肠道杆菌(enteric bacillus)是一大群生物学特性相似的革兰阴性杆菌，常寄居在人和动物的肠道内，随人与动物的粪便排出，广泛分布于水、土壤或腐物中。

肠道杆菌属于肠杆菌科（Enterobacteriaceae），种类繁多。根据生化反应、抗原结构、核酸杂交和序列分析进行分类，目前肠杆菌科有44个菌属。与医学有关的有埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、摩根菌属、枸椽酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和耶尔森菌属等10个菌属，包括25个菌种。其中大多数是肠道的的正常菌群，但当宿主免疫力降低或细菌移位至肠外部位时，可成为条件致病菌而引起疾病；仅少数为病原菌，例如志贺菌属、伤寒沙门菌、及少数大肠埃希菌等。

肠道杆菌具有下列共同生物学特性：

　　1．形态结构相似 均为(0.3~1.0)×(1~6)µm中等大小、两端钝圆的革兰阴性杆菌，无芽胞，多数有鞭毛和菌毛，少数有荚膜。

　　2．培养要求不高 为需氧或兼性厌氧菌，培养营养要求不高，在普通琼脂平板上生长良好，形成光滑、湿润的中等大小菌落；有些细菌在血琼脂平板上可出现溶血环，在液体培养中呈均匀混浊生长。

　　3．生化反应活泼 能分解多种糖类和蛋白质，常用来作菌属和菌种的鉴别。乳糖发酵试验在初步鉴别肠道致病菌和非致病菌时有重要意义，致病菌一般不分解乳糖，而非致病菌多数能分解乳糖。

4．抗原结构复杂 主要有菌体（O）抗原、鞭毛（H）抗原和荚膜（K）抗原或包膜抗原。其他尚有菌毛抗原。

（1）O抗原：存在于细胞壁脂多糖（LPS）层，具有属、种特异性。其特异性取决于LPS分子末端重复结构的多糖链的糖残基种类的排列。O抗原耐热，100℃不被破坏。从病人新分离菌株的菌落大多呈光滑（S）型，在人工培养基上多次传代移种保存日久后，LPS失去外层O特异性侧链，此时菌落变成粗糙（R）型，称为S-R型变异。R型菌株的毒力显著低于S菌株。

（2）H抗原：存在于鞭毛蛋白。不耐热，60℃ 30分钟即被破坏。H抗原的特异性决定于多肽链上氨基酸的排列序列和空间结构。细菌失去鞭毛后，运动随之消失；同时O抗原外露，称为H-O变异。

    （3）荚膜或包膜抗原：位于O抗原外围，能阻止O凝集现象。成分为多糖，但60℃ 30分钟可破坏。重要的有伤寒沙门菌的Vi抗原，大肠埃希菌的K抗原等。

5．抵抗力不强 因无芽胞，对理化因素的抵抗力不强。一般加热60℃ 30分钟即死亡，易被一般消毒剂杀灭，常用氯进行饮水消毒。胆盐、煌绿等对大肠埃希菌等非致病菌有选择性抑制作用，可制备肠道杆菌选择性培养基以分离肠道致病菌。

6．易发生变异 肠杆菌科细菌易出现变异菌株。除自发突变外，更因相互处于同一密切接触的肠道微环境，可以通过转导、接合或溶原性转换等转移遗传物质，使受体菌获得新的性状而导致变异。最常见的是耐药性转移、毒素产生和生化反应特性等的改变。在致病力、细菌学诊断、治疗与预防中均有重要意义。

埃希菌属(Escherichia)有5个种，其中大肠埃希菌E. coli），俗称大肠杆菌，是临床最常见的菌种，主要表现在三方面：首先，大肠埃希菌是肠道中重要的正常菌群，并能为宿主提供一些具有营养作用的合成代谢产物。其次，当宿主免疫力下降或细菌侵入肠道外组织器官后，即可成为条件致病菌，引起肠道外感染，以化脓性感染和泌尿道感染最为常见。第三，某些血清型大肠埃希菌具有致病性，导致人类胃肠炎。此外，大肠埃希菌在环境卫生和食品卫生学中，常被用作粪便污染的卫生检测指标。在分子生物学和基因工程研究中，大肠埃希菌是重要的实验材料。（

一、生物学性状

（一）形态与染色

中等大小革兰阴性杆菌，宽0.4～1μm，长0.7～3μm（图9-1）。多数菌株有周身鞭毛，能运动。有菌毛，包括普通菌毛与性菌毛，肠外感染菌株有多糖类包膜（微荚膜）。

