呼吸道病毒是指一大类能侵犯呼吸道引起呼吸道局部病变或仅以呼吸道为侵入门户，主要引起呼吸道外组织器官病变的病毒（表 25-1）。呼吸道病毒包括正粘病毒科(Orthomyxoviridae) 中的流感病毒；副粘病毒科(Paramyxoviridae)中的副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒以及其它病毒科中的一些病毒，如腺病毒、风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒和呼肠病毒等。据统计，90%以上急性呼吸道感染由病毒引起。

流行性感冒病毒（influenza virus，简称流感病毒）有甲（A）乙（B）丙（C）三型，引起人和动物（猪、马、海洋哺乳动物和禽类等）流行性感冒（简称流感）。其中于1933年首次分离出的甲型流感病毒最为重要，是流行最为频繁和引起真正全球人类流感流行的重要病原体。其中最著名的是发生于1918～1919年的流感世界大流行，只有澳洲未曾被波及，世界人口（当时20亿）的50%被感染，死亡人数至少有2 000万，平均死亡率3%，高于第一次世界大战死亡的总人数。

一、生物学性状

（一） 形态与结构  

呈球形或丝状，球形直径80~120nm，新分离株丝状多于球形，有时可达4 000nm左右（图 25-1）。

图25-1 甲型流行性感冒病毒H3N2 （× 315 000）（Brooks et al, 2004）

流感病毒的核衣壳呈螺旋对称，有包膜，单链分节段RNA病毒（图 25-2）。

1．核心 病毒核酸为分节段的单链负股RNA，甲型、乙型流感病毒分8个节段，丙型分7个节段。甲型、乙型流感病毒1~6个节段编码单个蛋白，分别为PB2、PB1、PA、HA、NP和NA；第7和第8个节段都编码2个蛋白，分别为M1、M2和NS1、NS2（表 25-2）。这一特点使病毒在复制中易发生基因重配，导致新病毒株的出现。流感病毒基因组总长度为13 600核苷酸，各片段长度范围在890~2 340核苷酸。与每个RNA节段结合的是核蛋白（nucleoprotein, NP）和组成RNA聚合酶蛋白的3个亚基即PA、PB1和PB2。RNA节段、NP和RNA聚合酶共同形成核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP），即核衣壳，呈螺旋对称排列。病毒核蛋白为可溶性抗原，抗原性稳定，未发现变异，具有型特异性。

图 25-2 甲型流感病毒结构示意图

* 按基因片段的大小降序排列；^# 编码两种mRNA。

2．包膜 流感病毒包膜有两层结构，内层为病毒基因编码的基质蛋白M1，它的存在增加了包膜的硬度和厚度，并可促进病毒装配。包膜外层为来自宿主细胞的脂质双层膜，M2 为嵌于包膜中的膜蛋白，有质子通道功能，促进脱壳和HA的产生。M1和M2 蛋白抗原性稳定，亦具有型特异性。甲型和乙型流感病毒包膜上面镶嵌有两种由病毒基因编码的糖蛋白刺突：血凝素 (hemagglutinin, HA) 和神经氨酸酶 (neuraminidase, NA)，两者数量之比为5∶1。它们是划分流感病毒亚型的依据，抗原性极易变异。

（1)）HA ：占病毒蛋白的25%，与病毒吸附和穿入宿主细胞有关。呈柱状，为三聚体，每个单体的原始肽链HA0必需经细胞蛋白酶裂解活化，形成二硫键连接的HA1和HA2两个亚单位，病毒才具有感染性。HA1可与上皮细胞表面寡聚糖末端的唾液酸受体结合而达到病毒对细胞的吸附作用；HA2疏水端具有膜融合活性，因而病毒经HA1吸附被吞饮后，HA2可促进病毒包膜与内体膜的融合释放核衣壳。HA能与人、鸡、豚鼠等多种红细胞表面N-乙酰神经氨酸（唾液酸）受体结合引起红细胞凝集，（简称血凝）。HA具有免疫原性，为保护性抗原，其诱导的相应抗体称血凝抑制抗体，能抑制血凝现象和中和病毒感染性，为保护性抗体。

（2）NA：占病毒蛋白的5%，由四个亚单位组成的四聚体，呈蘑菇状，头部含有酶活性中心和四个抗原位点。酶活性作用于宿主细胞表面糖蛋白末端神经氨酸与相邻糖基的联结链，使其断裂，破坏细胞膜上病毒特异性受体，使病毒从感染细胞膜上解离，有利于成熟病毒的释放和集聚病毒的扩散。NA具有抗原性，其相应抗体能抑制酶的水解作用，但不能中和病毒的感染性。

（二） 病毒的复制  

病毒经HA首先吸附到上皮细胞表面寡聚糖末端的唾液酸受体上，细胞通过吞饮使病毒进入内体，通过HA2的作用和M2的酸化作用，病毒包膜与内体膜发生融合，病毒脱壳，RNP移行至细胞核。与大多数其它RNA病毒不同，流感病毒基因组的转录和复制均在核内完成。在病毒聚合酶作用下，转录mRNA。流感病毒mRNA转录的特点是需要宿主mRNA 5’端甲基化的帽（m7GpppXm）作为引物才能转录。帽的取得是由病毒编码的，帽依赖的RNA酶从宿主细胞mRNA上切取获得的。所有基因组节段都被转录成5’端带有帽，3’端带有polyA尾的mRNA进入胞浆，翻译成病毒蛋白质。其中HA、NA在内质网和高尔基体被糖基化，最后被运送到细胞膜表面。随后，在核内每个基因节段复制出正链RNA，以此为模板，再复制出子代负链RNA，进入胞浆，与聚合酶和NP结合，装配成RNP，经内衬有M1蛋白、表面嵌有HA、NA和M2蛋白的细胞膜部位出芽释放（图25-3）。一个复制周期约8小时。

图25-3 甲型流感病毒的复制 (Murray et al, 2005)

