb targeting IL-12/IL-23 | PPs, Psoriasis, PsA | High risk for infection[61], Reactivation of tuberculosis[60], Reduction of CD4+ T lymphocytes[60] |
| Secukinumab | Human mAb targeting IL-17A | Psoriasis, PsA, PPs, AS, Crohn’s disease |
表选项
1 抗炎性细胞因子的生物制剂1.1 抗TNF-α的生物制剂肿瘤坏死因子α (Tumor necrosis factor α，TNF-α)是一个促炎细胞因子，在机体创伤和感染中发现。TNF-α由激活的巨噬细胞和树突状细胞合成和分泌，合成的前体锚定在细胞膜上称为膜型TNF-α (Membrane type TNF-α, mTNF-α)，随后被相应的酶类切割和释放成为可溶性TNF-α (Soluble TNF-α，sTNF-α)，并与其靶细胞表面的受体TNFR1和TNFR2相互作用介导信号传导，调节细胞的死亡、增殖和分化。TNF-α是炎症信号通路的一个非常具有吸引力的治疗靶点。TNF-α及其受体介导的信号通路在多种自身免疫性炎症疾病如类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)、Crohn’s病、银屑性关节炎(Psoriasis arthritis，PsA)、强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)、银屑病(Psoriasis)、糖尿病(Diabetes)及肥胖症(Obesity)中都发挥着重要的作用[4]。最早出现的抗TNF-α生物制剂为Etanercept[5]，随后FDA相继批准了4个抗TNF-α单克隆抗体[6]。这4种抗体见证了过去20年来抗体工程技术的发展历程，即从人-鼠嵌合抗体开始，经历了抗体的人源化、噬菌体展示技术筛选人源抗体、转基因小鼠生产人源抗体的发展过程。
1.1.1 EtanerceptEtanercept是人免疫球蛋白IgG1的完整Fc段与TNF-α可溶性TNFR2的融合蛋白，可有效结合sTNF-α，抑制sTNF-α与靶细胞相互作用，进而抑制由sTNF-α介导的炎症信号通路。Etanercept于1998年被美国FDA批准上市用于中重度RA的治疗，由于其疗效确切，随后被进一步批准用于幼年型类风湿关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)、儿童PsA、AS及斑块状银屑病(Plaque psoriasis，PPs)的治疗[5]。
1.1.2 InfliximabInfliximab是第一个批准上市抗TNF-α单克隆抗体[6]，是一个人-鼠嵌合抗体，包含鼠源性的可变区和人源性的恒定区，能结合sTNF-α和mTNF-α，抑制其与TNFR结合，从而阻断由TNF-α诱导的炎症信号。Infliximab于1998年批准用于Crohn’s病和重症RA的治疗，后来被进一步批准用于溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)、PsA及AS的治疗。Infliximab临床研究表明，Infliximab单独或与MTX联合用药可有效抑制RA患者关节的进行性损伤及各项与系统性炎症相关临床症状。但其具有较高免疫原性，高达61%的接受Infliximab治疗的患者产生了抗嵌合抗体(Human anti-chimeric antibodies，HACAs)，在一定程度上影响了抗体的疗效[6]。