（二）基因组特征

大肠埃希菌基因组由一个环状染色体和质粒组成。其中大肠埃希菌K12基因组仅由4.6Mb的染色体组成，含有4 290个ORF。大肠埃希菌O157∶H7（sakai）基因组由5.59Mb的染色体和92.7kb质粒组成。致病性大肠埃希菌中存在许多50 kb～200kb的致病岛。

（三）生化反应与培养特性

在普通琼脂平板培养37℃ 24小时后，形成直径2~3mm的圆形、凸起、灰白色S菌落。在血琼脂平板上，有些菌株产生β型溶血。

A                              B

图9-1 大肠埃希菌

A. 光镜 (×1 500) B. 电镜 (×20 400)

生化反应活泼，能发酵葡萄糖等多种糖类，产酸产气。发酵乳糖，可同沙门菌、志贺菌等相区别。在克氏双糖管中，斜面和底层均为产酸产气，H₂S阴性，动力阳性。IMViC试验（即吲哚、甲基红、VP、枸橼酸盐试验）结果为“＋＋－－”，即为典型大肠埃希菌。

（四）抗原结构

大肠埃希菌有O、H和K三种抗原，是血清学分型的基础。O抗原为细胞壁脂多糖最外层的特异性多糖，有170多种，刺激机体主要产生IgM抗体；H抗原位于鞭毛上，有60多种，可刺激机体产生IgG抗体；K抗原位于O抗原外的多糖抗原，有100多种，与细菌的侵袭力有关。从病人新分离的大肠埃希菌多有K抗原，根据耐热性等不同，K抗原分为L、A、B三型，其中A型耐热，L、B型不耐热，一个菌株中，一般只含有一个型别的K抗原。大肠埃希菌血清型的表示方式是按O∶K∶H排列，例如O111∶K58(B4)∶H2。

（五）抵抗力

一般不强。有些大肠埃希菌对热的抵抗力较强，经55℃ 60分钟或60℃ 15分钟仍有部分细菌存活。在自然界的水中，可存活数周至数月。胆盐、煌绿等对大肠埃希菌有抑制作用。对磺胺类、链霉素、氯霉素等敏感，但易耐药。

二、致病性

（一）致病物质

大肠埃希菌的毒力因子包括内毒素、荚膜、Ⅲ型分泌系统等。所谓Ⅲ型分泌系统是指能向真核靶细胞内输送毒性基因产物的细菌效应系统，约有20余种蛋白组成。这些都是肠杆菌科成员一般的毒力因子，大肠埃希菌还具有自身一些特殊的毒力因子，主要是粘附素和外毒素，特别在引起胃肠炎等疾病中起重要作用。

　　1．粘附素(adhesin) 又称定植因子colonization factor, CF），包括CF/Ⅰ、CF/Ⅱ、CF/Ⅲ型，是特殊菌毛。粘附素能使细菌紧密粘附在泌尿道和肠道上皮细胞上，避免因排尿时尿液的冲刷和肠道的蠕动作用而被排除。大肠埃希菌粘附素具有较强的抗原性，能刺激机体产生特异性抗体。（

　　2．肠毒素  由肠产毒性大肠埃希菌产生，可分为耐热和不耐热两种，均由质粒编码。

　　（1）不耐热肠毒素Ⅰ和Ⅱ（heat labile enterotoxin, LT-Ⅰ, LT-Ⅱ）：对热不稳定，65℃ 30分钟即失活。LT-Ⅱ与人类疾病无关，LT-Ⅰ是引起人类胃肠炎的致病物质。LT-Ⅰ是一个A亚单位和5个B亚单位组成的蛋白质，A亚单位是毒素的活性部分。B亚单位与小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1神经节苷脂受体结合后，A亚单位穿过细胞膜与腺苷酸环化酶作用，使胞内ATP转化cAMP。当cAMP增加后，导致小肠液体过度分泌，超过肠道的吸收能力而出现腹泻。LT的分子量较大，免疫原性较强，可刺激机体产生中和抗体，有保护作用；并与霍乱弧菌肠毒素相似，两者的抗血清有交叉中和作用。

　　（2）耐热肠毒素heat stable enterotoxin, ST）：对热稳定，100℃ 20分钟不被破坏，分子量小，免疫原性弱。ST可激活小肠上皮细胞的鸟苷酸环化酶，使胞内cGMP增加，在空肠部分改变液体的运转，使肠腔积液而引起腹泻。ST与霍乱毒素无共同的抗原关系。（