（三） 分型、命名与变异   

根据NP 、M1和M2 蛋白抗原性的不同可将流感病毒分为甲、乙、丙三型；甲型又可根据HA和NA抗原性不同，再区分为若干亚型，目前从禽类已鉴定出15个HA亚型（H1~H15），9个NA亚型（N1~N9）。近一个世纪，在人间流行的主要有H1、H2、H3和N1、N2几个亚型，但已有报道H5N1、H9N2禽流感病毒可感染人。乙型、丙型流感病毒至今尚未发现亚型。流感病毒HA和NA易发生变异，HA变得更快。流感病毒抗原变异有两种形式：①抗原漂移（antigenic drift），为基因突变，其变异幅度小，HA、NA氨基酸的变异率小于1%，属量变，由点突变所造成，并与人群选择力有关，每2~5年出现一个新的变异株（亚型内变异），引起A型和B型流感周期性的局部中、小型流行；②抗原转换（antigenic shift），为基因重配，变异幅度大，HA氨基酸的变异率为20%~50%，属质变，导致新亚型的出现。由于人群完全失去免疫力，每次新亚型出现都曾引起世界性的流感暴发流行，随后该亚型进入抗原漂移阶段，直至新亚型出现才终止流行。

近一个世纪，甲型流感病毒已经历过数次重大变异（表 25-3）。

流行年代	亚型类别	代表株*
1918	H0N1（原甲型）	A/PR/8/34(H0N1)
1947	HIN1（亚甲型）	A/FM/1/47(HIN1)
1957	H2N2(亚洲甲型)	A/Singapore/1/57(H2N2)
1968	H3N2（香港甲型）	A/HongKong/1/68(H3N2)
1977	H1N1 H3N2（香港甲型与新甲型）	A/USSR/90/77(H1N1)

* 病毒分离株命名法：型别/宿主(人则省略)/分离地点/病毒株序号/分离年代(HA与NA亚型)

1977年，H1N1又重新出现，感染者无一不是30岁以下青年人，表明过去的感染具有保护作用。与以前新亚型出现不一样，这次H1N1没有完全取代H3N2，而是与其共同流行，加之B型，三型交替流行至今。1998年由于甲3亚型（A3, H3N2）国际代表株发生变异，由武汉株变为悉尼株，人群普遍对该株缺乏免疫力，造成该株在亚洲部分地区和次年在西欧等地区的暴发流行。乙型流感病毒无抗原转换的变异。

种系变异的研究表明，所有哺乳动物的流感病毒均来源于禽类（如鸭）。而猪和某些哺乳动物在新亚型的出现中起关键作用，猪对人、哺乳动物和禽类流感病毒均敏感，这给各种亚型流感病毒在猪中进行基因重配创造了条件。HA受体的研究表明，不同HA亚型唾液酸受体的氨基酸残基在不同宿主中不同。大多数禽类、马流感病毒HA与SA-a-2、3-Gal-b1、4-Glu(唾液酸-a-2、3-半乳糖-b1、4-葡萄糖)受体结合，人流感病毒与SA-a-2、6-Gal-b1、4-Glu受体结合。人气管上皮细胞带有SA-a-2、6-Gal，鸭肠上皮细胞（禽流感病毒增殖处）和马气管上皮细胞带有SA-a-2、3-Gal，而猪气管上皮细胞两种类型的SA都有。猪自然感染或实验性感染禽类、人类甲型、丙型流感病毒都已得到证明。因此抗原转换可以是人流感病毒与动物流感病毒的基因重配；也可以是动物、禽类流感病毒之间的基因重配，产生了对人的致病性，由动物、禽类直接传给人。回顾性血清学调查表明，1918年流行的流感病毒与猪流感H1N1相关。另有记载表明在人流感暴发流行之前有马、鸽流感的爆发。每次流感病毒亚型之间的基因重配导致新亚型的出现，并引发了流感的世界性大流行。禽类被认为是流感病毒的储存库，虽禽流感一般不能在人间直接传播，但感染的鸡经鸭可传给猪，在猪中进行病毒重配则可传给人，再引起人间流行。1997年，香港发生禽流感，为H5N1，波及大批鸡群，同时发生20例禽流感病人，死亡6例。自此以后，特别是2003年以来，H5N1感染人的数量不断增加，死亡患者超过140余人（截止于2006年8月底）。与其它大流行毒株不同，H5N1并非来自基因重配，而且致病性强，可由禽类直接传染给人。除H5N1外，所有引起流感大流行的新亚型都是禽流感病毒与人流感病毒发生抗原转换的结果（图 25-4）。

关于流感大流行的起源，还有一种理论认为是旧毒株的重现。研究表明早在1946年左右在人群中消失的原甲型（H0N1，代表株A/PR/8/34），在我国人群中仍有活动。

（四） 培养特性  

流感病毒可在鸡胚和培养细胞中增殖。初次分离接种羊膜腔阳性率较高，传代适应后可移种于尿囊腔。细胞培养一般可用原代猴肾细胞（PMK）或狗肾传代细胞（MDCK）。在培养液中加入胰酶，促使HA裂解，可扩大培养细胞范围。病毒在鸡胚和细胞中均不引起明显的病变，需用红细胞凝集试验或红细胞吸附试验以及免疫学方法证实病毒的存在。

图 25-4 甲型流感病毒抗原转换的机制

（五） 抵抗力 

不耐热，56°C 30分钟被灭活，0~4°C能存活数周，-70°C以下可长期保存；对干燥、紫外线、乙醚、甲醛、乳酸等敏感。

二、致病性

传染源是病人和隐性感染者。儿童为最易感人群。病毒主要经飞沫、气溶胶在人与人之间直接传播，也可通过手和物体接触间接传播。在我国，冬季为流行期。传染性强，最严重者可致病毒性肺炎，但50%感染后无症状。