1.1.3 AdalimumabAdalimumab是一个来源于噬菌体抗体库的全人源抗TNF-α单抗，于2002年在美国批准上市，用于RA、PsA、AS、Crohn’s病、UC、PPs、JIA、轻到重度的化脓性汗腺炎及非感染性的葡萄膜炎等的治疗。Adalimumab作用机制与Infliximab相似，具有疗效好、免疫原性低和耐受性好等特性，但仍有少数患者在单独使用时产生人抗人抗体(Human anti-human antibodies, HAHAs)，与MTX联合用药，HAHAs的发生率可降低到1%[6]。
1.1.4 Certolizumab pegolCertolizumab pegol是一个人源化的Fab工程抗体片段，在其分子上连接了2分子的聚乙二醇以延长其血浆半衰期，能结合sTNF-α和mTNF-α，阻断TNF-α介导的炎症信号通路，但其缺乏抗体Fc区，因而不能有效发挥抗体介导的ADCC、CDC和ADPC等功能。Certolizumab pegol于2008年最先被美国FDA批准用于Crohn’s病的治疗，后来分别被欧洲药品管理局和美国FDA进一步批准用于RA、PsA、AS和银屑病的治疗[6]。
1.1.5 GolimumabGolimumab则是通过转人类IgG基因座的小鼠生产的全人源单抗，相对于上述几种抗体制备技术更为先进。Golimumab于2009年被批准用于RA、AS和PsA的治疗，后来进一步批准用于UC的治疗[6]。值得注意的是，Infliximab、Adalimumab、Golimumab与Etanercept相比在作用机制上存在一定的区别，Etanercept只结合sTNF-α，而Infliximab、Adalimumab、Golimumab可结合sTNF-α和mTNF-α，除了抑制sTNF-α介导的炎症信号外，还能通过抗体Fc介导的ADCC、CDC、ADPC等清除异常激活的T细胞和巨噬细胞等，因而Infliximab、Adalimumab、Golimumab在疾病治疗的广度和疗效上要优于Etanercept[7-8]。
1.1.6 副作用和风险抗TNF-α生物制剂具有较好的疗效，但存在一定的副作用和风险，主要表现为增加患者出现感染和恶性肿瘤发生的几率。TNF-α是一个抵抗胞内感染的主要细胞因子，其活性被抑制可能会引起胞内感染微生物的再激活[9]。在法国一项历经3年的研究表明Infliximab及Adalimumab可显著提高患者感染结核的风险，Etanercept也具有同样的作用，但风险相对较低[10]。抗TNF-α治疗可促进乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒再激活[11]。抗TNF-α生物制剂Infliximab及Adalimumab相对于病情修饰的抗风湿药物(Disease modifying antirheumatic drug，DMARD)可显著提高带状疱疹病毒的感染几率[12]。TNF-α是一个促炎细胞因子，而慢性炎症过程可导致肿瘤相关疾病的发生[13]，因而从理论上讲抗TNF-α治疗可抑制肿瘤的发生和发展；但TNF-α在决定细胞的增殖、分化和凋亡中同样发挥重要作用，TNF-α能够诱导肿瘤的出血性坏死[14]，这使得抗TNF-α治疗和肿瘤发生的相关性从理论上很难确定。但事实证明抗TNF-α治疗可显著提高Crohn’s病、溃疡性结肠炎和RA患者发生血液恶性肿瘤和其他肿瘤的风险，如Infliximab可增加炎症性肠炎(Inflammatory bowel diseases，IBD)年轻患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险[15]；抗TNF-α生物制剂与免疫抑制类药物咪唑硫嘌呤、巯基嘌呤以及氨甲喋呤等联合用药可显著提高各年龄段Crohn’s病、溃疡性结肠炎患者的血液恶性肿瘤发生率[16]；抗TNF-α生物制剂还可诱导RA和IBD患者发生结肠癌、直肠癌以及其他恶性肿瘤的风险[17-18]。另外，有研究表明抗TNF-α治疗可引起脱髓鞘疾病，如多发性硬化症、视神经炎、急性横贯性脊髓炎等[19]；IBD患者使用抗TNF-α生物制剂治疗出现理论上不可解释的银屑病，并伴有严重的皮肤坏死[20]，Etanercept不仅对IBD治疗无效，还可诱发患者出现新的Crohn’s病和UC[21-22]。当然，这些新发现的副作用还有待进一步的研究和证实。
