肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症类型，顺铂等铂类抗肿瘤药物是肺癌治疗中应用最广的广谱抗肿瘤药物，但其不良反应严重，亟待新的铂替代药物。与铂同主族的金属钌(Ⅱ)络合物NAMI-A副作用相对较小，在I期临床中显示出抑制毛细血管新生和抑制肿瘤肺转移的活性，但并未能抑制原发性肿瘤生长，因而，如何把钌络合物再连接上具有抗肿瘤生长特性的活性成分、使其具备抗肿瘤原位生长及抗转移“双活性”的药物，成为肿瘤药开发热点。
王玉记教授团队长期从事抗肿瘤血栓药及纳米药物的设计、合成和药效学研究。团队前期研究显示，中药有效成分咔啉生物碱具有抗肿瘤活性，同时也有部分文献提示，将咔啉与钌(II)络合获得的一系列络合物具有抗原发肿瘤生长的作用，但如何将该类药物开发成抗肿瘤和抗转移特性的双靶向药物呢？团队从主动靶向与被动靶向相结合以及四价钌前药的角度出发，设计并制备了双靶向钌（IV）络合物2b。通过增强渗透性和保留性（EPR）效应以及转铁蛋白/转铁蛋白受体（TF/TFR）相互作用来靶向肿瘤部位。TF是一种控制细胞外铁水平的糖蛋白，可逆地结合多价离子，包括铁、铜、钴和钌。癌细胞中的TFR表达比正常细胞高100倍。这种络合物由钌络合咔啉羧酸和四个氯离子组成，可自组装形成球状纳米颗粒，氯离子作为转铁蛋白结合单元同时咔啉羧酸的引入可以增强钌络合物的DNA结合能力。在Lewis 肺癌小鼠模型中，该络合物显著靶向累积在原发肿瘤组织中，且明显抑制原发性肿瘤生长和肺转移。机制研究显示，该钌络合物可选择性进入肿瘤细胞的细胞核、并与DNA相互作用，引起DNA的断裂以及修复障碍，从而引发细胞周期阻滞和细胞凋亡；另一方面，该络合物也可以抑制毛细血管新生，从而抑制肿瘤肺转移。药代动力学及体内安全性评价研究表明，钌络合物主要存在于血浆中，并且不会引起骨髓抑制及肝/肾毒性。
上述研究为铂替代药物以及抗肿瘤原位生长及抗转移“双活性”药物的研发开辟了新思路，为肺癌治疗提供了一种新的候选药物。
该研究获得北京市高校高水平人才引进与培养项目-北京长城****项目（CIT&TCD 20180332）资助。
王玉记，首都医科大学药学院教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤、抗血栓等药物的设计、合成和药效学研究。作为项目负责人曾主持科技部863青年科学家项目，国家自然科学基金委面上项目等。已在国际期刊发表论文60余篇，作为第一作者或责任作者发表文章17篇；申请中国发明专利340余项，其中111项授权；申请1项美国专利并获授权。获得北京长城****项目、北京市科技新星，北京市高创计划“青年拔尖人才”项目等十余项省部级以上项目资助，现有专利转化一项，合同金额300万元。
