肠道病毒与急性胃肠炎病毒种类繁多，可经粪口途径传播，包括人肠道病毒、轮状病毒、杯状病毒、肠道腺病毒和星状病毒等。

肠道病毒（enterovirus）属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属（Enterovirus）。能引起人类致病的肠道病毒有多种，包括脊髓灰质炎病毒和人肠道病毒A、B、C、D。根据交叉中和试验，至少有71个血清型。与其同科并引起人类致病的病毒还有鼻病毒及甲型肝炎病毒。人类肠道病毒主要包括：

1. 脊髓灰质炎病毒（poliovirus）有1、2、3三型；

2. 柯萨奇病毒(coxsackievirus)分A、B两组，A组包括1~22，24型；B组包括1~6型；

3. 人肠道致细胞病变孤儿病毒（简称埃可病毒）（enteric cytopathogenic human orphan virus, ECHO）包括1~9，11~27，29~34型。

4. 新肠道病毒，为1969年后陆续分离到的，包括68~ 71型。

一、 生物学性状

（一） 形态与结构 

球形，直径28~30nm，核衣壳呈二十面体立体对称，无包膜(图26-1)。病毒衣壳由60个相同的壳粒组成，排列为12个五聚体，每个壳粒由VP1、VP2 、VP3和VP4四种蛋白组成。

（二） 基因组特征

基因组为单正链RNA，长约7.2~8.4kb，两端为保守的非编码区，在肠道病毒中同源性非常显著，中间为连续开放读码框架。此外，5’端共价结合一小分子蛋白质Vpg（约7kDa），与病毒RNA合成和基因组装配有关；3’端带有polyA尾（约50核苷酸），加强了病毒的感染性。病毒RNA编码病毒结构蛋白VP1~VP4和功能蛋白。VP1、VP2和VP3均暴露在病毒衣壳的表面，带有中和抗原位点，VP1还与病毒吸附有关；VP4位于衣壳内部，一旦病毒VP1与受体结合后，VP4即被释出，衣壳松动，病毒基因组脱壳穿入。功能蛋白至少包括依赖RNA的RNA聚合酶和两种蛋白酶。

脊髓灰质炎病毒(Ryan et al, 2004)          I型脊髓灰质炎病毒结构示意图

                                     (Muckelbauer et al, 1995)

 

柯萨奇B3病毒和靶细胞受体CAR的作用(He et al, 2001)

图 26-1 肠道病毒电镜形态、结构示意图和靶细胞受体的作用

（三） 病毒的复制 

病毒与宿主细胞受体的特异性相互作用决定了感染的组织趋向性。病毒表面的VP1蛋白上形成的峡谷（canyon）样结构是与细胞受体结合的位点。病毒感染时，首先与细胞表面特异性受体结合，完成吸附过程，然后导致病毒空间构型改变，丢失VP4，最终脱去衣壳，基因组RNA进入胞浆。病毒RNA为感染性核酸，进入细胞后，可直接起mRNA作用，转译出一个约2 200个氨基酸的大分子多聚蛋白(polyprotein)，经酶切后形成病毒结构蛋白VP1~VP4和功能蛋白如依赖RNA的RNA聚合酶。病毒基因组的复制在细胞浆中完成。以病毒RNA为模板转录成互补RNA（负链），再以负链RNA为模板转录出多个子代病毒RNA。部分子代病毒RNA作为模板翻译出大量子代病毒蛋白。各种衣壳蛋白经裂解成熟后组装成壳粒，进一步形成五聚体，12个五聚体形成空衣壳，RNA进入空衣壳后，最终完成病毒体的装配。最后，病毒经裂解细胞而释放。

（四） 抵抗力 

病毒对理化因素的抵抗力较强，在污水和粪便中可存活数月；在胃肠道能耐受胃酸，蛋白酶和胆汁的作用；在pH3～9时稳定，对热、去污剂均有一定抗性，在室温下可存活数日，但50℃可迅速破坏病毒，1mol/L MgCl₂或其它二价阳离子，能显著提高病毒对热的抵抗力。

二、 致病性

与其名称相反，肠道病毒在肠道中增殖，但通常不引起肠道疾病。90%以上肠道病毒感染为隐性感染或只出现轻微的上呼吸道感染或流感样症状。不同肠道病毒可引起相同的临床症状，同一种病毒可引起几种不同的临床疾病（表 26-1）。