1.2 抗IL-1的生物制剂IL-1家族一共包括5个重要成员，包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-1RI和IL-1RII。IL-1α和IL-1β与其受体IL-1R相互作用可激活NF-κB、JNK/AP-1及p38激酶，启动一系列与炎症相关的信号途径。IL-1Ra是IL-1受体拮抗剂，结合并占据IL-1R，使其不能与IL-1α或IL-1β相互作用而抑制IL-1α或IL-1β启动的信号传导，因而IL-1Ra是IL-1α和IL-1β生物学活性的天然调节剂。在机体中维持着相对平衡，一旦失衡就会诱发机体炎症和组织损伤。IL-1/I-1Ra失衡在多种自身免疫慢性炎症如RA、IBD、新生儿多系统炎症疾病(Neonatal onset multisystem inflammatory disease，NOMID)等、肺纤维化、淋巴瘤和肿瘤、慢性肾、肝、脾损伤、移植物抗宿主排斥反应、中枢神经疾病、感染性疾病和心血管疾病中发挥重要作用[23]。
1.2.1 AnakinraAnakinra是一个重组的非糖基化的IL-1Ra[24]，可有效缓解RA症状和关节的损伤，在临床上作为RA的二线治疗药物，在抗TNF-α和抗IL-6治疗无效的情况下建议使用。炎症体-caspase-1信号可引起IL-1β的激活和分泌，炎症体相关基因的突变可产生过量的IL-1β，导致自身免疫炎症综合征[25]，因此Anakinra在多种自身免疫炎症综合征的治疗上具有一定的优势。Anakinra于2001年首次批准用于对DMARD治疗无效的RA的治疗，2012批准用于治疗成年人和儿童Cryopyrin蛋白相关周期综合征(Cryopyrin-associated period syndromes，CAPS)，包括家族性冷淡自身免疫炎症综合征(Familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS)、Muckle-Wells综合征和NOMID等的治疗[26-28]。Anakinra可有效控制NOMID的关节痛、头痛、冲动和发热等日常症状，还能稳定NOMID患者的中枢神经系统，有效控制NOMID患者因慢性脑膜炎引起的抽搐和呕吐[28]。临床研究还发现Anakinra对其他多种由IL-1β上调引起的慢性炎症疾病如家族性地中海热(Familial mediterranean fever，FMF)[29]、成人斯蒂尔病和JIA[30-31]、高免疫球蛋白IgD综合征(Hyper-IgD syndrome, HIDS)[32]、TNFR1相关周期综合征(TNFR1-associated period syndrome，TRAPS)[33]同样具有较好的疗效。但Anakinra目前还未批准用于上述疾病的治疗。在一些更为普通的炎症疾病如痛风性关节炎、血液透析炎症、心肌梗死后重构以及Ⅱ型糖尿病上，Anakinra同样表现出较好的疗效[34-37]。
1.2.2 RilonaceptRilonacept是第二个批准上市的抗IL-1生物制剂，它是由IL-1R及其胞外的附加部分与IgG的Fc片段融合，利用Fc的同源聚合作用形成的二聚化蛋白，于2008年被美国FDA推荐作为孤儿药用于CAPS的治疗[38]。Rilonacept对CAPS疗效确切，可快速缓解CAPS临床症状，相比Anakinra具有较长血浆半衰期，注射频率远远低于Anakinra，停药后疗效可持续一段时间。Rilonacept对痛风的治疗同样有效，但因其治疗风险问题未获批准[39]。
