表观遗传调控异常是导致肿瘤发生的重要因素。染色体中组蛋白的修饰特征是表观遗传的重要表现形式，通过控制基因转录的开与关决定着癌基因和抑癌基因的转录调控。组蛋白甲基转移酶EZH2（Enhancer of Zeste Homolog2）作为表观遗传调控关键复合物PRC2（Polycomb repressive complex 2）的核心酶，在多种实体肿瘤组织中均呈现异常高表达，其表达水平与肿瘤恶性程度呈正相关，被视为肿瘤发生发展的关键驱动蛋白。目前，已有多个针对EZH2的抑制剂处于抗肿瘤临床研究阶段，但数据表明，现有EZH2抑制剂仅对个别含有EZH2激活突变的血液系统肿瘤具有一定的治疗效果，对实体瘤治疗基本无效，极大限制了这类抑制剂的临床研究与应用。因此，明确EZH2在肿瘤组织中如何维持高表达及高甲基转移酶活性，对认识肿瘤的发病机制及开发新的药物靶点至关重要。
单琳副教授团队一直致力于肿瘤的表观遗传调控研究。课题组通过质谱分析、免疫共沉淀及GST-pull down等手段发现，去泛素化酶USP7可与EZH2在体内外发生直接相互作用；USP7通过其蛋白去泛素化酶活性稳定EZH2蛋白水平，从而实现EZH2在肿瘤组织中的持续高表达；进一步研究显示，在肿瘤发生发展过程中USP7催化的去除组蛋白H2B第120位赖氨酸（H2BK120）的泛素化功能是EZH2发挥甲基转移酶功能的直接前提，参与到FOXO1等抑癌基因的转录调控过程，发挥转录抑制功能，即明确EZH2发挥甲基转移酶功能的前提条件；USP7从蛋白水平及功能两个方面协同EZH2发挥作用，从而提高肿瘤细胞的增殖能力，促进肿瘤发生发展。
USP7通过两种方式协同EZH2抑制下游抑癌基因表达的机制示意图
上述结果不但揭示了肿瘤关键驱动蛋白EZH2在多种实体肿瘤中高表达的分子机制，明确了其发挥甲基转移酶的前提条件，也为未来针对肿瘤诊治所设计的小分子靶向抑制剂提供新思路和新靶向。
该研究受国家自然科学基金（31871279, 82073122，81702794）和北京市高师队伍青年拔尖人才项目（CIT&TCD201804088）资助。
单琳，首都医科大学基础医学院生化系副教授，硕士生导师。主要研究方向为肿瘤发生发展的表观遗传调控机制。主持国家自然科学基金面上项目两项。以第一或通讯作者在《Cancer Cell》《Nucleic Acids Research》《Oncogene》等国际期刊发表成果。荣获“北京市高创计划青年拔尖人才”称号。