传染源是患者和无症状带毒者。传播主要通过粪-口途径，也可通过呼吸道。夏秋季是主要流行时期。肠道病毒以上呼吸道、咽喉和肠道为侵入门户，先在局部粘膜和咽、扁桃体等淋巴组织和肠道集合淋巴结中初步增殖，然后释放入血，形成第一次病毒血症，扩散至带有受体的靶组织，再次增殖后，引起第二次病毒血症和临床症状（图 26-2）。脊髓灰质炎病毒识别的受体为免疫球蛋白超家族的细胞粘附分子，只有很少的组织表达这种受体，如脊髓前角细胞、背根神经节细胞、运动神经元、骨骼肌细胞和淋巴细胞等，因而限制了它的感染范围。柯萨奇病毒、ECHO病毒识别的受体在组织和细胞中分布广泛，包括中枢神经系统、心、肺、胰、粘膜、皮肤和其它系统，因而引起的疾病谱复杂。大多数肠道病毒为杀细胞病毒，直接对靶细胞产生溶解性感染。各年龄组均可感染肠道病毒。脊髓灰质炎病毒和柯萨奇A组病毒引起的成人疾病往往比儿童严重；而柯萨奇B组病毒和某些ECHO病毒（特别是ECHO11）则相反，儿童感染后的病情比成人严重。

表 26-1 肠道病毒型别及其引起的常见疾病(Brooks et al, 2004)

综合征	脊髓灰质炎病毒	柯萨奇病毒		埃可病毒	新肠道病毒
		A组	B组
神经系统
无菌性脑膜炎	1～3	大多数	1～6	大多数	71
麻痹症	1～3	7、9	2～5	2、4、6、9、11、30	70、71
脑炎		2、5～7、9	1～5	2、6、9、19	70、71
皮肤和粘膜
疱疹性咽峡炎		2～6、8、10			71
手足口病		5、10、16			71
皮疹		大多数	5	2、4、6、9、11、16、18
心脏和肌肉
胸痛			1～5	1、6、9
心肌炎心包炎			1～5	1、6、9、19
眼
急性出血性结膜炎		24			70
呼吸道
感冒		21、24	1、3～5	4、9、11、20、25
肺炎			4、5		68
婴儿肺炎		9、16
肺水肿					71
胃肠道
腹泻		18、20～22、24		大多数
肝炎		4、9	5	4、9
其他
不明发热	1-3		1～6
婴儿全身感染			1～5
糖尿病			3、4
病毒感染后疲劳综合征			B组

图 26-2 肠道病毒的致病机制（Murray et al, 2005）

肠道病毒所致的主要疾病有：

1. 脊髓灰质炎 病原体是脊髓灰质炎病毒。其中85%由I型脊髓灰质炎病毒引起。病毒侵犯脊髓前角运动神经细胞，导致弛缓性肢体麻痹，多见于儿童，故亦称小儿麻痹症。机体免疫力的强弱显著影响其结局。至少90%的感染者表现为隐性感染；约5%产生流产感染。病人只出现发热、头痛、乏力、咽痛和呕吐等非特异性症状，并迅速恢复；在1%~2%的病人，病毒侵入中枢神经系统和脑膜，产生非麻痹型脊髓灰质炎或无菌性脑膜炎，患者除有上述非特异性症状外，还有颈背强直、肌痉挛等症状。 只有0.1%~2.0%的病人产生最严重的结局,包括暂时性肢体麻痹,永久性弛缓性肢体麻痹,以及极少数患者发展为延髓麻痹,导致呼吸、心脏衰竭死亡。

麻痹型脊髓灰质炎特征为非对称性弛缓性肢体麻痹，伴感觉完全丧失。轻者可能只累及数组肌肉，重者可四肢完全麻痹。暂时性肢体麻痹可少至只有几天，大多在6个月至2年内能恢复。脊髓灰质炎流行期间，扁桃体摘除、拔牙等手术或其他疫苗接种可增加麻痹病例的发生。

由于有效的疫苗预防，脊髓灰质炎病毒野毒株的感染已显著减少，甚至罕见，但曾有疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎病例的出现应引起足够的重视。由于减毒疫苗的毒力回复，疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎可由2型和3 型引起。