1.2.3 Canakinumab第3个批准上市的抗IL-1生物制剂是Canakinumab，它是一个抗IL-1β的人源单克隆抗体。2009年Canakinumab被美国FDA批准用于CAPS的治疗[40]，因其疗效确切，2016年被进一步批准用于临床上极为罕见而严重的3种自身免疫性炎症，包括TRAPS、HIDS和FMF的治疗[41-42]。瑞士诺华制药公司于2017年8月完成了Canakinumab的抗炎症性血栓的结果研究(Canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS)，CANTOS Ⅲ期临床研究发现Canakinumab可将主要不良心血管事件降低15%，包括非致命性心脏病发作、非致命性卒中和心血管疾病死亡，同时Canakinumab还可使动脉粥样硬化患者的肺癌的发病率降低67%，死亡率降低77%[43]。这预示Canakinumab在心血管疾病和肺癌的治疗上具有较好的应用潜力。
1.2.4 副作用与风险抗IL-1生物制剂同样存在多种副作用和风险。Anakinra是一个小分子的重组蛋白，血浆半衰期只有6 h，需要频繁的皮下注射，常引起注射部位的不良反应。IL-1是机体抗感染的重要细胞因子，Anakinra可明显增加患者出现感染的风险，最常见的是急性肺炎，其次是骨髓炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、气性坏疽等[44]。痛风性关节炎患者使用Anakinra可增加金黄色葡萄球菌感染的几率[34]。IL-1是一个促进中性粒细胞分化和成熟的细胞因子，Anakinra可导致中性粒细胞减少症[45]。Anakinra与皮质类固醇或其他免疫抑制药物联用可导致RA患者出现金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和大肠杆菌的严重感染[46]。另外，曾经感染过结核的患者在使用Anakinra时结核的重新激活机会大大升高[41]。Rilonacept和Canakinumab临床使用的风险与Anakinra相似，主要表现为感染、中性粒细胞减少症和低血小板症[47-48]。
1.3 抗IL-6的生物制剂IL-6是除TNF-α和IL-1外的另一个重要促炎细胞因子，对免疫系统具有多效性。IL-6与其可溶性受体IL-6R连接形成复合物，该复合物与细胞膜表面的糖蛋白gp130结合，引起gp130形成同源二聚体，介导细胞间的信号传导。IL-6主要由淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞合成和分泌，具有多种生物学作用，影响多种细胞的行为，可改变Th细胞的分型、刺激B细胞分泌抗体、增加NK细胞的杀伤活力、促进肝细胞合成急性期反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、趋化中性粒细胞和单核细胞、刺激内皮细胞合成粘附分子增强局部炎症反应、刺激破骨细胞和成纤维细胞合成和分泌降解性酶类、刺激肿瘤细胞的增殖等[49]，因而，IL-6在多种自身免疫性疾病和恶性肿瘤发生和发展中发挥重要作用。
1.3.1 TocilizumabTocilizumab是一个人源化的抗IL-6R的单克隆抗体，于2003年进入临床研究用于RA的治疗。通过对633个RA患者的临床研究发现，Tocilizumab可显著降低对DMARD和免疫抑制剂治疗不理想的RA患者血清CRP，有效缓解RA患者的各项临床指标并抑制关节的损伤[50]。2010年美国FDA正式批准Tocilizumab用于对DMARD和TNF抑制剂治疗无效的RA的治疗[51]。由于Tocilizumab对JIA同样表现出较好的疗效，2011年被进一步批准用于JIA的治疗[52]。遗憾的是Tocilizumab具有较为严重的副作用，可诱发严重的感染，主要为急性肺炎、肠胃炎、尿道感染以及机会性感染如结核和念珠菌感染等[52]。Tocilizumab还可引起中性粒细胞减少症和高血脂，被认为有导致心血管疾病的危险[53]。