病毒起初引起上呼吸道局部感染，在呼吸道上皮细胞内增殖，引起粘液分泌细胞、具纤毛细胞和其它上皮细胞产生空泡变性、纤毛丧失最终坏死脱落，导致呼吸道粘膜屏障功能丧失。病毒的NA可水解保护性粘液层中粘蛋白的唾液酸残基，从而降低粘度，使细胞表面受体暴露，有利于病毒扩散至下呼吸道。因此，严重者扩散至下呼吸道可引起病毒性肺炎。病毒感染主要局限于呼吸道是因为能水解血凝素的蛋白酶分布于该部位。尽管病毒感染有全身症状，但是病毒仅在局部增殖，一般不入血。全身症状与病毒感染刺激机体产生的干扰素和免疫细胞释放的细胞因子有关（图 25-5）。

潜伏期1~4天，突然发病，有畏寒、发热、头疼、肌痛、厌食、乏力、鼻塞、流涕、咽痛和咳嗽等症状。热度可高达38~40°C，持续1~5天，平均3天。小儿温度比成人高，可发生抽搐或谵妄；呕吐、腹痛、腹泻较常见。年老体弱、免疫、心肺功能不全者和婴幼儿在感染后5~10天，易并发细菌性继发感染，特别是肺炎，常危及生命。常见的细菌是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等。超过90%的死亡率发生在65岁以上患者。

三、 免疫性

流感病毒感染可引起针对HA、NA、NP、PB2 和M1的病毒特异性体液和细胞免疫。抗-HA为中和抗体，包括IgG、IgM和sIgA，在抗感染中起主要作用。其中，局部中和抗体sIgA和血清中和抗体在预防感染和阻止疾病发生中有重要作用。血清抗-HA中和抗体可持续几十年，对同型病毒有牢固免疫力；对型内变异株的交叉免疫可持续4～7年，但亚型间无交叉免疫。抗-NA抗体与对降低疾病的严重程度和减少病毒的传播有关，因此也有保护性。而抗其它病毒蛋白的抗体没有保护性。细胞免疫应答主要是细胞毒性T细胞裂解感染细胞。特异性的T细胞可产生广泛的亚型间交叉免疫，决定病毒的清除和疾病的恢复。因此， T细胞记忆有助于抵御不同亚型的感染。

图25-5 流感病毒的致病机制 (Murray et al, 2005)

四、微生物学检查法

在流感暴发流行时，根据典型症状即可作出临床诊断。实验室检查主要用于鉴别诊断和分型，特别是监测新变异株的出现、预测流行趋势和提出疫苗预防建议。检查方法包括：

（一） 病毒分离与鉴定 

取急性期患者咽漱液或鼻咽拭，接种PMK、MDCK传代细胞或鸡胚。用细胞培养分离病毒时，要使用无血清培养基，防止血清中非特异性病毒抑制因子的存在，另外要加入胰酶，可水解活化HA，有助于复制病毒的扩散。7天后用血凝试验检测细胞培养液。血凝试验阴性者，必须盲传3代，防止病毒初始分离时生长缓慢而造成假阴性结果。血凝试验阳性者，再经血凝抑制试验鉴别病毒的型别和亚型。

 （二） 血清学诊断  

如恢复期抗体效价较急性期增高4倍或以上，即有诊断价值。血清学试验包括亚型和株特异的血凝抑制试验和中和试验，型特异的补体结合试验和抗原特异确定的ELISA法。血凝抑制试验在流感病毒血清学诊断中最为常用。补体结合试验可检测血清中出现早、消失快的NP和M1抗体，用于近期感染的诊断。

（三） 快速诊断 

用免疫荧光法或ELISA法直接从病人呼吸道分泌物、脱落细胞中检测抗原。用RT-PCR、序列分析或血凝抑制试验检测病毒核酸和进行分型测定。

五、防治原则

流行期间应尽量避免人群聚集，公共场所每100m³空间可用2～4ml乳酸加10倍水混匀，加热薰蒸，能灭活空气中的流感病毒。免疫接种是预防流感最有效的方法，但必须与当前流行株的型别基本相同。

1941年美国首先批准使用鸡胚培养的流感病毒灭活疫苗；目前较多使用较多的为三价灭活疫苗（甲型二个亚型和一个乙型）。20世纪60年代出现裂解疫苗；70～80年代研制成毒粒亚单位和表面抗原（HA和NA）疫苗，并于1980年在英国首次批准使用。减毒活疫苗最近作为鼻腔喷雾药已在临床使用。这种三价疫苗的最适生长温度是25℃，可刺激机体产生更自然的保护作用，包括细胞免疫、抗体和局部粘膜sIgA。

流感尚无特效疗法，盐酸金刚烷胺及其衍生物甲基金刚烷胺可用于预防甲型流感，其作用机制主要是抑制病毒的穿入和脱壳，作用的靶位是M2 蛋白。但这两种药物对乙型和丙型流感没有治疗作用。扎那米韦（zanamivir）和奥塞米韦（oseltamivir）是病毒NA的抑制剂，对甲型和乙型流感均有效。此外，干扰素滴鼻及中药板蓝根、大青叶等有一定疗效。

副粘病毒科（Paramyxoviridae）目前包括三个属：麻疹病毒属（Morbillivirus）、副粘病毒属（Paramyxovirus）和肺病毒属（Pneumovirus）。2002年国际病毒分类委员会（ICTV）执委会在休斯顿病毒会议中建议，副粘病毒科新增一个属：亨德拉尼帕病毒属(Henipavirus)。其中引起人类感染的重要病原体有麻疹病毒（麻疹病毒属）、腮腺炎病毒（副粘病毒属）、副流感病毒（副粘病毒属）和呼吸道合胞病毒（肺病毒属）以及近年新发现的人偏肺病毒（肺病毒属）、尼帕病毒（亨德拉尼帕病毒属）和亨德拉病毒（亨德拉尼帕病毒属）。与正粘病毒相比，副粘病毒的基因组不分节段，包膜刺突也不同（表 25-4）。

副粘病毒核酸为一条完整的单负链RNA，不分段，不易发生基因重组和变异，核衣壳呈螺旋对称，有包膜（图 25-6）。病毒体含有RNA依赖的RNA聚合酶，包膜中镶嵌着刺突，包括血凝素、神经氨酸酶，或引起细胞融合的融合蛋白和溶血素（表25-5）。