　　肠产毒性大肠埃希菌的有些菌株只产生一种肠毒素，即LT或ST；有的则两种肠毒素均可产生。

　　3．其他 胞壁脂多糖的类脂A具有毒性；O特异多糖具有抵抗宿主防御屏障的作用；大肠埃希菌的K抗原具有抗吞噬作用。

（二）所致疾病

1．肠道外感染 多数大肠埃希菌在肠道内不致病，但如移位至肠道外的组织或器官则可引起肠道外感染。此种感染多为内源性感染，以泌尿系感染和化脓性感染最为常见。

（1）泌尿系感染：引起泌尿系感染的大肠埃希菌大多数来源于结肠，污染尿道，上行至膀胱，甚至肾脏和前列腺，为上行性尿道感染，可表现为尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎。女性尿道短，较宽，故泌尿道感染的发生率比男性高。

（2）肠道外的化脓性感染：大肠埃希菌也可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎、手术创口感染；婴儿、年老体弱、慢性消耗性疾病、大面积烧伤患者或免疫力低下者，大肠埃希菌可侵入血流，引起败血症。早产儿，尤其是出生后30天内的新生儿，易患新生儿大肠埃希菌性脑膜炎。

2．肠道感染 某些血清型大肠埃希菌能引起人类胃肠炎，与食入污染的食物和饮水有关，为外源性感染。根据其致病机制不同，主要有五种类型（表9-1）。

菌株	作用部位	疾病与症状	致病机制	常见O血清型
ETEC	小肠	旅行者腹泻；婴幼儿腹泻；水样便，恶心，呕吐，腹痛，低热	质粒介导LT和（或）ST肠毒素，大量分泌液体和电解质	6、8、15、25、27、78148、159
EIEC	大肠	水样便，继以少量血便，腹痛，发热	质粒介导侵袭和破坏结肠粘膜上皮细胞	28ac、29、112ac、124、136、143、144、152、164、167
EPEC	小肠	婴儿腹泻；水样便，恶心，呕吐，发热	质粒介导粘附和破坏上皮细胞绒毛结构导致吸收受损和腹泻	2、55、86、111、114、119、125、126、127、128、142、158
EHEC	大肠	水样便，继以大量出血，剧烈腹痛，低热或无，可并发HUS、血小板减少性紫癜	溶原性噬菌体编码 Stx-I或Stx-Ⅱ，中断蛋白质合成	157、26、111
EAEC	小肠	婴儿腹泻；持续性水样便，呕吐，脱水，低热	质粒介导集聚性粘附上皮细胞，阻止液体吸收	42、44、3、86等

（1）肠产毒型大肠埃希菌（enterotoxigenic E. coli, ETEC）：常引起婴幼儿和旅游者腹泻。主要通过污染的水源和食物传播。人－人间不传播。临床上常出现轻度腹泻，也可呈严重的霍乱样症状。腹泻常为自限性，一般2～3天即愈，但营养不良者可达数周，也可反复发作。

致病物质主要是LT或ST，或两者同时致病。有些菌株具有定植因子，常见者为O6∶K15∶H16株和O25∶K7∶H42株。鉴定ETEC主要是通过测定大肠埃希菌肠毒素，血清型有一定参考意义。

（2）肠侵袭型大肠埃希菌（enteroinvasive E.coli, EIEC）：EIEC在表型和致病性方面与志贺菌密切相关，主要侵犯较大儿童和成人。所致疾病很像菌痢，有发热、腹痛、腹泻、脓血便及里急后重等症状。EIEC不产生肠毒素，能侵袭结肠粘膜上皮细胞并在其中生长繁殖。细菌粘附到结肠上皮细胞上，引起细胞内吞，被带入细胞内空泡中。细菌破坏空泡而进入胞质中增殖，最后杀死感染细胞，再扩散到邻近正常细胞，导致组织破坏和炎症发生。EIEC的侵袭结肠粘膜上皮细胞的能力与质粒上携带的一系列侵袭性基因有关。

（3）肠致病型大肠埃希菌（enteropathogenic E.coli, EPEC）：是婴儿腹泻的主要病原菌，有高度传染性，严重者可致死，成人少见。细菌侵入肠道后，主要在十二指肠、空肠和回肠上段粘膜表面大量繁殖。切片标本中可见细菌粘附于绒毛，导致刷状缘被破坏、微绒毛萎缩、上皮细胞排列紊乱和功能受损，造成严重腹泻。EPEC不产生LT或ST。

（4）肠出血型大肠埃希菌（enterohemorrhagic E.coli, EHEC）：引起散发性或暴发性出血性结肠炎和溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS），1982年首先在美国发现，血清型为O157∶H7。以后在世界各地有散发或地方小流行。目前已经分离到50多个血清型，除O157∶H7外，还可有O26、O111等。

