张夏薇, 慕春龙
, 朱伟云 国家动物消化道营养国际联合研究中心, 江苏省消化道营养与动物健康重点实验室, 南京农业大学消化道微生物研究室, 江苏 南京 210095
收稿日期：2018-04-29；修回日期：2018-07-11；网络出版日期：2018-07-30
基金项目：国家自然科学基金（31430082）
作者简介：慕春龙，博士，2016年毕业于南京农业大学动物科技学院动物营养与饲料科学专业，现任南京农业大学讲师，从事动物营养和肠道微生物研究，博士论文围绕“973项目”“猪利用氮营养素的机制及营养调控”开展，荣获2017年江苏省优秀博士学位论文，并获得2016年“帝斯曼缤纷科技奖 ——中国青年****动物营养科学奖”优胜奖
*通信作者：慕春龙。E-mail:muchunlong@njau.edu.cn
摘要：肠道微生物与肠道细胞线粒体功能之间的关系十分密切。一方面，肠道微生物可直接或通过短链脂肪酸、硫化氢和一氧化氮等代谢产物间接影响与线粒体相关的能量代谢过程，调节线粒体活性氧的产生，调控线粒体甚至整个机体的免疫反应。另一方面，肠道细胞线粒体功能紊乱和基因组的遗传变异也会影响肠道微生物的组成和功能。本文主要介绍了肠道微生物和线粒体之间的互作关系的最新研究进展，为靶向作用于肠道菌群和线粒体以调节肠道健康提供理论依据。
关键词： 肠道微生物 线粒体 能量代谢 活性氧 免疫
Advances in interactions between gut microbiota and mitochondria
Xiawei Zhang, Chunlong Mu
, Weiyun Zhu National Center for International Research on Animal Gut Nutrition, Laboratory of Gastrointestinal Microbiology, Jiangsu Key Laboratory of Gastrointestinal Nutrition and Animal Health, College of Animal Science and Technology, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095, Jiangsu Province, China
Received 29 April 2018; Revised 11 July 2018; Published online 30 July 2018
*Corresponding author: Chunlong Mu, E-mail:muchunlong@njau.edu.cn
Supported by Key Program of National Natural Science Foundation of China (31430082)
Abstract: The relationship between gut microbiota and mitochondria is very close. On the one hand, intestinal microorganisms can directly or indirectly through the digestion of nutrients in food to produce metabolites such as short-chain fatty acids, hydrogen sulfide and nitric oxide, affect the energy metabolism process associated with mitochondria, regulate mitochondrial reactive oxygen species production, and regulate mitochondria and even the entire body's immune response. On the other hand, intestinal cell mitochondrial dysfunction and mitochondrial genome genetic variation also affect the composition and function of the gut microbiota. In this paper, we summarized recent advances in the relationship between gut microbiota and mitochondria. It provides a theoretical basis for targeting the intestinal flora and mitochondria to regulate intestinal health.
