张虎, 曹双, 胡昌华
西南大学药学院, 重庆 400715
收稿日期：2016-11-29；修回日期：2017-03-20；网络出版日期：2017-05-12
基金项目：重庆市科技攻关项目（cstc2016shmszx80102）
*通信作者：胡昌华, Tel: +86-23-68251225; E-mail:chhhu@swu.edu.cn
摘要：丝状真菌是重要的微生物资源，能够产生大量的小分子活性化合物，如β-内酰胺类抗生素、夫西地酸、环孢霉素和他汀类药物等。这些小分子次级代谢产物的生物合成受全局性调控因子的调控，除丝状真菌中已发现的LaeA外，还存在一类具有Velvet结构域的特殊调控因子，它们在丝状真菌的生长发育和次级代谢调控中发挥着重要的作用。本文综述了丝状真菌Velvet家族蛋白（VeA、VelB、VosA和VelC）的结构特征及其对有性生殖、无性生殖和次级代谢产物合成等方面的调控作用，并探讨了可能的分子调控机制通路，为揭示次级代谢调控网络和激活沉默基因产生新型结构的化合物提供一定的参考价值。
关键词： 丝状真菌 Velvet复合物 次级代谢 生长发育
Velvet family protein in filamentous fungi
Zhang Hu, Cao Shuang, Hu Changhua
College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, China
Received 29 November 2016; Revised 20 March 2017; Published online 12 May 2017
*Corresponding author: Changhua Hu, Tel: +86-23-68251225; E-mail:chhhu@swu.edu.cn
Supported by the Chongqing Key Science and Technology Research Program (cstc2016shmszx80102)
Abstract: Secondary metabolites including β-lactam antibiotics, flusidic acid, cyclosporine and statins are produced by several groups of filamentous fungi. Secondary metabolism, growth and development process of filamentous fungi are regulated by global regulatory factor and specifically regulating factors, such as LaeA and velvet family. This review elaborates the structural features of the Velvet family proteins (VeA, VelB, VosA, VelC), analyzes the regulation of the sexual and asexual development and the secondary metabolism, and discusses possible molecular mechanisms. These results might provide a significant reference to reveal fungi regulatory networks and activate the silencing gene to produce novel compounds.
Key words: filamentous fungi Velvet family secondary metabolism growth and development