表 25-4 正粘病毒与副粘病毒的主要性状 (Murray et al, 2005)

性状	正粘病毒	副粘病毒
病毒种类	流感病毒甲、乙、丙型	麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒
基因组	单负链RNA，分节段	单负链RNA，不分节段
RNA聚合酶	+	+
衣壳	螺旋对称	螺旋对称
包膜
大小	小(110nm)	大(150nm)
刺突	HA和NA表达于不同的刺突	HA和NA表达于相同的刺突*
形成巨细胞	－	+

*不同的副粘病毒仍有差别（表 25-5）

副粘病毒×200 000                           副粘病毒结构示意图

图 25-6 副粘病毒电镜形态和结构示意图(Murray et al, 2005)

病毒	血凝素	神经氨酸酶	融合蛋白1
麻疹病毒	+	－	+
腮腺炎病毒2	+	+	+
呼吸道合胞病毒	－	－	+
副流感病毒2	+	+	+

1 麻疹病毒和腮腺炎病毒的融合蛋白也就是溶血素。

2 在腮腺炎病毒和副流感病毒中，血凝素和神经氨酸酶表达于相同的刺突，而融合蛋白表达于另一刺突。

一、麻疹病毒

麻疹病毒（measles virus）是麻疹的病原体。麻疹是儿童时期最为常见的急性传染病，发病率几乎达100%，常因并发症的发生导致死亡。据WHO估计，疫苗前时代，全世界每年大约有1.3亿儿童患病，700～800万儿童死亡。1959年，我国麻疹病例高达900多万，死亡26万。我国自1965年应用减毒活疫苗以来，麻疹的发病率显著下降。但目前在世界上未进行免疫接种的人群中，麻疹仍是儿童死亡的一种主要病因。

麻疹病毒的核衣壳和基因组RNA属于典型的副粘病毒特征（表25-4）。病毒体有两种糖蛋白刺突（表25-5），即血凝素H和融合蛋白F（即溶血素）。血凝素可凝集猴红细胞，能与宿主细胞受体结合；融合蛋白具有溶血和使细胞发生融合形成多核巨细胞的活性。血凝素和融合蛋白是中和抗原，可诱导中和抗体。

麻疹病毒只有一个血清型。但20世纪80年代以来，各国都有关于麻疹病毒抗原性变异的报道。核苷酸序列分析表明，麻疹病毒存在着基因漂移。

（一） 致病性与免疫性  

人是麻疹病毒的唯一自然宿主，急性期患者为传染源，通过飞沫直接或鼻腔分泌物污染玩具、用具等感染易感人群。冬春季发病率最高。潜伏期约10～14天，病毒先在呼吸道上皮细胞内增殖，然后进入血流，出现第一次病毒血症，病毒随血流侵入全身淋巴组织和单核吞噬细胞系统，在其细胞内增殖后，再次入血形成第二次病毒血症，此时眼结膜、口腔粘膜、皮肤、呼吸道、消化道、泌尿道、小血管受染产生病变，表现为细胞融合成多核巨细胞，核内和胞浆内形成嗜酸性包涵体等。少数病例病毒尚可侵犯中枢神经系统。CD46为麻疹病毒受体，人红细胞以外的组织细胞大多有CD46。临床表现除高热、畏光、还有鼻炎、眼结膜炎、咳嗽三个主要前驱症状，此时病人传染性最强。发病2天后，口颊粘膜出现Koplik斑，为周围绕有红晕的灰白色小点，对临床早期诊断有一定意义。随后1~2天，全身皮肤相继出现红色斑丘疹，先是颈部，然后为躯干，最后到四肢，出疹期病情最严重。4天后消退、脱屑。麻疹一般可治愈。但患者抵抗力低下，护理不当，死亡率亦可高至25%以上。最严重的并发症为脑炎，发病率为0.5%~1.0%，其中死亡率为5%~30%。最常见的并发症为肺炎，占麻疹死亡率的60%。

亚急性硬化性全脑炎是麻疹晚期神经中枢系统并发症，发生率为0.6~2.2/10万。从麻疹发展到SSPE平均7年，患者大脑功能发生渐进性衰退，表现为反应迟钝、精神异常，运动障碍，病程6～9个月，最后导致昏迷死亡。SSPE患者血液和脑脊液中有异常高水平的麻疹病毒抗体，但病毒分离困难。现认为患者脑组织中麻疹病毒为缺陷病毒，特别是M基因突变，导致M蛋白不能合成。

麻疹自然感染后一般免疫力牢固，抗体可持续终生，母亲抗体能保护新生儿。其中抗H抗体和抗F抗体在抵抗麻疹病毒再感染中有重要作用。麻疹的恢复主要靠细胞免疫，T细胞缺陷者会产生麻疹持续感染，导致死亡。但细胞免疫也是引起麻疹出疹、麻疹后脑炎的原因。此外，麻疹感染（包括麻疹减毒活疫苗）还可引起暂时性免疫抑制，如IV型超敏反应、OT试验的阴转和对新抗原免疫应答的减弱。

（二） 微生物学检查法  

临床诊断一般无需进行实验室检查。病毒分离可采取前驱期呼吸道标本和血液标本接种原代人或猴肾细胞；亦可采取呼吸道、尿沉淀物用免疫荧光法检查病毒抗原、观察多核巨细胞及包涵体；血清学诊断应包括双份血清或检测IgM。此外，亦可进行核酸杂交和RT-PCR。

（三） 防治原则 

鸡胚细胞麻疹病毒减毒活疫苗是当前最有效疫苗之一。为此，WHO已将消灭麻疹列入继消灭脊髓灰质炎后的主要目标。我国于1958年首次从麻疹病人分离到病原体，1965年制成减毒活疫苗，仅比世界上第一疫苗株晚3年。初次免疫我国定在8月龄，接种后，抗体阳转率达90%以上，但免疫力仅维持10~15年，因此7岁时必须进行再次免疫。自实施常规免疫接种以来，麻疹发病率大幅度下降，全国已降至10/10万左右，有的地区连续多年小于1/10万。