Keywords: gut microbiota mitochondria energy metabolism reactive oxygen immunity
肠道既是消化吸收器官，也是机体最大的免疫器官，在消化吸收食物中营养物质的同时，形成肠道屏障使机体抵御外来病原菌的侵染。肠道屏障内部由肠道上皮细胞紧密连接组成，外部由黏液构成，它们共同参与屏障功能的维持[1]。肠道上皮细胞作为肠道屏障的重要组成部分，保持其结构和功能的完整性对机体抵抗有害物质的入侵、维持机体正常有序的生命活动十分关键。
肠上皮细胞中的线粒体作为细胞进行有氧呼吸、三羧酸循环、氧化磷酸化(OXPHOS)等生理活动的主要场所，除了为机体供能之外，还参与机体的很多生命活动，如肠道细胞的增殖、分化、凋亡和细胞之间的信息传递，并可控制肠上皮细胞生长和调节细胞周期。而肠上皮细胞线粒体功能异常则会破坏其正常功能，导致线粒体疾病的发生。例如，线粒体OXPHOS功能缺陷会引起能量供应不足，硫双加氧酶(SDO/ETHE1)和血小板源性内皮细胞生长因子(TYMP)基因发生突变，分别导致线粒体疾病乙基丙二酸脑病和线粒体神经胃肠肌病的发生[2]。已有研究表明，使用二硝基苯酚诱导结肠上皮细胞线粒体功能障碍会导致肠道屏障功能紊乱，说明线粒体功能障碍会破坏肠上皮细胞功能的完整性；同时靶向线粒体的抗氧化剂MitoTEMPO能够抑制上述屏障缺陷[1]，这说明了线粒体功能稳定对维持肠道屏障功能十分重要。
肠道微生物被称为人体内“移动的器官”，参与营养物质的代谢，抑制病原微生物的生长繁殖，促进肠道干细胞的增殖。人类胃肠道中大约有1014个微生物，由500–1000种不同种类的菌群组成[3]。近年来有研究表明，肠道微生物与肠上皮细胞线粒体之间存在互作，这已逐渐成为国内外的研究热点。因此，本文将对肠道微生物与肠上皮细胞线粒体之间的互作关系方面的最新研究进展展开综述，并系统归纳出肠道微生物与肠上皮细胞线粒体的互作模型，为靶向作用于肠道微生物与线粒体进而调节机体代谢与健康提供理论依据。
1 肠道微生物代谢物介导的肠上皮细胞线粒体调控 有研究者利用益生菌调控肠道菌群从而作用于机体，证实了肠道微生物会影响线粒体功能。鼠李糖乳杆菌CNCMI-4317可上调肠上皮细胞(IECs)中的禁食诱导脂肪因子(Fiaf)的表达，同时提高小鼠血液中Fiaf蛋白的水平，这种调节方式依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPAR-α)途径，从而改变线粒体的OXPHOS能力[4]。同时，肠道微生物可利用食物中的碳水化合物、蛋白质和脂肪等营养物质作为底物产生很多代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)、硫化氢(H2S)、一氧化氮(NO)和次级胆汁酸等，来调节线粒体功能，从而影响宿主的代谢和健康。
1.1 丁酸影响线粒体能量代谢过程 SCFA中的丁酸即使在葡萄糖存在的情况下，也是结肠细胞线粒体唯一的碳源[5]。丁酸通过单羧酸转运蛋白1 (MCT1)的作用，进入结肠细胞线粒体进行分解代谢。在氧气充足的情况下，丁酸进行脂肪酸β-氧化合成乙酰辅酶A，产生ATP和CO2。乙酰辅酶A可用于脂质合成和组蛋白乙酰化，而未被代谢的丁酸则会抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，从而使组蛋白乙酰化作用增强，调节结肠细胞的基因表达[6]。丁酸抑制组蛋白去乙酰化会增强Foxp3位点启动子中组蛋白H3的乙酰化作用，减少结肠炎的发生，说明了丁酸对结肠健康的重要性。
溃疡性结肠炎患者结肠细胞的丁酸氧化代谢能力受损。通过测定患者结肠黏膜线粒体中乙酰乙酰辅酶A硫解酶、巴豆酸酶和β-羟基丁酰辅酶A脱氢酶等参与丁酸代谢的酶的活性，发现溃疡性结肠炎患者的线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶的活性降低了80%，而这有可能是由肠道上皮细胞线粒体活性氧(ROS)生成增加造成的，这也说明了丁酸对于保持肠道细胞完整性和维持结肠细胞线粒体能量代谢稳态十分重要[7]。