随着真菌基因组研究的不断深入，人们发现在丝状真菌的基因组上聚集着许多代谢产物生物合成基因，这些基因成簇聚集形成次级代谢产物的生物合成基因簇[1]。研究发现这些基因簇受特异转录调控因子或与外界环境因素密切相关的全局性调控因子调控[2-5]。LaeA是2004年首次在构巢曲霉(Aspergillus nidulans)中被发现的第一个丝状真菌全局性调控因子，后来在其他丝状真菌中也相继被发现，它不仅调控一些已知代谢产物的生物合成，还对一些真菌的生长发育产生一定的影响[6-7]。Velvet家族蛋白是一类丝状真菌特有的具有Velvet结构域蛋白的统称，最早发现于A. nidulans中，因突变株的形态似绒状而将其命名为“Velvet”[8]，它包括VeA (Velvet)、VelB (Velvet like B)、VosA (viability of spores A)和VelC (Velvet like C) 4个成员。2008年，?zgür Bayram等[9]在A. nidulans中发现了一个可参与柄曲霉素(Sterigmatocystin)生物合成和菌丝生长发育调控的复合体VelB-VeA-LaeA，VeA像桥梁一样连接VelB和LaeA形成一个异源三聚体来调控生长发育及次级代谢[10]，人们将这个三聚体命名为Velvet复合物。近期研究表明，除LaeA外，还存在其他与LaeA类似的甲基转移酶LlmF及Velvet家族蛋白VelC、VosA能与VeA相互作用[11-12]，其中VelC和VosA这两个蛋白与已知的VeA蛋白和VelB蛋白具有相同核定位信号(Nuclear localization signal，NLS)[13]。目前，对于Velvet家族蛋白在模式真菌A. nidulans中的研究较为深入，本文结合实验室的相关工作就Velvet家族蛋白在丝状真菌次级代谢和生长发育过程中的功能和研究进展进行综述。
1 Velvet家族蛋白的结构特征 Velvet家族蛋白是丝状真菌特有的一类具有Velvet结构域蛋白的统称，Velvet结构域是一个有150个氨基酸组成的特殊氨基酸区域。Velvet结构域广泛存在于构巢曲霉(A. nidulans)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、寄生曲霉(Aspergillus parasiticus))等子囊菌，以及产黄头孢霉(Acremonium chrysogenum)、产黄青霉(Penicillium chrysogenum)及玉米黑粉菌(Ustilago maydis)等担子菌中，另外在壶菌纲或接合菌纲中也发现了该结构域，这说明Velvet结构域在真菌中高度保守[12-13]。目前已发现的Velvet家族蛋白成员VeA、VelB、VosA和VelC，各Velvet结构域对比分析如图 1-A所示。在A. nidulans中，VeA蛋白由573个氨基酸组成，其N端包含1个Velvet结构域，该结构域含1个NLS和核输出信号区域(Nuclear export signal，NES)。C端含1个不稳定的富脯氨酸区域(PEST)，其中NLS可与α输入蛋白KapA相互作用，从而影响VeA在细胞内的分布，目前NES区域的功能暂不明确[14-15]。VelB蛋白由369个氨基酸组成，其Velvet结构域被99氨基酸分割，较小的Velvet结构域位于N端，较大的Velvet结构域位于C端，VelB蛋白不含NLS区域并依赖VeA蛋白在细胞质与细胞核间穿梭[15]。VosA蛋白由430个氨基酸组成，主要位于成熟分生孢子细胞核，其N端有1个Velvet结构域并含有1个NLS，C端含1个潜在的转录激活结构域(Transcription activation domain，TAD)，此区域与孢子形成过程中所需海藻糖的生物合成密切相关。VelC蛋白由524个氨基酸组成，Velvet结构域在其C端，该结构域中包含3个保守区域和1个PEST区域[16]。
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| 图 1 丝状真菌Velvet家族蛋白结构域分析 Figure 1 Domain architecture of the Velvet family proteins in filamentous fungi. A: A. nidulans; B: P. citrinum. Velvet: Velvet domain; PEST: proline glutamic acid serine and threonine rich sequence; TAD: transcription activation domain. |