对接触麻疹的易感者，可紧急用丙种球蛋白或胎盘球蛋白进行人工被动免疫，防止发病或减轻症状。

二、腮腺炎病毒

腮腺炎病毒(mumps virus)是流行性腮腺炎的病原体。呈世界性分布。

腮腺炎病毒的核衣壳和基因组RNA属于典型的副粘病毒特征（表 25-4）。病毒体有两种糖蛋白刺突（表 25-5），即HN蛋白和融合蛋白F（即溶血素）。腮腺炎病毒的HA和NA活性集中于HN蛋白上；融合蛋白具有溶血和使细胞发生融合形成多核巨细胞的活性。

腮腺炎病毒只有一个血清型，人是其唯一宿主。抗-HA抗体是中和抗体。病毒内部的核衣壳蛋白是可溶性抗原，可用于补体结合试验进行诊断。

（一） 致病性与免疫性  

病毒通过飞沫或人与人直接传播。学龄儿童为易感者，好发于冬春季节。潜伏期2~3周，病毒侵入呼吸道上皮细胞和面部局部淋巴结内增殖后，进入血流再通过血液侵入腮腺及其它器官，如睾丸、卵巢、胰腺、肾脏、和中枢神经系统等。主要症状为一侧或双侧腮腺肿大，有发热、肌痛和乏力等。病程1~2周。30%感染后无症状，青春期感染者，男性易合并睾丸炎（25%），女性易合并卵巢炎，病毒性脑炎亦常见。

    病后可获得牢固的免疫力。婴儿可从母体获得被动免疫，故6个月内的婴儿很少感染腮腺炎病毒。

（二） 微生物学检查法  

典型病例无需实验室检查即可作出诊断。若需要，可取患者唾液、尿液或脑脊液进行病毒分离。腮腺炎病毒易在鸡胚羊膜腔、鸡胚细胞或猴肾细胞内增殖，形成多核巨细胞，但细胞病变不明显，常用豚鼠红细胞进行血吸附试验证实病毒增殖。血清学诊断包括检测病毒特异性的IgM或≥4倍上升的IgG。血凝抑制试验、ELISA和免疫荧光亦可检测病毒抗原或抗体。

（三） 防治原则  

及时隔离患者，防止传播。疫苗接种是唯一有效的预防措施，目前使用的为减毒活疫苗，可产生长期免疫效果。在美国等国家已将腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒组成了三联疫苗（MMR）。我国目前使用的是S97株生产的单价减毒活疫苗。

三、副流感病毒

副流感病毒（parainfluenza virus）可引起儿童的急性喉气管支气管炎、细支气管炎和肺炎以及类似普通感冒的成人感染。有4个血清型。1、2、3型副流感病毒是仅次于呼吸道合胞病毒在婴幼儿中引起严重下呼吸道感染的重要病原，与喉气管支气管炎密切相关。4型仅在儿童和成人中引起温和的上呼吸道感染。1型和3型亦是医院内感染的重要病原体。

副流感病毒的核衣壳和基因组RNA属于典型的副粘病毒特征（表 25-4）。病毒体有两种糖蛋白刺突（表 25-5），即HN蛋白和融合蛋白F。副流感病毒的HA和NA活性集中于HN蛋白上；融合蛋白具有使细胞发生融合形成多核巨细胞的活性。

病毒普遍存在，流行有季节性，通过飞沫或人与人接触传播。初次感染多发生在5岁以下，病毒在上呼吸道上皮细胞内增殖，引起病毒血症。约有25%的病例病毒可扩散到下呼吸道，引起细支气管炎和肺炎，2%~3%可引起严重的哮吼（急性喉气管支气管炎）。2岁以下婴幼儿易引起下呼吸道感染，成人则以上呼吸道感染多见。保护性免疫包括细胞免疫和sIgA，但持续时间短，再感染常见。

四、呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syscytial virus, RSV） 是在婴幼儿中引起致死性急性呼吸道感染的最重要的病原因子，典型的是细支气管炎和肺炎，但在较大儿童和成人主要引起上呼吸道感染。

呼吸道合胞病毒的核衣壳和基因组RNA属于典型的副粘病毒特征（表25-4）。病毒体只有一种糖蛋白刺突即融合蛋白F，缺乏HA和NA（表 25-5）。融合蛋白具有使细胞发生融合形成多核巨细胞的活性。

人和黑猩猩是呼吸道合胞病毒的自然宿主。多年来，一直认为呼吸道合胞病毒只有一个血清型。现通过单克隆抗体试验已证实，呼吸道合胞病毒有两个血清型：A、B亚型。抗-F抗体是中和抗体。

呼吸道合胞病毒通过手、污染物品和呼吸道传播，每年冬季均有流行，至4岁时，几乎每个人都受过感染。

病毒感染局限于呼吸道，不产生病毒血症。病毒侵入呼吸道上皮细胞内增殖，引起细胞融合，进而扩散至下呼吸道。病毒引起婴儿严重呼吸道感染的致病机制主要是病理免疫损伤。支气管和细支气管坏死物与粘液、纤维等结集在一起，很易阻塞婴幼儿狭窄的气道，导致严重的细支气管炎和肺炎，造成死亡。呼吸道合胞病毒也是医院内感染的重要病原体。

呼吸道合胞病毒感染后，免疫力不强，自然感染不能防止再感染。母体通过胎盘传给胎儿的抗体亦不能防止婴儿感染。至今未有安全有效的预防疫苗，灭活疫苗接种反而会使感染更加严重。

五、人偏肺病毒

人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）或称人间质肺病毒，由van den Hoogen BG等于2001年首次从患急性呼吸道疾病的幼儿中分离到。现已发现其他年龄组也可感染。人偏肺病毒感染占婴儿急性呼吸道疾病的7%~10%，是导致儿童呼吸道感染的常见病因之一，仅次于呼吸道合胞病毒，位居第二位。