丁酸可通过腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)活化途径影响结肠细胞线粒体功能[8]。丁酸也是线粒体能量代谢的关键中介，可分别作为游离脂肪酸受体2和3 (FFAR2和FFAR3)的配体，也被称为G蛋白偶联受体43和41 (GRP43和GRP41)，分别调节葡萄糖代谢和脂肪酸代谢[9]。有研究发现，驴乳和人乳可增强线粒体活性，降低促炎因子肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白介素1 (IL-1)和脂多糖(LPS)的表达水平，显著增强抗氧化剂(总硫醇)和解毒酶(谷胱甘肽-S-转移酶、NADH-醌氧化还原酶)活性。而用人乳和驴乳处理的大鼠粪便中丁酸浓度升高，可能是由于微生物作用使丁酸浓度升高，改善了糖脂代谢和解毒活性[10]。
1.2 H2S调节肠上皮细胞线粒体生物合成 H2S也是常见的肠道菌群代谢产物之一，大肠杆菌和沙门氏菌等会在大肠中通过降解L-半胱氨酸产生H2S。H2S主要在线粒体中经过四种酶的作用进行分解代谢，它们分别是硫醌氧化还原酶(SQR)、硫代硫酸硫转移酶(TST)、SDO/ETHE1和亚硫酸氧化酶(SUOX)[2]，从而使H2S在机体内的含量维持在一个动态稳定的状态，防止其过量对机体造成损害。
不同浓度的H2S对组织细胞有不一样的作用。低浓度的H2S对线粒体呼吸链有积极影响，可明显增加细胞的耗氧量[11]，促进抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的产生，保护线粒体免受氧化应激的损害[12]。有****通过给经葡聚糖硫酸钠(DSS)饮水饲喂过的小鼠注射硫氢化钠(NaHS，一种H2S供体)并同时用低浓度NaHS处理caco-2细胞，证实了H2S可以缓解由DSS导致的炎症，并且其可能是通过抑制NF-κB信号通路来发挥抗炎作用的[13]。而高浓度的H2S会下调HT-29细胞色素氧化酶(COX)的表达水平，从而减少呼吸链中复合物Ⅰ和Ⅱ的电子传递，使氧化代谢向糖酵解方向转移，增加乳酸的产量，减少细胞耗氧量[11]和ATP的生成，并上调了缺氧诱导因子1α (Hif-1α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和IL-6的基因表达水平[14]。而H2S分解代谢关键酶SQR的活性与线粒体氧消耗量呈正比，提示过高浓度的H2S会抑制SQR的活性，从而造成过量H2S在细胞内累积，对线粒体乃至整个机体产生毒害作用。
1.3 NO影响肠上皮细胞线粒体 宿主发生炎症时会产生NO。近年来研究发现，肠道菌群可将硝酸盐还原生成亚硝酸盐，或通过NOS作用转化为L-精氨酸，在这些过程中均会产生NO。硫还原菌还原硫酸盐或发酵含硫氨基酸生成硫化物也有助于NO形成[15]。NO的功能与H2S类似，作为线粒体呼吸链的抑制剂，它会进入肠道细胞线粒体，通过减少乙酰辅酶A的产生来影响结肠上皮细胞的能量代谢[16]。高浓度的NO会抑制结肠上皮细胞对SCFA的氧化以及线粒体对氧气的利用，影响宿主线粒体的活动，并有利于细菌侵染机体。硫醇类化合物在合成H2S的同时与硝酸盐一起也可生成NO，导致结肠细胞损伤[15]。
1.4 次级胆汁酸影响肠上皮细胞线粒体 肠道厌氧菌中的拟杆菌属、真杆菌属和梭菌属会降解5%–10%的初级胆汁酸，形成次级胆汁酸[17]。次级胆汁酸可通过调节与脂质和碳水化合物代谢有关的转录因子，包括类法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体5 (TGR5)，与线粒体互作[18]。FXR是NAD依赖性蛋白脱乙酰酶沉默信息调节因子2相关酶1 (SIRT1)的靶点[19]。次级胆汁酸还可以直接改变不同类型细胞的SIRT1和Fiaf表达，调节线粒体生物合成、炎症和肠屏障功能[20]。有相关试验表明，运动的野生型小鼠与久坐对照组相比，其胆汁酸、粪便胆汁酸和中性甾醇的产量都有所增加[21]。后来有研究者据此推测，肠道细菌是通过调节胆汁酸、SCFA和间接诱导SIRT1、Fiaf和FXR基因来实现对线粒体功能的调节[22]。