2. 无菌性脑膜炎、脑炎和轻瘫 几乎所有的肠道病毒都与无菌性脑膜炎、脑炎和轻瘫有关。无菌性脑膜炎表现为发热、头痛和脑膜刺激等症状，除伴有脑炎或感染一岁以下的婴儿外，通常无明显危害。ECHO3、11、18、19型和新肠道病毒71型曾引起过爆发流行。

3. 疱疹性咽峡炎   主要由柯萨奇A组病毒某些血清型引起，典型的症状是在软颚、悬雍垂周围出现水泡性潰疡损伤。

4. 手足口病 主要由柯萨奇病毒A16引起，71型也引起过多次流行。特点为手足口舌上水泡性损伤。

5. 流行性胸痛   常由柯萨奇B组病毒引起，症状为突发性发热和单侧胸痛。

6. 心肌炎和心包炎   主要由柯萨奇B组病毒引起。在婴儿室可引起爆发流行，死亡率高。散发流行于成人和儿童。

7. 眼病 见于由A24引起的急性结膜炎和71型引起的急性出血性结膜炎。

此外，肠道病毒感染可能还与病毒感染后疲劳综合征、糖尿病相关。

三、 免疫性

肠道病毒感染后，机体可获得长期而牢固的型特异性免疫。在保护性免疫中抗体具有重要作用。sIgA可阻止病毒在咽喉部、肠道内的吸附和初步增殖；血清中和抗体IgM、IgG可阻止病毒向靶组织扩散和随后引起的疾病。中和抗体在病毒感染后2~6周达高峰，并能持续多年，甚至终生。母亲血液中IgG抗体可经胎盘传给胎儿，故出生6个月内的婴儿较少发病。

四、 微生物学检查法

（一） 病毒分离与鉴定

除柯萨奇A组病毒少数型别必须在乳鼠中增殖外，其他肠道病毒能在猴肾原代和传代细胞、某些人源性传代细胞中生长，并产生细胞病变。可用中和试验进一步鉴定其型别。标本包括血液、咽拭和粪便等。但脑脊液不能用于分离脊髓灰质炎病毒。

（二） 血清学试验 

用发病早期和恢复期双份血清进行中和试验，若血清抗体有4倍或以上增长，则有诊断意义。亦可检测其IgM。但由于柯萨奇病毒和ECHO病毒型别多，此法不适用。

此外，用RT-PCR法可检测病毒基因组的存在而进行快速诊断。同时可根据毒株核苷酸组成或序列的差异，或酶切位点的不同等来区别疫苗株与野毒株。

五、 防治原则

脊髓灰质炎疫苗有两种：灭活脊髓灰质炎疫苗（inactivated polio vaccine, IPV，Salk疫苗）和口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（live attenuated oral polio vaccine, OPV，Sabin疫苗）。自从IPV和OPV分别于20世纪50年代中期和60年代初期问世并广泛应用以来，脊髓灰质炎发病率急剧下降，绝大多数发达国家已消灭了脊髓灰质炎野毒株，但在非洲、中东和亚洲发展中国家仍有野毒株的存在，因此疫苗主动免疫应继续加强，尽早实现WHO提出的年在全球消灭脊髓灰质炎的宿愿。

目前，IPV和OPV都是三价混合疫苗（TIPV或TOPV），免疫后都可获得抗三个血清型脊髓灰质炎感染的免疫力。

IPV不能产生肠道免疫，接种剂量大，使用不方便，免疫接种面必须广泛等缺点使其在世界范围内很快被OPV所代替。事实上20世纪80年代后期最初的灭活疫苗已改进为抗原性较好的增效IPV，三价疫苗接种后，抗三个型别抗体的产生率为99%~100%，也能诱导低水平的粘膜免疫。芬兰、法国、荷兰、挪威、瑞典使用IPV后已控制并消灭了脊髓灰质炎，证明了IPV的效果。