IL-6最独特的生物学作用是在急性感染中诱导CRP蛋白合成，Tocilizumab抑制了IL-6的生物学功能，可能会延误急性感染的诊断和治疗[54]。此外，JIA的一个重要的并发症为单核细胞激活征(Macrophage-activating syndrome，MAS)，表现为骨髓和肝功能的损伤，可威胁生命。Tocilizumab治疗JIA不仅加重MAS，且其抑制CRP合成而影响MAS的诊断，但应用IL-1抑制剂Anakinra则可有效减少MAS的发生，因而Tocilizumab在JIA的治疗上具有一定风险[55]。
1.3.2 SiltuximabSiltuximab是一个抗IL-6的人-鼠嵌合抗体，2014年被美国FDA批准用于HIV和HPV阴性的多中心Castleman’s病的治疗[56]。该病是一种恶性淋巴组织增生性疾病，表现为患者淋巴窦的增生和肥大，同时在淋巴窦中IL-6水平明显上调。此外，Siltuximab还被进一步用于多种恶性病如多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、非霍杰金氏淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌的治疗，并获得令人振奋的结果[57]。Siltuximab的副作用主要表现为上呼吸道的感染，其次为反胃、疲倦、肥胖、高尿酸血症、血小板减少症及中性粒细胞减少症等[58]。
1.4 靶向Th17细胞因子的生物制剂Th17细胞是近年来发现和鉴定出的一个CD4+T细胞亚群，它可独立于Th1和Th2细胞参与并促进机体清除一系列病原的感染。其产生的主要细胞因子包括IL-6、IL-17、IL-21、IL-22及TNF-α等，具有明显的促炎作用。Th17是一个在多种自身免疫性炎症疾病如RA、银屑病、多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)中非常重要的病理性细胞，其特征性细胞因子IL-17可与TNF-α发挥协同(叠加)效应，激活一系列炎症相关的Cascade，诱导多种细胞因子、趋化因子、粘附分子及降解性酶类的表达，造成自身免疫性的组织损伤。
1.4.1 UstekinumabUstekinumab是一个人源单克隆抗体，针对IL-12p40亚单位，IL-12p40为IL-12和IL-23所共有，因而该抗体具有同时抑制IL-12和IL-23的生物学作用。IL-12和IL-23的重要功能是促进幼稚CD4+T细胞分化为Th1和Th17，故Ustekinumab可有效减少自身免疫性T细胞的产生。由于IL-12和IL-23及其激活的T细胞与银屑病的发生相关，而银屑病的患者更易发展为PsA，故Ustekinumab在抑制与IL-12和IL-23相关的疾病如银屑病、PsA等，比Etanercept更为有效，因而在2009年被批准用于PPs的治疗[59]，并于2013年被进一步批准用于PsA的治疗。2016年，Ustekinumab又被批准用于Crohn’s病的治疗。其不良反应是需要警惕结核的再激活和感染以及Th1和Th17细胞减少带来的免疫低下等并发症[60]。
1.4.2 SecukinumabSecukinumab是人源抗IL-17A的单克隆抗体，初期进入临床试验用于Crohn’s病的治疗而显示无效，同时还会导致上呼吸道感染和真菌感染的风险[61]，与Ustekinumab极为相似，Secukinumab可明显改善PPs的临床症状和肢体功能[62]，并于2015年被美国FDA批准用于PPs的治疗，随后被进一步批准用于PsA和AS的治疗[63]。2016年又一个抗IL-17单克隆抗体Ixekizumab被批准上市用于PPs的治疗，其疗效、副作用及安全性还有待进一步的研究和评价[64]。