2 ROS：肠道微生物影响线粒体功能的介质 线粒体电子传递链中的复合物Ⅰ是ROS的主要生产者之一。当线粒体中ROS过多，超过了结肠细胞的解毒能力时，可能会损害线粒体DNA (mtDNA)导致其发生突变[23]，因为mtDNA位于电子传递链附近，并不受到组蛋白的保护，所以容易受到ROS的损害。有研究发现，ROS会缩短端粒长度，调控线粒体生物合成过程[24]。端粒功能障碍会激活p53介导的信号通路，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α (PGC-1α)的表达[25]。而这两种共激活因子受到抑制都会损害线粒体生物合成功能，从而导致ROS加速损伤端粒和mtDNA，形成负反馈循环。
肠道微生物会通过一系列的反应来调控ROS的产生，从而影响线粒体的功能。解偶联蛋白2 (UCP2)是一种线粒体载体蛋白，可通过调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和ROS的产生来控制免疫细胞活性。在对巨噬细胞进行原代细胞培养过程中发现，LPS处理会通过Toll样受体(TLR)途径降低UCP2的表达，增加ROS的产生[26]。结核分枝杆菌[16]可通过增强N-乙酰转移酶活性，下调LPS诱导的TLR信号通路，减少ROS的产生。当机体运动过度时，某些缺血的部位肠道通透性增加，随着大量的ROS产生，线粒体基因组发生突变，最终损害OXPHOS的效率[27]。肠道菌群代谢产物SCFA可通过破坏与线粒体功能障碍相关的DNA，缩短相关端粒长度来降低ROS水平，从而改善线粒体功能[22]。
3 肠道微生物靶向作用于线粒体引发免疫反应 肠道菌群会靶向作用于线粒体，从而引发机体的免疫反应。例如，肺炎衣原体[28]和鼠伤寒沙门氏菌可通过Caspase-11巨噬细胞诱导NOD样受体家族3 (NLRP3)活化，并导致线粒体功能障碍[29]。
肠道菌群会释放LPS等病原体相关分子模式(PAMPs)，通过激活模式识别受体(PRR)，靶向作用于线粒体，刺激机体肠道产生级联炎症反应，激活NF-κB途径，释放促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等，并触发线粒体自噬[30]。
机体主要有四种可感应检测微生物的PRR，包括TLR、RIG-1样受体(RLR)、NOD样受体(NLR)和C型凝集素受体(CLR)。TLR是位于质膜和内质网膜上的受体，它能感应到与细菌、病毒、真菌和寄生虫相关的PAMPs；RLR是一种细胞质受体，主要结合病毒相关的PAMPs，如双链RNA；NLR通过对细胞质中PAMPs的检测，诱导Caspase-1依赖性的促炎因子成熟，如IL-1β和IL-18[31]。NLR家族中被提到最多的是NLRP3，它的激活部分是由ROS引起的。TLR和NLR可通过线粒体呼吸链增加ROS的产生。
4 线粒体对肠道微生物的反馈调控 线粒体参与肠道屏障的保护和黏膜免疫反应，这对于维持肠道粘液层正常生理功能和调节肠道菌群组成都是十分重要的。
线粒体也能够对微生物感染和细胞损伤产生应答从而激活先天性免疫反应[32]。有研究发现，许多药物可以通过调节细胞中的线粒体钙信号，保护THP-1细胞免受布鲁氏杆菌Brucella abortus、贝纳特氏立克次体Coxiella burnetii、嗜肺立克次体Legionella pneumophila和康氏立克次体Rickettsia conorii等微生物的侵染，说明线粒体可检测微生物感染从而保护机体免受细菌侵害[33]。
线粒体功能失调可能会通过扰乱正常肠道内环境来影响肠道菌群，从而使细菌抗原穿透肠道上皮并引发免疫反应；另一方面，线粒体还可能会通过对免疫反应的调节影响肠道菌群。有相关研究发现，线粒体神经性胃肠肌病[34]和肉毒碱棕榈酰转移酶1A缺陷症[35]患者比一般人群更容易感染致病菌。利用二硝基苯酚诱导线粒体功能紊乱，会诱发肠上皮屏障功能障碍，从而使通过肠道上皮的大肠杆菌数量增加[1]。