OPV口服免疫类似自然感染，既可诱发血清抗体，预防麻痹型脊髓灰质炎的产生，又可刺激肠道局部产生sIgA，阻止野毒株在肠道的增殖和人群中的流行。此外，口服苗后OPV在咽部存留1~2周，从粪便中排出达几周，因而疫苗病毒的传播使接触者形成间接免疫。我国自1986年实行卫生部颁布的2月龄开始连服三次TOPV，每次间隔一个月，4岁时加强一次的免疫程序可保持持久免疫力。1998年后我国已未发现野毒株，2001年10月世界卫生组织宣布我国为亚太地区消灭脊髓灰质炎的第二批国家之一。

由于OPV热稳定性差，保存、运输、使用要求高，有毒力回复的可能，特别是从1979年以来，美国所发生的麻痹型脊髓灰质炎都与疫苗株有关，因而亦称之为疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（VAPP）。目前，VAPP国内外时有发生（1/400万）。因此，新的免疫程序建议最初两次免疫使用IPV以排除VAPP发生的危险。

人工被动免疫可用于脊髓灰质炎的预防。对流行期间与患者有过亲密接触的易感者注射丙种球蛋白作紧急预防，可望避免发病或减轻症状。

除脊髓灰质炎病毒外的其他肠道病毒尚无疫苗可用。

胃肠炎是人类最常见的一种疾病，除细菌、寄生虫等病原体外，大多数胃肠炎由病毒引起（表 26-2）。这些病毒分别属于四个不同的病毒科：呼肠病毒科（Reoviridae）的轮状病毒(rotavirus)，杯状病毒科(Caliciviridae)的SRSV和“经典”人类杯状病毒；腺病毒科（Adenoviridae）的肠道腺病毒40、41、42和星状病毒科（Astroviridae） 的星状病毒（astrovirus）。它们所致的胃肠炎临床表现相似，主要为腹泻与呕吐，但流行方式却明显分为两种：5岁以内的小儿腹泻和与年龄无关的暴发流行。

表 26-2 人类急性胃肠炎病毒分类及其引起的疾病(Brooks et al, 2001)

病毒	大小(nm)	引起的疾病
轮状病毒
A种	70	流行性婴幼儿严重腹泻(全球范围)，最主要的病因
B种	70	儿童和成人腹泻（仅中国）
C种	70	散发儿童腹泻
肠道腺病毒	70～80	流行性婴幼儿严重腹泻(全球范围)，第二位的病因
杯状病毒	27～38	散发婴幼儿和儿童腹泻
星状病毒	30	散发婴幼儿和儿童腹泻

一、轮状病毒

轮状病毒(rotavirus)是由澳大利亚学者Bishop等在1973年首次在急性非细菌性胃肠炎儿童十二指肠粘膜超薄切片中发现，是人类、哺乳动物和鸟类腹泻的重要病原体。

1．形态 球形，直径60～80nm，二十面体立体对称，双层衣壳，无包膜，负染后在电镜下观察，病毒外形呈车轮状，故名(图 26-3)。

图26-3 轮状病毒（Brooks et al, 2004）

D: 双层衣壳病毒颗粒 S: 单层衣壳病毒颗粒 E: 空衣壳

i: 内层衣壳片断 io: 包含内外衣壳的片断

右下角：经过十二烷基磺酸钠处理后的单层衣壳病毒颗粒（单位长度：50nm）

2．基因组及其编码的蛋白质 分节段、双链RNA病毒。基因组全长约18 550 bp，由11个基因片段组成。每个片段含一个开放读码框架，分别编码6个结构蛋白（VP1、VP2、VP3、VP4、VP6、VP7）和5个非结构蛋白（NSP1~NSP5）。VP6位于内衣壳，为种和亚种特异性抗原；VP4和VP7位于外衣壳，决定病毒血清型，VP7为糖蛋白，是中和抗原，VP4为病毒的血凝素，亦为重要的中和抗原。 VP1～VP3位于核心，分别为病毒聚合酶、转录酶和帽相关蛋白。

非结构蛋白为病毒酶或调节蛋白，在病毒复制中起主要作用。

3．分型 根据内衣壳VP6的抗原性，轮状病毒可分为A、B、C、D、E、F、G 7个种。A种轮状病毒根据VP6又分为4个亚种（I、II、I+II、非I非II）。另外A种根据表面中和抗原VP7和VP4分14个G血清型（VP7为糖蛋白）和19个P血清型（VP4为蛋白）。