RT-PCR法是检测肺病毒属病毒最重要的方法。这种病毒并未被早发现的原因就是，它在体外细胞培养时不生长。这种病毒是普遍存在的，几乎所有5岁儿童都经历过感染，血清试验呈阳性。

人偏肺病毒感染类似于呼吸道合胞病毒，有无症状感染、普通感冒样疾病或严重的细支气管炎和肺炎。约15％的儿童感冒也是由人偏肺病毒导致的，其中约三分之一的儿童感冒并发中耳炎。临床症状通常包括咳嗽、咽痛、流鼻涕和高热。约10%人偏肺病毒患者出现哮鸣、呼吸困难、肺炎、细支气管炎和支气管炎。人偏肺病毒的诊断不能采用呼吸道病毒常规检测技术，必须应用RT-PCR法。

六、尼帕病毒和亨德拉病毒

尼帕病毒（nipah virus）和亨德拉病毒（hendra virus）是两种人畜共患的副粘病毒科新成员。其动物感染范围很广，包括人、猪、狗、猫、马和其它哺乳动物。种系发生研究显示尼帕病毒和亨德拉病毒的亲缘关系很近，且具有高病死率的特点，与副粘病毒科其他病毒明显不同，因而这两种病毒被归类为副粘病毒科独立的一个新属亨德拉尼帕病毒属。

尼帕病毒于1999年Chua等首次从马来西亚尼帕镇脑炎患者的脑脊液中分离到。尼帕病毒的形态具有多样性，病毒体大小从120～500nm不等。该病毒基因组不分节段，全长为18 246个核苷酸，包括6个结构基因，编码6种主要结构蛋白。从基因组3’ 端开始依次编码核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、融合蛋白(F)、糖蛋白(G)和大蛋白(L)。包膜上有G 蛋白和F蛋白。G蛋白与细胞表面受体结合，并且与F蛋白共同作用，诱导病毒包膜和细胞膜发生融合。但G蛋白无血凝素神经氨酸酶活性。

马来大狐蝠是尼帕病毒的自然宿主。猪通过食用狐蝠污染的果实而受感染。人类通过受感染猪的体液或呼吸道气溶胶而感染病毒，临床症状包括发热、头痛、心动过速、脑炎、呼吸困难等，死亡率高达40%。RT-PCR法用以检测固定或新鲜组织、脑脊液等样本中的病毒，也有助于从细胞培养物中检测病毒。需要强调的是，尼帕病毒是世界上最危险的病毒之一，美国已将其定为与埃博拉病毒同属于生物安全级别最高的第四级，并归类为与汉坦病毒相同的生物恐怖级别(C类)，仅次于炭疽和霍乱。至今尚无有效的治疗方法。

亨德拉病毒曾被称为马麻疹病毒，于1994年首次从澳大利亚亨德拉镇爆发的一种严重感染马和人的致死性呼吸道疾病中分离出而得名。亨德拉病毒的超显微结构显示，病毒体大小不均(38～600nm)，表面有两个长度不一的双绒毛纤突(15和18nm)。狐蝠（如灰首狐蝠、中央狐蝠和眼镜狐蝠等）是亨德拉病毒的自然宿主。亨德拉病毒主要感染马和人，而人感染主要是因为接触病马的组织或体液所致，临床表现为严重的流感样症状。发病初期有显著的呼吸道症状，伴有发热和肌痛，有的出现神经症状，常表现中度脑膜脑炎。严重的呼吸困难、高死亡率和人接触性感染是其典型特征。

常规细胞培养可用于病毒分离。免疫荧光法和RT-PCR等可用于检测组织中的病毒抗原或病毒的细胞培养物。EI ISA和血清中和试验是诊断亨德拉病比较可靠的血清学方法。亨德拉病毒目前仅在澳大利亚有报道。

风疹病毒(rubella virus)属披膜病毒科(Togaviridae)，是风疹（又名德国麻疹）的病原体。1962年Parkman等利用猴肾细胞首次分离成功。病毒呈不规则球形，直径50～65nm。核衣壳为二十面体对称，有包膜。核心为单正链RNA。基因组全长9.7kb，包含两个ORF：5’ 端的ORF编码4个非结构蛋白(NS)；3’ 端的ORF编码一条含1 063个氨基酸的结构蛋白前体，经酶切加工后产生3个结构蛋白：即包膜糖蛋白El、E2和衣壳蛋白C。E1蛋白具有血凝活性(HA)和溶血活性(HL)。风疹病毒不耐热，对脂溶剂敏感，紫外线可使其失活。

风疹病毒只有一个血清型，人是病毒唯一的自然宿主。

病毒经呼吸道传播，在局部淋巴结增殖后，经病毒血症播散全身。儿童是主要易感者，其他人群亦可感染。潜伏期14~21天，儿童症状主要表现为发热，麻疹样出疹，但较轻，伴耳后和枕下淋巴结肿大。成人感染症状较严重，除出疹外，还有关节炎和关节疼痛、血小板减少、出疹后脑炎等。病后大多预后良好。风疹病毒感染最严重的问题是能垂直传播导致胎儿先天性感染。我国约5%育龄妇女在儿童期未感染过风疹病毒，仍为易感者。孕妇在孕期20周内感染风疹病毒对胎儿危害最大，胎儿细胞的正常生长、有丝分裂和染色体结构可因感染而发生变化，从而导致流产或死胎。病毒还可引起胎儿发生先天性风疹综合征（congenital rubella syndrome, CRS），出生后表现为先天性心脏病、先天性耳聋、白内障等畸性及其它风疹综合征，如黄胆性肝炎、肝肿大、肺炎、脑膜脑炎等。病毒感染孕妇时间越早，胎儿发生CRS的概率越高，如孕期1~4周的概率为58%，5~8周为35%，9~12周为15%，13~16周为7%。