| 图选项 |
本实验室研究的丝状真菌橘青霉(Penicillium citrinum)是一种重要的药用真菌，能产生美伐他汀、橘霉素等重要的次级代谢产物[17]。美伐他汀是降血脂药物普伐他汀的前体，具有较好的药用开发价值[18]。基于基因组数据分析，在P. citrinum中发现Velvet家族蛋白的同源蛋白，并对其结构域进行对比分析如图 1-B所示，VeA的N端含有Velvet结构域，C端含有PEST结构域；VelB、VelC、VosA皆含有典型的Velvet结构域。研究表明[19]，P. citrinum中Velvet家族蛋白与其生长发育及代谢产物美伐他汀合成密切相关。最近发现，哺乳动物类的转录因子NF-κB的RHD (Rel homology domain)结构域参与调控动物的免疫和生长发育，其结构与Velvet家族蛋白中VosA具有一定相似度，因此，人们推测Velvet家族蛋白也可能保守存在于丝状真菌之外的生物体内[14]。
2 Velvet家族蛋白对丝状真菌次级代谢产物的调控 2.1 VeA对丝状真菌次级代谢产物的调控 大量研究表明VeA参与了丝状真菌次级代谢相关基因的表达和代谢产物的调控，veA缺失突变株中一些代谢产物的产生受到了明显的抑制，说明VeA起到正向调控的作用。Kafer等[8]在A. nidulans中发现了一个受光调控的分生孢子负调控因子，并将其命名为VeA。2002年Hyo-Young Jeong等[20]发现VeA可参与调控faoA基因的转录，其中faoA基因的表达受fructosyl amines诱导，在veA缺失菌株中faoA基因的表达与fructosyl amines诱导无关，在正常含veA基因的菌株里faoA基因的表达受fructosyl amines诱导表达调控。A. nidulans中，柄曲霉素(sterigmatocystin)生物合成基因簇由转录激活因子aflR基因激活调控，VeA可通过影响aflR的转录表达来调控sterigmatocystin的生物合成，当veA缺失或敲除后会导致菌株不产sterigmatocystin。近年来研究表明VeA高度保守，对次级代谢的调控在丝状真菌中具有普遍性[21-22]。P. chrysogenum中，VeA参与调控青霉素(penicillin)的生物合成[23]；炭黑曲霉(Aspergillus carbonarius)中，veA的敲除会导致ochratoxin A的生物合成量几乎为零[24]；P. citrinum中，veA过表达后主要次级代谢产物美伐他汀产量明显升高[25]；而在A. flavus中，veA的敲除会引起黄曲霉素合成基因atmC、atmG和atmM的不表达，同时会引起Mycotoxins cyclopiazonic acid (环匹阿尼酸)、黄曲霉毒素(Aflatoxins)的生物合成量降低等[26]；veA的这种正调控作用在其他丝状真菌代谢产物中也相继得到证实，如Acremonium chrysogenum中β-内酰胺类抗生素头孢菌素C[27]；镰刀孢菌中伏马菌素、镰刀菌素[28]等。Jeffrey等对A. flavus全基因组分析发现有许多聚酮类的次级代谢产物受到VeA的影响，veA缺失导致pks27基因簇上的基因转录剧烈下调进而失去产麦角菌硬粒的能力[29]。分析与VeA调控相关的代谢产物类型，结果显示目前已报道的这些化合物大多是聚酮类化合物。