4．抵抗力 在粪便中存活数天到数周。耐乙醚、酸、碱和反复冻融，pH适应范围广（pH3.5～10）。在室温下相对稳定，55℃ 30分钟可被灭活。

1．致病性 轮状病毒呈世界性分布，A～C种轮状病毒能引起人类和动物腹泻，D~G种只引起动物腹泻。A种轮状病毒最为常见，主要流行的血清型为G1P8、G2P4、G3P8和G4P8，是引起6个月～2岁婴幼儿严重胃肠炎的主要病原体，占病毒性胃肠炎的80%以上，是导致婴幼儿死亡的主要原因之一。年长儿童和成人常呈无症状感染。

传染源是病人和无症状带毒者，病人每克粪便中排出的病毒体可达10¹⁰个，病毒主要经粪-口途径传播，还可通过呼吸道传播。温带地区晚秋和冬季是疾病发生的主要季节。

病毒侵入人体后，在胃肠道先被部分消化，失去外衣壳，裂解VP4，产生感染性亚病毒颗粒（infectious subviral particle, ISVP）后在小肠粘膜绒毛细胞内增殖。病毒非结构蛋白VP4为主要致病因子，引起微绒毛萎缩、变短、脱落，造成细胞溶解死亡；刺激腺窝细胞增生、分泌功能增强，使水和电解质分泌增加，重吸收减少，导致严重腹泻。潜伏期为24～48小时，突然发病，发热、恶心、呕吐、非血性水样腹泻，每日可达5～10次以上，一般为自限性，可完全恢复。重者可出现脱水和酸中毒，若不及时治疗，是导致婴儿死亡的主要原因。

B种病毒可在年长儿童和成人中产生暴发流行，但至今仅在我国有过报道。1982～1983年，该种病毒在我国东北，西北矿区青壮年工人中引发了大规模霍乱样腹泻流行，患者达数十万人。

C种病毒对人的致病性类似A种，但发病率很低。

2．免疫性 感染后机体可产生型特异性抗体IgM、IgG和sIgA，对同型病毒有保护作用。其中肠道sIgA最为重要。抗体对异型只有部分保护作用，由于婴幼儿免疫系统发育尚不完善，sIgA含量低，故病愈后仍可重复感染。细胞免疫亦有交叉保护作用。

尽管大多数病毒性胃肠炎的诊断不需借助实验室，但实验室诊断有助于轮状病毒确诊和分型。

1．检测病毒或病毒抗原 由于在腹泻高峰时，患者粪便中存在大量病毒颗粒，运用电镜、ELISA或乳胶凝集试验很容易检出病毒或其抗原。轮状病毒有特殊形态结构，应用直接电镜检查，其诊断率达90%~95%。放射免疫技术或间接ELISA法可检测轮状病毒，既可定量亦能进行G、P分型。

2．分子生物学检测技术 使用聚丙烯酰胺凝胶电泳法。轮状病毒基因组节段在聚丙烯酰胺凝胶电泳中由于迁移率的不同而形成特征性的电泳图谱，不同的轮状病毒，电泳图谱不同。据此可对轮状病毒进行快速诊断。根据A、B、C三种轮状病毒11个基因片段特殊分布图形进行分析判断，在临床诊断和流行病学调查中有重要意义。

使用RT-PCR法不仅检测灵敏度高，利用引物设计技术还可进行G、P分型。

3．细胞培养 轮状病毒可在原代猴肾细胞、传代MA104猴肾上皮细胞等中增殖，胰酶预处理病毒可加强其对细胞的感染性，但因病毒培养困难，程序较复杂，非临床诊断常用方法。

主要是控制传染源，切断传播途径，严密消毒可能污染的物品。另外，洗手也很重要。治疗主要是及时输液，纠正电解质平衡等支持疗法，以减少婴儿的死亡率。特异性减毒活疫苗和基因重组疫苗正在研究中。