2 降低抗炎生物制剂副作用与风险抗细胞因子治疗是针对自身免疫、炎症以及其他与细胞因子失调相关疾病的有力工具。稳定的细胞因子网络是机体免疫系统的重要组成部分，在抵抗微生物感染和恶性病变中发挥着重要作用。抗细胞因子治疗大多采用系统给药方式，往往会导致机体的正常的免疫功能的失衡，例如用生物制剂抑制RA关节的炎症的同时也抑制了中性粒细胞进入肺部抵抗微生物感染。笔者认为，采用基因工程和蛋白质工程技术对抗炎生物治疗剂进行修饰和改造，最大限度优化其药动学特征和提高其对炎症组织和器官的特异性，是未来抗炎生物治疗剂的研发方向。目前，国际上不少****以及笔者团队在这方面开展了一些研究工作。
2.1 酶-前药的药物疗法(Enzyme-prodrug therapy，EPT)将抗炎生物制剂构建成无活性的前药，在炎症组织特异性酶的作用下转变为有生物学活性的形式。Rider等[65]将IL-1Ra的氨基端融合IL-1β氨基端的一段短肽，构建一个嵌合IL-1Ra，模拟IL-1β的前体分子。IL-1β是以无活性前体的形式合成和分泌的，在炎症组织高水平的中性粒细胞相关的丝氨酸蛋白酶(如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、凝乳蛋白酶等)、巨噬细胞来源的PR3和caspsase-1以及NK细胞分泌的颗粒酶等的作用下，切掉氨基端的一段小肽释放羧基端的活性部分即为成熟的IL-1β。在RA患者的炎症关节中IL-1β上调在较大程度上归功于中性粒细胞和巨噬细胞积累和分泌上述炎症相关性的酶类[66]。嵌合IL-1Ra激活和释放方式与IL-1β完全一样，因而在正常组织IL-1Ra则以无活性的前体形式存在，只在炎症组织中转变成为活性分子发挥抗炎作用[65]。同时，嵌合IL-1Ra在多种恶性肿瘤的辅助治疗上具备应用潜力[67]。肿瘤的慢性炎症微环境中富含髓样细胞、炎症性的酶类和多种细胞因子，IL-1可促进肿瘤的生长、血管形成和转移。肿瘤炎症微环境又可刺激髓样细胞分泌IL-1β，刺激肿瘤细胞分泌IL-1α，并伴随组织缺氧、坏死和DNA损伤。而且，肿瘤患者经常使用免疫抑制和骨髓抑制药物，具有微生物感染的高风险性。目前已经证实抗IL-1α中和性抗体可有效抑制肿瘤并延长患者的生存期限。因而，嵌合IL-1Ra可在肿瘤组织中减少炎症过程同时又不降低患者抵抗微生物感染的能力，是肿瘤治疗较为理想的生物制剂。
2.2 细胞类型限制性的抗细胞因子治疗Efimov等[68]构建了一个双特异抗体，同时识别巨噬细胞表面标志F4/80和mTNF-α。研究发现这种抗体在体内更热衷于结合巨噬细胞表面的mTNF-α，而不结合sTNF-α和淋巴细胞来源的TNF-α。其目的是选择性地抑制巨噬细胞触发的炎症而不影响T细胞的免疫活性来达到减少微生物感染风险的目的。该抗体能有效抑制机体的慢性炎症，同时还可抑制抗TNF-α治疗导致的结核重激活和肝毒性。
2.3 靶向炎症组织的药物载体人血清白蛋白(Human serum albumin，HSA)是肝脏合成的67 kDa单体蛋白质，是人血浆中最为丰富的蛋白之一，结构简单，稳定性好，无免疫原性。HSA可与新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptor，FcRn)相互作用，通过FcRn介导的pH-依赖的内吞和释放作用而避免其在溶酶体中的降解，因而具有与IgG一样的血浆半衰期。HSA的另外一个重要特征是选择性积累于炎症和肿瘤组织。因而HSA作为载体被广泛应用于自身免疫性炎症和肿瘤的工程药物设计。尤其是分子量较小的蛋白质如细胞因子及小分子抗体片段，一旦与HSA结合，不仅可以有效提高其血浆半衰期，而且还可靶向积累于炎症和肿瘤组织。将抗风湿药物MTX与HSA偶联构建成MTX-HSA偶联物，MTX-HSA的血浆半衰期相对MTX显著延长，并且高效积累于胶原诱导的关节炎(Collagen-induced Arthritis, CIA)小鼠炎症关节，48 h在炎症关节的摄取量是MTX的7倍，且在肝和肾中分布只相对于MTX的25%，MTX-HSA的疗效也显著高于MTX[69]。