摘要:硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)是一种结合含硼-10靶向药物和重离子肿瘤治疗的二元精确放射治疗方法, 但经过近70年的发展, BNCT仍然未能真正进入临床应用. 含硼-10药物在体内的浓度分布测量方法不能满足临床需求, 影响治疗的效果和安全性, 是目前BNCT亟待解决的核心问题之一. 本文对目前含硼-10药物浓度分布测量方法进行综述, 包括已经用于临床的有创估算方法及在研的单光子发射断层成像方法、正电子发射断层扫描方法及核磁共振方法等, 分析各种方案的优势与局限性. 并根据硼-10元素旋磁比低及磁共振横向弛豫时间极短的特点, 从理论上简要分析了基于超短回波时间磁共振成像的硼-10体内分布定量测量方法的可行性.
关键词: 硼中子俘获治疗/
磁共振成像/
影像引导放疗

English Abstract

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硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)是一种结合含硼靶向药物和重离子治疗的二元肿瘤放射治疗方法^[1,2]. 其基本原理是将含¹⁰B药物选择性富集于肿瘤细胞内, 然后热中子照射肿瘤区域, 肿瘤细胞内的¹⁰B热中子俘获反应截面较大(3835 barn, 1 barn=10^–28 m^–2), 可俘获大量热中子发生¹⁰B(n, α)⁷Li核反应, 产生高传能线密度(linear energy transfer, LET)的α粒子 (1.47 MeV)和⁷Li反冲核(0.84 MeV), 反应式如下:

$ {}^{10}\mathrm{B}+\mathrm{n}\to {}^{11}{\rm B}^{*}\to {}^{7}\mathrm{L}\mathrm{i}+\mathrm{\alpha }+\mathrm{\gamma }+2.31\;\mathrm{M}\mathrm{e}\mathrm{V}, $

α粒子和⁷Li反冲核的射程分别约为9 μm和5 μm, 与所在肿瘤细胞的尺度相近, 所以杀伤作用仅限于含¹⁰B的癌细胞及其紧邻细胞, 可在杀灭癌细胞的同时几乎不损伤正常细胞, 实现细胞尺度的精确治疗. 理论上BNCT是一种十分理想的肿瘤精准放疗方法, 但经过近70年的发展, BNCT仍然未能真正进入临床应用^[2].
含¹⁰B药物在体内的分布及浓度测量是影响BNCT临床应用亟待解决的核心问题之一^[3-5]. 为了准确计算靶区剂量、发挥BNCT优势, 需要了解靶区¹⁰B的浓度分布及热中子照射注量等关键信息. 热中子注量的计算问题已经有较好的解决方案, 但¹⁰B的浓度分布尚难以无创准确测量^[6]. 目前常用的测量方法是在含¹⁰B药物注射入人体一定时间后抽取患者血样, 通过电感耦合等离子体光谱法、高分辨率α放射自显影法或中子俘获照相等方法分析血样中¹⁰B浓度, 然后根据经验公式估算目标区内¹⁰B浓度. 此类方法是离线、有创、间接测量方法, 不能准确得到靶区¹⁰B浓度分布数据, 不能分辨正常组织与肿瘤组织中的¹⁰B浓度, 导致不能准确计算治疗剂量, 影响BNCT的有效性和安全性.