EHEC菌株可产生志贺毒素Ⅰ和Ⅱ（Shiga toxins, Stx-, Stx-Ⅱ）,引起上皮细胞微绒毛的破坏。Stx-Ⅰ与痢疾志贺菌产生的志贺毒素基本相同，Stx-Ⅱ则有60％的同源性。两型毒素均由溶原性噬菌体介导。

（5）肠集聚型大肠埃希菌（enteroaggregative E.coli, EAEC）：EAEC引起婴儿持续性腹泻，脱水，偶有血便。不侵袭细胞。这类细菌的特点是能在细胞表面自动聚集，形成砖状排列。感染导致微绒毛变短，单核细胞浸润和出血。介导这种排列的是质粒编码的Bfp和AAF/I和AAF/Ⅱ。EAEC还能刺激粘液分泌，促使细菌形成生物膜覆盖在小肠的上皮上。此外，致病物质可能还包括产生的毒素。

三、微生物学检查法

（一）临床标本的检查

1．标本 肠道外感染取中段尿、血液、脓液、脑脊液等；腹泻者取粪便。

2．分离培养与鉴定

（1）肠道外感染

1）涂片染色检查：除血液标本外，均可作涂片染色检查。

2）分离培养：血液需先经肉汤增菌，再转种血琼脂平板。其他标本可同时接种血琼脂平板和肠道杆菌选择性培养基。37℃孵育18～24小时后，观察菌落并涂片染色镜检，并采用一系列生化反应进行鉴定。

3）鉴定：初步鉴定根据IMViC（＋＋－－）试验，最后鉴定靠系列生化反应。尿路感染尚需计数菌落量，每毫升尿含菌量≥1×10⁵时，才有诊断价值。对引起腹泻的致病性大肠埃希菌的鉴定还要做血清学定型，必要时测定肠毒素等毒力因子。

（2）肠道内感染：将粪便标本接种于鉴别培养基，挑选可疑菌落并鉴定为大肠埃希菌后，再分别用ELISA、核酸杂交，PCR等方法检测不同类型致胃肠炎大肠埃希菌的肠毒素、致病因子和血清型特征。

（二）卫生细菌学检查　

寄居于肠道中的大肠埃希菌可不断随粪便排出体外，污染周围环境和水源、食品等。取样检查时，样品中大肠埃希菌越多，表示样品被粪便污染越严重，也表明样品中存在肠道致病菌的可能性越大。因此，卫生细菌学以“大肠菌群指数”和“细菌总数”作为饮用水、食品等粪便污染的指标。

1．细菌总数  检测每1ml或每1g样品中所含细菌数，采用倾注培养计算。我国规定的卫生标准是每1ml饮用水中细菌总数不得超过100个。

2．大肠菌群指数coli-index）  指每1000ml(g)样品中的大肠菌群数。大肠菌群系指在37℃24小时内发酵乳糖产酸产气，需氧或兼性厌氧的肠道杆菌，包括埃希菌属、枸橼酸杆菌属、克雷伯菌属及肠杆菌属。我国的卫生标准规定，大肠菌群数在每1000ml饮用水中不得超过3个；每100ml瓶装汽水、果汁中不得超过5个。（

四、防治原则

疫苗免疫预防已在畜牧业领域中开展了广泛研究。研究发现大肠埃希菌菌毛抗原在自然感染和人工自动免疫中是关键性抗原之一。在家畜中，用菌毛疫苗防治新生畜崽腹泻已获得成功。例如在孕牛产前6个月接种大肠埃希菌K99株的菌毛抗原，则新生牛犊吮乳后可被动获得特异菌毛抗体，而受到同型菌毛型大肠埃希菌感染的免疫保护。

大肠埃希菌的很多菌株都已获得一种或几种抗生素耐药，因此抗生素治疗应在药物敏感试验的指导下进行。

保持高度卫生标准，减少接触致胃肠炎大肠埃希菌的危险。避免食用污染的水源和食品，烹调食品要煮熟。

进行尿道插管和膀胱镜检查时应严格无菌操作，对腹泻病人要及时纠正水和电解质紊乱，采取相应措施减少医院内感染发生。

志贺菌属（Shigella）是人类细菌性痢疾的病原菌，通称痢疾杆菌（dysentery bacilli）。细菌性痢疾是一种常见病，主要流行于发展中国家，全世界年病例数超过2亿，其中500万例需住院治疗，年死亡数达65万。

一、生物学性状

（一）形态与染色

大小为(0.5～0.7)×(2～3)μm的革兰阴性短小杆菌。无芽胞，无荚膜，无鞭毛，多数有菌毛（图9-2）。

 