2.2 VelB对丝状真菌次级代谢产物的调控 VelB通常与Velvet家族成员形成聚合体来参与发育和代谢的调控，由于VelB蛋白缺少核定位信号位点，因此一般有VeA蛋白协同进行核转运过程[9]。2008年，Bayram等[9]从A. nidulans中发现了Velvet(VelB/VeA/LaeA)复合物，首次揭示了VelB蛋白的存在，VeA和VelB构成二聚体，在光照条件下，该二聚体主要分布在细胞质中，在黑暗条件下，α输入蛋白KapA携带二聚体进入细胞核中，与细胞核蛋白LaeA通过SAM (S-adenosylmethionine)位点结合，形成Velvet三聚复合物参与次级代谢调节。A. nidulans中，velB敲除后，光照条件下，sterigmatocystin产量较野生型大幅下降；在黑暗条件下，sterigmatocystin产量与野生型的光照条件产量相当，这表明VelB调控毒素的合成与光照密切相关。A. flavus中，velB敲除后，无论在光照还是黑暗条件下，aflatoxins (黄曲霉毒素)产量均大幅度下降[30]；P. chrysogenum中，velB敲除，penicillin产量并没有显著变化[23]；在葡萄孢菌(Botrytis cinerea)中，velB缺失后，melanin (黑色素)的产量显著升高，与melanin合成相关的基因簇表达量显著提高；此外禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)中，velB基因的敲除影响菌株色素的合成，色素合成相关基因PKS12、Gip1、Gip2表达量下降，AurJ、AurF、AurO、AurR表达量明显上调[31]，Yu课题组在A. nidulans中也有相同的发现，velB基因缺失后可以促进褐色素的积累[10]。
3 Velvet家族蛋白对丝状真菌生长发育的调控 3.1 VeA对丝状真菌生长发育的调控 研究已经证实，VeA通过调控有性、无性发育相关的基因表达来影响真菌的生长发育，不同种属间VeA对发育过程的调控作用不同。VeA介导大多数真菌的发育分化，呈光依赖性，是最早被发现的Velvet蛋白。在A. nidulans中，α输入蛋白KapA可与VeA结构域中的NLS区域相互作用，进而介导VeA的核定位，同时敲除VeA蛋白的N端，可引起向细胞核中转运的VeA蛋白减少[32]。光照条件下，VeA在细胞质中积累；黑暗中，VeA在细胞核中积累较多，在N端缺失的VeA1突变体中细胞定位显示其对光照不敏感[33]。2002年，Kim等[34]从一株不能形成有性结构的VeA1突变株出发，首次确定了veA基因编码一个由573氨基酸组成的蛋白，随后由过表达手段证实了VeA正向调控A. nidulans的有性繁殖，且同时反向调控无性繁殖，这为后续探究丝状真菌中VeA的功能及对菌丝发育的调控奠定了研究基础。随后，Jeong等[20]发现编码甘露糖蛋白(一个参与菌丝发育的蛋白) mnpA基因的表达受到fadA、flbA和veA的调控。2003年，Kato等[35]发现VeA对A. nidulans有性繁殖相关基因nsdD和steA的表达有较弱的影响，同时VeA可参与调控无性繁殖调控基因brlA的表达和A. nidulans体内有性繁殖和无性繁殖的比例，这为进一步探究VeA对丝状真菌生长发育的分子调控机制奠定了基础。Han等[36]的研究表明VeA可正向调控参与有性繁殖起始过程的esdC基因的转录。随后，Vienken[37]等发现VeA蛋白的第36个氨基酸与反向调控A. nidulans有性繁殖的RosA蛋白的功能相关，且RosA蛋白可能参与抑制veA的转录。2007年，Cary等[38]在A. flavus的veA敲除菌株中发现，veA的敲除能降低无性发育，而与之相反的是，在A. parasiticus中veA的敲除会导致无性繁殖过程的分生孢子产量减少，这表明不同种属间VeA的调控机制可能存在差异[39]。后来，在互隔交链孢霉(Alternaria alternata)的veA敲除中，孢子的产量明显下调，随后研究发现，VeA的序列不能与具有已知功能的多肽进行匹配，仅在N端具有一个高度保守的编码区域[37]。
3.2 VelB对丝状真菌生长发育的调控 在丝状真菌生长发育过程中，VelB蛋白大多通过影响子囊孢子细胞壁的形成来调控孢子产量，参与发育调控。A. nidulans中，VelB通过与β-葡聚糖相关基因fksA的启动子结合，抑制fksA、gelA基因表达，从而抑制子囊孢子细胞壁的形成，使有性孢子产量大大减少，分生孢子产量提高，孢子存活率下降，孢子对外界环境UV等敏感[10]。A. flavus中，velB缺失后，黑暗条件下分生孢子产量明显下降，菌核产量也明显下降[30]。Botrytis cinerea中，VelB突变体菌丝稍粗，菌丝表面不光滑，气生菌丝明显减少，疏水性发生变化，与疏水性相关基因FgHYD1、FgHYD2表达量显著下降，可以调节疏水性基因表达，维持菌丝疏水性[21]。