目前处于研究阶段的测量方法可分为以下3类.
1)单光子发射断层成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)方法.
由BNCT原理可知, ¹⁰B与热中子发生¹⁰B(n, α) ⁷Li核反应生成的⁷Li反冲核会有约94%的概率处于激发态, 并通过发射478 keV瞬发γ射线退激到基态, 该瞬发γ射线的强度分布与¹⁰B浓度分布直接对应. SPECT系统可多角度探测此γ射线强度, 通过SPECT图像重建得到¹⁰B的空间分布断层图像, 进而得到¹⁰B 的浓度分布^[7,8]. 2000年Kobayashi等^[9]首次将SPECT用于BNCT治疗过程中的瞬发γ射线探测. 后来包括南京航空航天大学陈达院士领导的实验室团队在内的各国研究人员在BNCT专用SPECT的系统设计、探测器及图像重建算法等方面做了大量研究工作^[7].
此类方法的固有问题是只能在BNCT治疗过程中而不能在治疗前获得¹⁰B浓度分布信息, 所以无法事先准确计算处方剂量制定科学的治疗计划, 影响BNCT治疗效果, 甚至可能使患者在接受热中子照射后才发现¹⁰B分布不理想. 另外此类方法重建的断层图像质量较低, 热中子与人体内其他元素发生热中子俘获反应生成多种能量的γ射线会进一步降低图像质量^[10].
2)正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)方法.
将正电子放射性核素(如¹⁸F)标记在用于BNCT的含硼药物分子上, 注射入人体后放射性核素衰变过程中产生的正电子与周围自由电子湮灭, 发出511 keV的γ光子对. PET系统探测此γ光子对, 经过信号处理与图像重建可得到含¹⁰B药物的浓度分布图像. 此类方法优点是可以在BNCT治疗前得到¹⁰B的分布图像、准确测量肿瘤/正常组织中¹⁰B含量, 进而可以得到准确的处方剂量^[11,12]. 缺点包括: ¹⁸F半衰期仅109 min, 导致此类方法使用成本较高; 对含¹⁰B药物进行正电子放射性核素标记难度较大, 对于常用BNCT含硼药物对二羟苯丙氨酸硼(L-Boronophenylalanine, BPA)的标记效果尚可, 但很难对另一种药物十一氢巯基十二硼化二钠(sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate, BSH)进行标记^[10]; 而且PET重建图像的空间和时间分辨率均较低; 另外在药监部门已经批准的含硼药物上标记放射性核素属于新药研发, 经济和时间成本高昂, 至今未获药监部门批准.
3)核磁共振 (nuclear magnetic resonance, NMR) 方法.
目前NMR方法在BNCT方面的应用主要是使用磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技术测量¹⁰B浓度^[13,14]. ¹⁰B是奇-偶核, 属于具有核磁矩的磁性核, 所以含¹⁰B药物分子中的¹⁰B会对其附近¹H核的NMR频率产生微弱影响, 导致含¹⁰B药物分子中的¹H与周围组织中的¹H在共振频率方面有微小差异. 利用以上差异MRS可以通过探测各个体素内药物分子¹H的信号强度, 进而得到¹⁰B的浓度分布信息.
MRS每次激发只能得到1个较大体素(边长 > 10 mm)内的¹⁰B含量信息, 所以时间空间分辨率都很低, 而且¹⁰B是高自旋量子数核(I = 3), Zeemen能级较复杂, 电四极矩与电场梯度之间有较强的相互作用导致其NMR谱线展宽, 影响MRS结果^[13]. 常用含¹⁰B 药物BSH分子中的质子与脂肪质子的化学位移相近, 所以体内¹⁰B的MRS信号会受到脂肪的强烈干扰^[15].

磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可实现多对比度机制的高分辨率无创成像, 在临床及科研工作中得到越来越广泛的应用. 如前所述, ¹⁰B是具有核磁矩的磁性核, 根据NMR理论可知单位体积内¹⁰B的净磁化强度为^[15]:

$ {M}_{0}=\frac{N{\gamma }^{2}{\hslash }^{2}I\left(I+1\right){B}_{0}}{3kT},$

其中N是单位体积内¹⁰B核数量, $ \gamma $是旋磁比, I是自旋量子数, $ {B}_{0} $是磁感应强度, T是绝对温度, k和$ \hslash $分别是波尔兹曼常量和约化普朗克常量. 虽然¹⁰B的旋磁比$ \gamma $较低, 但¹⁰B属于高自旋量子数核(I = 3), 由(1)式可知¹⁰B的净磁化强度较弱但仍然可以被探测. 而且在NMR实验中, 来自样品和接收线圈的噪声强度分别与拉莫尔频率及拉莫尔频率的四次方根成正比, 而¹⁰B的拉莫尔频率较低, 因此信号的信噪比(signal to noise ratio, SNR)较高^[16,17]. 所以理论上可以用MRI方法得到人体内¹⁰B的NMR信号进而得到¹⁰B的浓度分布图像. 但是常用BNCT药物中¹⁰B的横向弛豫时间是微秒量级, 常规MRI的回波时间(echo time, TE)是毫秒量级, 因而在常规MRI开始采集信号时, ¹⁰B的微弱信号已经衰减为零. 而且¹⁰B在激发过程中会发生明显弛豫, 不能用常规射频脉冲对¹⁰B的净磁矩角度进行准确控制. 所以常规MRI方法难以使用3 T以下静磁场在临床可接受的扫描时间内得到较高分辨率的在体¹⁰B磁共振图像^[10].
间接得到¹⁰B图像的MRI方法有以下两种.
1) 顺磁性钆螯合物标记法. 钆螯合物是常用的MRI对比度增强剂, 在BSH或BPA分子上标记顺磁性钆螯合物后, 可在常规MRI图像上清晰显示含¹⁰B药物在体内的分布. 但是钆同位素的热中子俘获反应截面很大, 如¹⁵⁷Gd的反应截面高达2.59 × 10⁵ barn, 热中子俘获反应会产生俄歇电子、内转换电子、γ射线, 其中低LET的γ射线在体内射程可达数厘米, 会损伤较大范围内的正常组织, 减弱BNCT的优势^[10]. 另外钆的原子质量很大, 会导致与钆结合的活性分子的生物活性降低.
2) 磁共振 ¹¹B成像法. 硼元素有¹⁰B及¹¹B两种稳定同位素, 丰度分别为19.9%和80.1%, 所以自然丰度的BPA或BSH中含有大量的¹¹B. ¹¹B的自旋量子数为3/2, 旋磁比为13.66 MHz/T, 由(1)式可知¹¹B的信号强于¹⁰B信号, 而且¹¹B弛豫时间略长于¹⁰B的弛豫时间, 所以可用常规方法采集到微弱的¹¹B磁共振信号, 并得到¹¹B的MRI低分辨率图像. 但¹¹B的热中子俘获反应截面很小, 对BNCT剂量几乎没有贡献, 为了提高BNCT效率, 并降低热中子的副作用, 目前含硼药物中的¹⁰B纯度可超过95%, 由(1)式可知由于核素密度过低会导致¹¹B磁共振信号过于微弱而不能成像. 因此, 此方法可用于药代动力学研究但难以用于影像引导BNCT.