隐性感染或显性感染后机体可获得持久免疫力，孕妇血清抗体有保护胎儿免受风疹病毒感染的作用。抗-E1抗体能诱导中和抗体，在抗病毒免疫中起主要作用。抗-E2抗体也具有中和抗体性质。

孕妇的风疹早期诊断，对优生优育非常重要。常用ELISA或血凝抑制试验检测孕妇血清中特异性IgM，阳性可认为是近期感染。

减毒活疫苗接种是预防风疹的有效措施，免疫保护一般持续7~10年。育龄妇女和少女应接种疫苗。国外常将风疹减毒与麻疹、腮腺炎组合成三联疫苗（MMR）使用。我国自己研制的风疹减毒活疫苗BRDII免疫原性良好，现已正式投产。风疹基因工程亚单位疫苗、合成肽疫苗等新型疫苗正在研制中。

腺病毒(adenovirus)属于腺病毒科（Adenoviridae），约有100余血清型。其中能感染人类的哺乳动物腺病毒属（Mastadenovirus）至少有51个型别。根据病毒的凝血性和序列的相似性可将人腺病毒分A~F 6种。腺病毒能引起眼、呼吸道、胃肠道和尿道感染。少数型别可在淋巴样和腺样细胞中引起潜伏感染和在啮齿动物细胞中引起转化感染。

一、 生物学特性 

为双链DNA无包膜病毒，直径70~90nm。核衣壳呈二十面体立体对称（图 25-7）。衣壳由252个壳粒组成，其中二十面体12个顶角的壳粒称五邻体, 五邻体上各有一条长为10~30nm纤突，其末端膨大呈小球状。纤突含有病毒吸附蛋白和型特异性抗原，还具有血凝性。其余240个壳粒为六邻体。病毒基因组为线状双链DNA，全长约34~48kb，编码多种结构蛋白和非结构蛋白。非结构蛋白包括六个早期功能蛋白（E1A、E1B、E2A、E2B、E3和E4）和两个与结构蛋白装配和DNA包装有关的晚期功能蛋白（52K和Ⅵa2）。结构蛋白包括核心蛋白和衣壳蛋白。pⅤ、pⅦ、μ和末端蛋白TP为核心蛋白。衣壳由主要衣壳蛋白和小衣壳蛋白组成：六邻体（pⅡ）、五邻体（pⅢ）和纤突（pⅣ）构成主要衣壳蛋白；小衣壳蛋白包括pⅢa、pⅥ、pⅧ、pⅨ和pⅩ等8个蛋白。

腺病毒 ×285 000                      腺病毒结构示意图

（Brooks et al, 2004）                   （Murray et al, 2005）

图25-7 腺病毒电镜形态和结构示意图                

二、 致病性与免疫性  

腺病毒主要经粪-口途径传播，也可经飞沫和污染物感染。大多数人腺病毒经摄入后在肠道上皮细胞内增殖，通常引起亚临床感染。约二分之一的腺病毒血清型可引起多种临床疾病。一种血清型可引起不同的临床疾病，不同血清型也可引起相同的的临床表现（表 25-6）。

1．呼吸道感染 腺病毒感染占所有呼吸道疾病的2％～5％，主要包括以下四种疾病。

（1）急性发热性咽炎：以婴儿和儿童多见，由C种1、2、5、6型病毒引起，出现咳嗽、鼻塞、发热和咽痛等症状。

（2）咽结膜热：主要由B种3、7型病毒引起，症状与急性发热性咽炎类似，但常同时伴有结膜炎。咽结膜热有爆发流行的可能，如游泳池结膜炎，预后尚好。

（3）急性呼吸道感染：主要由4、7型病毒引起，也可见于3型。常在军队的新兵中流行，多因疲劳和聚集所致。主要表现为咽炎、发热、咳嗽和全身不适。

（4）肺炎：多由3、7型病毒引起，约占儿童肺炎的10％。婴幼儿患腺病毒肺炎的死亡率约占8％～10％。腺病毒肺炎也是军队中急性呼吸道感染的并发症。

表 25-6 人腺病毒种及其引起的疾病（周正任等，2003）

病毒种	主要血清型别	引起的疾病
A	12、18、31	儿童急性出血性膀胱炎、胃肠炎
B	3、7、14	咽结膜热
	3、7、14、21	急性呼吸道感染
	3、7	肺炎、急性发热性咽炎
	11、12	急性出血性膀胱炎
	34、35	弥慢性肺炎、尿道潴留
C	1、2、5、6	小儿急性发热性咽炎、淋巴组织的潜伏感染
	1、2、5	肝移植后儿童肝炎
D	8、19、37	流行性角膜炎
E	4	急性发热性呼吸道感染、肺炎
F	40、41	胃肠炎

2．眼部感染 滤泡性结膜炎可由多种腺病毒引起，具有自限性。流行性角膜结膜炎多由8、19、37型病毒引起，具有高度传染性，症状表现为急性结膜炎后伴随角膜炎。

3．胃肠道感染 40、41型病毒引起小儿胃肠炎与腹泻，占小儿病毒性胃肠炎的5％～15％。C种腺病毒可引起婴儿期肠套叠。

4．其他感染 11、12型病毒可引起儿童急性出血性膀胱炎。37型能引起女性宫颈炎和男性尿道炎，可由性传播导致。免疫抑制患者可经受各种机会性的严重腺病毒感染。1～7型病毒可引起移植患者严重肺炎甚至死亡。艾滋病患者的病毒性腹泻三分之一由腺病毒引起，其中主要是35型。

腺病毒感染后可产生中和抗体，获得对同型病毒的持久免疫力。

三、 微生物学检查法与防治原则 

常用病毒分离法。取急性期患者咽拭、眼结膜分泌物，接种原代人胚胎肾细胞后传代HeLa细胞等上皮样细胞，根据细胞肿胀、变圆、聚集成葡萄串状等典型病变再用血凝抑制试验和中和试验鉴定型别。此外，亦可采用补体结合试验、血凝抑制试验和中和试验进行血清学诊断，采集患者急性期和恢复期双份血清进行检测，若恢复期血清抗体效价比急性期增长4倍或以上，有诊断价值。还可用PCR法检测标本和体液中的病毒。目前尚无理想疫苗和有效药物。