3.3 VosA对丝状真菌生长发育的调控 在A. nidulans中，vosA是一个高拷贝基因，抑制分生孢子的萌发且促进孢子中海藻糖的积累，海藻糖作为生物抵御环境压力的一种保护剂，其生物合成受到vosA基因的调控，海藻糖的缺失使得生物体失去长期生存的能力[40]。Ni等[40]在A. nidulans中首先发现了VosA，vosA缺失后，产生和积累海藻糖能力下降，菌株孢子细胞壁成分发生变化，孢子存活率显著下降，与分生孢子相关的基因brlA、rodA表达量上调，而wetA表达量下调。Hee-Soo Park等[41]在A. nidulans中通过对比ΔvosA和野生型转录组发现vosA缺失后，β-葡聚糖相关基因fksA、gelA和几丁质合成基因chsA、chsB、gfaB表达量明显提高，VosA抑制孢子细胞壁形成的相关基因，并且调节孢子壁的多糖组分和结构。在白僵菌(Beauveria bassiana)中，vosA缺失后，分生孢子产量下降88%[42]。在禾旋腔孢菌(Cochliobolus sativus)中，vosA缺失后，分生孢子产量增加，但是分生孢子中海藻糖含量大幅下降，分生孢子存活率也明显下降，分生孢子对高温、高盐和H2O2敏感度增加[43]。
3.4 VelC对丝状真菌生长发育的调控 VelC在部分真菌中参与调节有性生殖和无性生殖，VelC蛋白通常作为一个激活剂，正调控有性生殖，抑制无性生殖，在有性生殖的早期发挥重要的调控作用。A. nidulans生长阶段，只在有性生殖中可以检测到VelC存在，velC敲除后，无性生殖的分生孢子产量明显上升，子实体的数量显著下降，与无性生殖相关的基因brlA、abaA、wetA、vosA等表达量明显上升；过表达velC后，在有性发育初期，菌株有性生殖能力增加，子实体产量明显增加[21]。在A. fumigatus中，velC敲除后菌株并没有明显的表型差异[30]。而P. chrysogenum中，VelC抑制分生孢子形成，并且调节青霉素的生物合成[23]。在尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)中，velC敲除后，分生孢子产量明显提高[44]。
4 Velvet家族蛋白的调控机制 在丝状真菌中，Velvet家族蛋白主要调节真菌发育和次级代谢，这个调控途径十分复杂。Velvet家族蛋白主要通过形成异源、同源二聚体和LaeA蛋白形成三聚体来调节真菌次级代谢和生长发育过程，如图 2所示。
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| 图 2 Velvet家族蛋白及LaeA复合体调控网络图 Figure 2 The regulatory network of Velvet family proteins and LaeA in filamentous fungi. |
| 图选项 |
这个简图描述了在丝状真菌发育中，光照和黑暗条件下Velvet复合体的形成过程和可能的机制。α输入蛋白KapA携带VelB-VeA二聚体进入细胞核中，在细胞核中VelB可以形成两种不同的复合体，VosA-VelB二聚体抑制无性孢子形成并控制孢子成熟和海藻糖的合成；VelB-VeA与LaeA蛋白形成三聚体调控有性发育和次级代谢[45]。
4.1 Velvet家族蛋白形成同源、异源二聚体调控次级代谢和生长发育 A. nidulans中，核蛋白VelB没有核定位序列结合位点，需要和Velvet家族其他蛋白结合形成二聚体，参与调控。黑暗条件下，细胞质VelB、VeA形成二聚体，进入细胞核内，促进子实体发育，抑制棕色色素的合成。2010年Sarikaya等[45]发现与真菌有性生殖相关的VosA也可以和VelB形成二聚体参与调控有性和无性生殖过程。VelB-VosA异源二聚体可以促进海藻糖的合成调控孢子壁葡聚糖的成分和含量而影响孢子的存活率。VosA-VelB可以解除黑暗条件对无性生殖的抑制作用。