二、肠道腺病毒

肠道腺病毒(enteric adenovirus, EAd) 40、41、42三型已证实是引起婴儿病毒性腹泻的第二位病原体。根据DNA同源性和血凝性，它们归属于人类腺病毒F种，其形态结构、基因组成、复制特点、致病和免疫与其它腺病毒基本一致，但不易在通常用于分离腺病毒的细胞中增殖，后用腺病毒5型DNA转染的人胚肾细胞，能持续表达E1A和E1B 的Graham细胞才分离成功。我国学者应用A549细胞分离40型亦获得成功。世界各地均有小儿腺病毒胃肠炎报告，主要经粪-口传播，易侵犯5岁以下小儿，引起腹泻，很少有发热或呼吸道症状。四季均可发病，以夏季多见。

三、杯状病毒

引起人类胃肠炎的杯状病毒(calicivirus)包括小圆形结构化病毒（small round structured virus, SRSV） 和“典型”杯状病毒（ “classic” calicivirus）。SRSV与其它在肠道中发现的小圆形病毒之间的区别是有明显的表面结构和高低不平的棱（‘ragged’ edge），其原型病毒为1972年在美国Norwalk一所小学流行性胃肠炎暴发中发现的诺瓦克病毒（Norwalk virus）。SRSV病毒成员庞杂，现根据其基因序列，已将SRSV分为两个基因组。

“典型”杯状病毒于1976年从小儿粪便中发现，属人杯状病毒（HuCV）。其形态特点是其表面有杯状凹陷，棱高低不平。如沿三重对称轴观察时可见中间1个，四周6个杯状凹陷。

杯状病毒科的特点是球形，SRSV直径约27 nm，HuCV 31~38nm，无包膜。基因组为正单链 RNA，7.3~7.7kb，有三个开放读码框架。只有一种衣壳蛋白。尚不能细胞培养，也无合适动物模型。

SRSV是世界上引起非细菌性胃肠炎暴发流行最重要的病原体，血清学研究也证实这一点。流行季节为冬季，可累及任何年龄组，学校、家庭、医院、度假村等集体机构均可发生流行。在美国成人无菌性急性胃肠炎的暴发中有42%由该类病毒引起，我国尚未有暴发流行的报道。病人、隐性感染者、健康带毒者为传染源。粪-口为主要传播途径，其次为呼吸道。传染性强。污染的水源和食物，尤其是海产品是引起流行的重要原因。

SRSV感染引起小肠绒毛轻度萎缩和粘膜上皮细胞的破坏。潜伏期约24小时，突然发病，恶心、呕吐、腹痛和轻度腹泻，呈自限性，无死亡发生。感染后可产生相应抗体。Norwalk病毒血清流行病学调研表明5岁以下抗体阳性率为20%，18～35岁为45%，45～65岁为55%～60%，亦有高达89.7 %的报道。但在发展中国家，到5岁时抗体检出率几达100%。抗体保护作用不明确。HuCV主要引起5岁以下小儿腹泻，但发病率很低。据英国报告资料，其引起的腹泻只占病毒性胃肠炎的0.8%～0.9%。其临床症状类似轻型轮状病毒感染。

免疫电镜可用于从粪便中浓缩和鉴定病毒。放射免疫技术和ELISA可用于检测病毒和病毒抗原。放射免疫技术和ELISA也可用于检测诺瓦克病毒抗体，但检测其他杯状病毒抗体尚有困难。

四、星状病毒

哺乳动物星状病毒属（Mamastrovirus）包括人、哺乳动物和鸟类星状病毒。人星状病毒于1975年从腹泻婴儿粪便中分离得到，球形，直径约30nm，无包膜，电镜下表面结构呈星形，有5～6个角。核酸为单正链RNA，7.0kb，两端为非编码区，中间有三个重叠的开放读码框架。在有胰酶存在下星状病毒可在某些培养细胞（如大肠癌细胞）中生长并产生CPE。

该病毒呈世界性分布，粪-口传播，易感者为5岁以下婴幼儿，其中5%～20%为隐性感染。在温带地区，冬季为流行季节，但发病率只占病毒性腹泻的2.8%。

病毒侵犯十二指肠粘膜细胞，并在其中大量增殖，造成细胞死亡，释放病毒于肠腔中。在急性期，粪中病毒可达10¹⁰病毒体/克，是医院内感染的主要病原体。潜伏期3～4天，症状包括发热、头痛、恶心、腹泻，后者可持续2~3天，甚至更长。感染后可产生抗体，3～4岁的儿童抗体阳性率为64%，5～10岁可达87%，抗体有保护作用，免疫力较牢固。