笔者将人IL-1Ra连接于HSA的羧基端构建成融合蛋白HSA-IL-1Ra，同样显示出HSA-IL-1Ra在炎症关节的选择性积累，低分布于肝、肾、脾、肺等组织，并且克服了IL-Ra在临床使用的短半衰期的缺点，有望成为抗IL-1的新型生物制剂[70]。Ozoralizumab是基于HSA作为载体构建一个新型的抗TNF-α骆驼源三价抗体[71]，其中含有2个抗TNF-α的重链可变区(Variable heavy chain，VHH)和1个抗HSA的VHH，该抗体除了高效中和TNF-α外，在体内可结合HSA进行转运，具有较长的血浆半衰期和炎症组织的靶向性，治疗活性与二价抗TNF-α的VHH提高了近500倍，疗效和药动学优于Infliximab和Adalimumab单抗。Ozoralizumab在RA的治疗上已完成Ⅰ/Ⅱ期临床实验，显示出良好的疗效。
2.4 基于炎症组织特异性抗原的靶向治疗将抗细胞因子生物制剂共价连接一个炎症组织中特异性表达抗原的配体，借助配体-抗原的相互作用可使抗细胞因子生物制剂选择性地积累于炎症组织，从而减少其对正常组织免疫功能的抑制作用，达到降低副作用的目的。纤维连接蛋白(Firobnectin，FN)是胞外基质的重要组成部分。在病理条件下，为了满足疾病发展需要，FN前体mRNA进行选择性拼接和重构，保留额外域B (Extra domain B，ED-B)抗原的FN为B-FN，这种病理修饰的FN在正常组织是不存在的，但与恶性肿瘤及慢性炎症的血管形成相关，是一个血管形成的标志物。因而B-FN是一个有效靶向恶性肿瘤和慢性炎症性疾病的优良抗原。抗ED-B的单抗BC1和单链抗体片段(Single chain Fv fragment，scFv) L19广泛用于药物载体进行抗恶性肿瘤血管形成的靶向治疗，并取得了令人振奋的结果[72]。同样的，抗ED-B的scFv L19融合IL-10或TNFR2可显著提高IL-10或TNFR2炎症组织特异性和疗效，降低IL-10或TNFR2在正常组织的分布[73-74]。笔者利用合成噬菌体抗体库筛选到一株能高亲和力结合ED-B的人源scFv，将该scFv与前期获得的抗人TNF-α的scFv组合构建了具有自主知识产权的TNF-α/抗ED-B单链双特异抗体(Single chain bispecific antibody，ScBsAb)，ScBsAb可靶向积累于CIA小鼠炎症关节，快速清除于正常组织，比TNF-α单抗能更有效地抑制和缓解小鼠关节炎的各项指标，同时还可明显提高CIA小鼠的抗感染能力[75]，该抗体有望克服目前上市的TNF-α单抗面临的共性问题，成为一种治疗包括RA在内的多种自身免疫炎症性疾病的新型抗体工程药物。此外，科学工作者们还在致力于寻找除ED-B外的靶向炎症组织的特异性抗原。目前，通过噬菌体库筛选的一株能特异性结合RA患者炎症滑膜微血管上一个表位的scFv A7，有望成为靶向炎症关节的有效药物载体，scFv A7与Adalimumab偶联而成的双特异抗体，同时具备炎症组织的特异性和TNF-α的中和活性，在临床使用上有可能大大降低注射剂量和频率，减少机体系统暴露的风险，获得更好的治疗指标[76]。
3 总结与展望细胞因子失调是导致多种自身免疫、炎症和其他恶性疾病的机制所在，利用重组抗炎细胞因子、重组细胞因子可溶性受体及受体拮抗剂、抗细胞因子的重组单克隆抗体对上述疾病的治疗总体上看是非常成功的。但必须看到大多数细胞因子在不同的组织和器官当中具有多效性，是维持组织器官正常免疫功能所必需的，长期使用抗细胞因子的生物制剂必然会对机体免疫功能造成一定危害，带来一定副作用和风险。因此，利用现代生物技术制备新型的高组织特异性的抗细胞因子生物制剂，在治疗上最大限度地维持正常组织中细胞因子的生物学功能，将是未来抗细胞因子生物制剂发展的重要方向。
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