2013年，Park等[21]在A. nidulans中发现VosA与VelC也可以形成异源二聚体，在菌丝起始阶段，VeA和VelB结合，促进有性生殖的产生，在有性生殖初期VelC表达，VelC与VosA结合，维持细胞核内VeA-VelB二聚体数量，从而促进子实体的形成。VelB也可以形成同源二聚体VelB-VelB，促进A. nidulans的无性生殖[21]。VosA也可以形成同源二聚体VosA-VosA，抑制孢子合成基因brlA的表达，从而抑制分生孢子的合成[21]。在曲霉分生孢子的产生中，人们普遍认为存在这样一个保守的中心调控通路brlA→abaA→wetA[46]，在瓶梗中AbaA激活velB和vosA的表达，VelB-VosA二聚体在激活孢子成熟相关基因wetA和tpsA中扮演着双重角色，负反馈调控brlA和其他发育相关基因的表达。VosA也可形成复合体在孢子的形成和brlA基因的表达中作为一个抑制子存在。
4.2 Velvet家族蛋白和LaeA蛋白协同调控次级代谢和生长发育 2008年Bayram等[9]在A. nidulans中确定LaeA可以结合VeA-VelB二聚体，形成异源三聚体，这个复合体在体内分布受光依赖蛋白VeA的影响，在光照条件下，VeA合成减少，LaeA与VeA和VelB三聚体含量很少，次级代谢产物杂色曲霉素和子囊体的合成受到抑制。在黑暗条件下，细胞质中VelB-VeA二聚体，通过相互作用蛋白KapA运输到细胞核内，与核蛋白LaeA形成LaeA-VeA-VelB三聚体，促进sterigmatocystin合成和无性生殖。VeA是该三聚体的桥梁，连接LaeA和VelB，共同调节丝状真菌次级代谢和生长发育过程。在Penicillium citrinum中，通过体外蛋白异源共表达和体内串联亲和的方法验证了VeA和LaeA蛋白具有相互作用[19]。
4.3 Velvet家族蛋白和LaeA类似蛋白之间的相互作用 2013年Palmer等[11]发现在A. nidulans中存在和LaeA高度同源的Llmf蛋白，它可以和VeA结合将VeA固定在细胞质中，抑制其进入细胞核内和LaeA结合，进而调节A. nidulans的次级代谢和生长发育。在C. heterostrophus中，也存在LaeA同源蛋白Llm1参与调节有性、无性生殖和毒力。2014年的研究[12]发现在A. nidulans中存在新的调控机制，VapA-VipC-VapB通过VeA参与调控生长发育和次级代谢，VipC、VapB均含有SAM位点，VipC与laeA具有52%同源性。在细胞膜上有VapA-VipC-VapB三聚体，在外界信号光的刺激下，VapA解聚，VipC-VapB二聚体进入细胞核内，VipC通过SAM位点与细胞核内的VeA结合，从而减少细胞核内三聚体VelB-VeA-LaeA，促进无性生殖，抑制有性生殖。Velvet家族蛋白在不同的丝状真菌中可能发挥不同的功能，并且可能受不同的外界信号调控。构巢曲霉中Velvet家族受光信号调节，荚膜组织胞浆菌Velvet家族同源蛋白Ryp2 (VosA)和(VelB)蛋白缺失后，菌体对温度不敏感，不能从腐生菌丝状态向致病的单细胞酵母状态转变，菌体一直处于菌丝的生长阶段[47]。
5 问题与展望 丝状真菌是地球上最大的群体之一，它能产生大量的次级代谢产物，这些次级代谢产物可能具有潜在的药用价值。随着全基因测序技术的发展，真菌次级代谢基因簇被大量鉴定和发掘，激活沉默基因簇，修饰改造已有的基因簇来获得新型活性化合物成为了当前研究的热点。丝状真菌的次级代谢途径非常复杂，许多调节次级代谢和生长发育的调控因子大多已被鉴定，如Velvet家族蛋白、LaeA蛋白和LaeA同源蛋白等，但这些调控因子如何调节真菌生长发育和次级代谢，VeA作为一个连接载体与VeA、VelB、VelC及LaeA形成聚合体后如何在真菌生长发育及次级代谢过程中发挥调节，除了最近在构巢曲霉中发现的VapA-VipC-VapB三聚体调控机制外，是否还存在其他调控机制等这些问题都不断地萦绕在人们的心上，等待人们的解答。丝状真菌中次级代谢途径和真菌的生长发育密不可分，真菌发育阶段的转变往往会影响次级代谢产物，探究丝状真菌复杂的转录调控途径有利于更好地服务医药业和农业。
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