另外，线粒体基因组的遗传变异也可能会影响肠道菌群的组成和功能。已有研究表明，细胞色素B (CYTB)和ND5基因和线粒体基因组中的D-环区域与特定肠道微生物的组成有关。位于ND5基因上的同义SNP A13434G和位于CYTB上的同义SNP T15784C，分别与同属于梭菌的真杆菌属和罗斯伯里氏菌属有明显的相关性[36]，它们也是高度厌氧的丁酸产生菌。这说明，宿主线粒体基因组变异可能在本质上定义了肠道细菌的组成和功能，进而影响了其微生物群落结构。
5 肠道微生物与肠上皮细胞线粒体的互作模型 根据上文我们可以总结出肠道微生物与肠上皮细胞线粒体的互作模型(图 1)。肠道微生物可通过其代谢产物SCFA、NO、H2S和次级胆汁酸等作用于肠道细胞线粒体，其中的丁酸在线粒体中氧化合成乙酰辅酶A的同时会产生大量的ATP和CO2，乙酰辅酶A可进行组蛋白乙酰化或进一步代谢进入线粒体电子传递链产生ROS，而未被分解代谢的丁酸又可作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂发挥作用。NO则会通过减少乙酰辅酶A的产生影响线粒体能量代谢。H2S在线粒体中主要通过TST、SQR、ETHE1和SUOX四种酶的作用进行分解代谢，以防其过量积累对线粒体乃至机体产生毒害作用。而次级胆汁酸则主要通过调节FXR、TGR5、SIRT1和Fiaf等转录因子和相关酶的表达来调控肠上皮细胞线粒体的功能。另一方面，肠道细胞线粒体会通过检测细菌感染、调节机体免疫反应和改变自身基因组的遗传变异来反馈调控肠道微生物。
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| 图 1 肠道微生物与线粒体的互作模型 Figure 1 The model of interactions between gut microbiota and mitochondria. SBA: secondary bile acid; ETC: electron transfer chain; HDAC: histone deacetylase; FXR: farnesoid X receptor; TGR5: G-protein coupled receptor 5; SIRT1: sirtuin1/Silent mating type information regulation 2 homolog-1; Fiaf: fasting induced adiposefactor; SQR: sulfide quinone oxidoreductase; TST: thiosulfate sulfur transferase; SDO/ETHE1: sulfur dioxygenase; SUOX: sulfite oxidase; PRR: pattern recognition receptor. |
| 图选项 |
6 结论和未来研究方向 肠道微生物可以调控线粒体能量代谢过程，调节线粒体ROS的产生以维持机体的氧化还原平衡状态，控制机体的免疫反应和调控线粒体相关生物合成过程来作用于线粒体。而线粒体也可通过调整氧化还原状态，调节黏膜免疫反应，维持肠道屏障完整性和控制病原菌活动来调控肠道微生物的组成和功能。
目前关于肠道微生物与线粒体之间互作的研究，多集中在肠道菌群代谢产物对线粒体功能的调节。而肠道菌群的代谢产物多种多样，除了SCFA、H2S、NO和次级胆汁酸之外，还有氨、生物胺、吲哚、有机酸和对甲酚酚类化合物等。目前关于它们是否可以影响线粒体功能，通过何种途径怎样影响线粒体功能尚不清楚。线粒体反馈调控肠道菌群方面的研究尚处于初级阶段，因此需要通过进一步深入研究，揭示肠上皮细胞线粒体与肠道菌群之间的互作关系，为靶向作用于肠道菌群及线粒体功能以调节肠道健康提供全面的理论支撑。
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