超短回波时间 (ultrashort echo time, UTE) MRI方法通过高速收发转换、半sinc函数波形射频激发、辐射状或螺旋状k空间数据填充及变速率选择性激发等方法, 可将常规毫秒量级的TE缩短至微秒量级, 这样便有可能直接得到¹⁰B的磁共振信号^[18]. 目前国内外UTE相关研究主要集中于骨皮质及髓鞘定量成像^[19-23], 可将磁共振滤波反投影数据采集及重建方法与UTE方法结合以提高空间及时间分辨率, 将多种骨皮质UTE定量成像的方法用于¹⁰B成像. ¹⁰B直接MRI的另一个优势是便于实现定量成像. ¹⁰B的旋磁比为4.575 MHz/T, 与¹H的旋磁比差异较大, 所以¹⁰B的MRI图像可以不受¹H的影响, 从而可以通过数据分析得到准确的¹⁰B定量信息.
目前常规MRI系统中的射频系统产生和接收的射频频率范围较窄, 不能覆盖¹⁰B成像所用的频率, 需要对常规MRI系统¹⁰B成像的射频子系统进行改进. MRI系统射频接收电路一般采用超外差方式工作, 前置放大器输出的信号进入混频器与MRI系统频率合成器生成的本振信号混频, 生成中频信号进入放大器进行后续处理. 可以在常规MRI系统外配置一个专用于¹⁰B成像的频率合成器, 生成适用于接收¹⁰B信号的本振信号, 本振的频率是中频与¹⁰B的共振频率之差, 此中频信号进入混频器与前放输入的信号混频, 生成差频分量与接收¹H信号状态下的中频频率相同, 这样保证¹⁰B核与¹H核信号的中频频率相同, 都可以被系统放大器接受, 与双谐振MRI射频接收线圈配合实现双核素成像.

BNCT是一种可实现高选择性杀伤癌细胞的放疗方法, 而且毒副作用小、治疗成本低. 为了推动BNCT进入临床应用, 需要在高靶向性含硼药物、高适用性中子源及高精度功能影像引导等三个方面开展研究工作. MRI引导是肿瘤放疗的发展方向之一, 以UTE在体¹⁰B定量成像为基础, 实现MRI引导BNCT有较高的可行性. 目前仍然面临的问题包括: ¹⁰B的UTE成像的脉冲序列设计、信号处理方法、MRI设备射频系统改进、常规高分辨率MRI图像与¹⁰B定量图像融合等.
另外¹⁰B 定量成像可以为下一步⁷Li 定量成像奠定基础. BNCT中¹⁰B(n, α) ⁷Li核反应所产生的每一个⁷Li反冲核都伴随着2.31 MeV的能量释放, 所以⁷Li的定量成像可用于准确计算放疗的剂量分布, 进一步提高BNCT的准确性. 理论上⁷Li的核磁共振信号要强于¹⁰B的信号, 但常规剂量BNCT产生的⁷Li浓度较低, 目前的MRI理论与技术水平尚难以实现⁷Li定量成像. 相信随着MRI软硬件水平的不断提高, MRI功能影像引导的BNCT可以在不远的将来应用于临床, 为肿瘤患者提供精确治疗服务.