冠状病毒(coronavirus)属于冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。根据2004年国际病毒分类委员(ICTV)的第8次分类报告，该属包括四种人冠状病毒和多种动物冠状病毒，如人呼吸道冠状病毒229E和OC43 、人肠道冠状病毒、SARS-CoV冠状病毒、猪流行性腹泻冠状病毒、猫肠道冠状病毒、狗冠状病毒和禽传染性支气管炎冠状病毒等。

冠状病毒是有包膜的RNA病毒。包膜上有排列间隔较宽的突起，使整个病毒颗粒外形如日冕或冠状，故名。人冠状病毒是引起普通感冒最重要的病毒之一，占10%~15%，仅次于鼻病毒。也可引起婴儿胃肠炎。2003年3月鉴定了一种新的人冠状病毒SARS-CoV，是引起严重急性呼吸综合征severe acute respiratory syndrome, SARS）世界流行的病原体。（

一、 形态与结构 

不规则球形，直径为120~160nm，核心为单正链RNA，不分节段，核衣壳呈螺旋对称，有包膜，包膜上有刺突（图 25-8）。基因组为线状单链RNA，全长27～32kb。病毒结构蛋白包括核衣壳蛋白N、基质蛋白M和刺突蛋白S。某些病毒还有具凝血和乙酰酯酶活性的糖蛋白HE。常规细胞培养分离病毒困难，通常用人胚气管及鼻甲粘膜进行器官培养，或用人胚肾、肺或肠原代细胞进行分离。

           人冠状病毒 ×297 000                      冠状病毒结构示意图

            （Brooks et al, 2004）                      （Murray et al, 2005）

图 25-8 冠状病毒电镜形态和结构示意图

二、 致病性与免疫性 

病毒易经气溶胶和飞沫传播。因为病毒增殖的最适温度为33~35°C，所以感染一般局限在上呼吸道。潜伏期2~5天，多种人冠状病毒引起类似感冒的上呼吸道感染，下呼吸道感染少见，但可使原有慢性呼吸道感染如哮喘、支气管炎等加重，甚至引起肺炎。各年龄组均可发病，婴幼儿为主。冬春季可散发或暴发流行。病后免疫力不强，尽管血清抗体存在，再感染仍可发生。冠状病毒还与人类腹泻和胃肠炎有关。

而SARS-CoV冠状病毒可引起严重的呼吸道疾病—SARS，能导致肺炎和进行性呼吸衰竭。潜伏期一般4~5天，临床以发热为首发症状，体温高于38℃，可伴有全身不适、头痛等，继而出现干咳、胸闷气短等症状。肺部X线片出现明显病理变化，双侧或单侧有阴影。严重者肺部病变进展很快，出现急性呼吸窘迫和进行性呼吸衰竭，死亡率约10%。2002年11月至2003年6月爆发流行SARS，由广东佛山市首报病例后蔓延到香港，然后在世界上许多国家形成流行态势。全世界有32个国家和地区出现疫情，发病人数达8 465人，死亡919人，平均死亡率为11%；我国内地发病人数为5 327人，死亡349人，死亡率约7%（截至2003年8月7日）。病毒感染后，机体可产生特异性抗体，有保护作用。

三、 微生物学检查法 

除了SARS-CoV冠状病毒外，其它冠状病毒一般不进行实验室诊断。常规细胞培养分离人冠状病毒困难。但SARS-CoV可用Vero细胞进行分离鉴定，为防止感染，此实验必须在BSL-3实验室进行。可用RT-PCR快速诊断SARS-CoV核酸。免疫荧光法、ELISA可用于患者血清中病毒抗体检测。

四、 防治原则 

预防和控制SARS-CoV冠状病毒的措施在于对患者和疑似病例进行及时严格地隔离和治疗，避免与外界人员和医务工作者直接接触，从而防止SARS在人群中传播。目前尚无疫苗和特异性药物用于防治SARS-CoV冠状病毒。

一、鼻病毒

 

鼻病毒(rhinovirus)是小RNA病毒科（Picornaviridae）成员之一，球形，直径28~30nm，为单正股RNA病毒，核衣壳呈二十面体立体对称，无包膜。至少有100个血清型。能在人二倍体成纤维细胞中生长，最适温度为33℃。对酸敏感，pH3.0迅速失活，该特征能与肠道病毒相区别。对干燥和去污剂不敏感。

鼻病毒是普通感冒和上呼吸道感染最重要的病原体，引起至少50%的上呼吸道感染，具有自限性并不会引起严重疾病。婴幼儿和有慢性呼吸道疾患者，常导致支气管炎和支气管肺炎。手是最主要的传播媒介，其次为飞沫传播。病毒经鼻、口、眼进入体内，主要在鼻咽腔中复制。与肠道病毒不同，鼻病毒不能在胃肠道增殖。早秋和晚春为发病季节。潜伏期1～2天，临床症状有打喷嚏、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、咽痛、头痛和全身不适。感染后可产生局部sIgA，对同型病毒有免疫力。由于病毒型别多和存在抗原漂移现象，鼻病毒的免疫非常短暂，再感染极为常见。

二、呼肠病毒

呼肠病毒(reovirus)归属于呼肠病毒科，为双链RNA，分10个片段，双层蛋白质衣壳，呈二十面体立体对称，无包膜。病毒直径60~80nm，有3个血清型。大多数人在儿童期被感染，且多呈亚临床状态。健康儿童和患发热或腹泻的幼儿均能分离到呼肠病毒。

人志愿者试验发现，呼肠病毒与人的疾病之间没有明确的因果关系。以前认为，显性感染包括轻度上呼吸道疾病和胃肠道疾病等。在受试的志愿者中，呼肠病毒更容易从粪便而不是鼻腔或咽部分离到。有报道婴儿的胆道闭锁与3型呼肠病毒相关。