A                               B

图9-2 志贺菌

A. 电镜照片（Wistreich, 1998）（图中箭头所指可见两个志贺菌正在侵入M细胞） B. 光镜（×1050）

（二）基因组特征

我国细菌性痢疾的优势流行株福氏志贺菌2a 型301株基因组包括一条由4 .6Mb的环状染色体和一个含221kb的侵袭性大质粒DCP301以及另外两个小质粒。其染色体上有572 Kb特异性序列，形成了320个长度大于50 bp的“痢疾岛” (Shigella island, Sis)， 其中大于1 Kb的共计131个。这些岛共包含519 ORFs，多数痢疾岛的一侧或两侧均伴有插入序列元件、转座子或者tRNAs。G+C含量及密码子使用频率等分析显示出部分痢疾岛的外源性。

（三）生化反应与培养特性

营养要求不高，在普通琼脂培养平板经24小时生长，形成直径达2mm大小、半透明的光滑型菌落。志贺菌属中的宋内菌常出现扁平的粗糙型菌落。

分解葡萄糖，产酸不产气，多数发酵甘露醇。除宋内志贺菌个别菌株迟缓发酵乳糖（一般需3~4天）外，均不分解乳糖，故在SS等肠道选择鉴别培养基上，呈无色半透明菌落。动力试验阴性。

（四）抗原结构与分类

志贺菌属细菌有K和O抗原，无H抗原。O抗原分为群特异性抗原和型特异性抗原，前者常在几种近似的菌种间出现；型特异性抗原的特异性高，用于区别菌型。根据志贺菌抗原构造的不同，可分为4种(群)、48个血清型（包括亚型）（表9-2）。

A群：又称痢疾志贺菌(S. dysenteriae)。俗称志贺痢疾杆菌。唯一不发酵甘露醇。有12个血清型，其中8型又分为三个亚型。

　　B群：又称福氏志贺菌（S. flexneri），俗称福氏痢疾杆菌。有13个血清型（含亚型及变种），抗原构造复杂，有群抗原和型抗原。根据型抗原的不同，分为6型，又根据群抗原的不同将型分为亚型；X、Y变种没有特异性抗原，仅有不同的群抗原。

　　C群：又称鲍氏志贺菌（S. boydii），俗称鲍氏痢疾杆菌。有18个血清型，各型间无交叉反应。

　　D群：又称宋内志贺菌（S. sonnei），俗称宋内痢疾杆菌。只有一个血清型。有两个变异相，即Ⅰ相和Ⅱ相；Ⅰ相为S型，Ⅱ相为R型。

根据志贺菌的菌型分布调查，我国一些主要城市在过去二、三十年中均以福氏菌为主，其中又以2a亚型、3型多见；其次为宋内志贺菌；志贺菌与鲍氏菌则较少见。但近年来，志贺菌Ⅰ型的细菌性痢疾已发展为世界性流行趋势，我国至少在10个省、区发生了不同规模流行。了解菌群分布与菌型变迁情况，对制备疫苗，预防菌痢具有重大意义。

志贺菌对理化因素的抵抗力较其他肠道杆菌为弱。加热60℃ 10分钟可被杀死；对酸敏感；在37℃水中可存活10~20 天，蝇肠内可存活9～10 天；对化学消毒剂敏感，1%石碳酸15～30分钟死亡。

　　志贺菌属常出现的变异现象有：

　　1．S-R型变异 宋内志贺菌易为R型。当菌落变异时，常伴有生化反应、抗原构造和致病性的改变。

　　2．耐药性变异 由于广泛使抗生素，志贺菌的耐药菌株不断增加，给防治工作带来很多困难。

　　3．营养缺陷型变异 南斯拉夫Mel（1963年）首创的依赖链霉素的志贺菌株（依链株，Sd），作为口服疫苗有一定预防效果。

二、致病性与免疫性

    志贺菌感染几乎只局限于肠道，一般不侵入血液。

（一）致病物质

    包括侵袭力和内毒素，有的菌株尚能产生外毒素。

　　1．侵袭力 志贺菌的菌毛能粘附于回肠末端和结肠粘膜的上皮细菌表面，继而穿入上皮细胞内。细菌粘附后，通过Ⅲ型分泌系统向上皮细胞和巨噬细胞分泌4种蛋白（IpaA、IpaB、IpaC、IpaD），这些蛋白可诱导细胞膜凹陷，导致细菌的内吞。志贺菌能溶解吞噬小泡，进入细胞质内生长繁殖。

　　2．内毒素 各型志贺菌都具有强烈的内毒素。内毒素作用于肠粘膜，使其通透性增高，促进内毒素吸收，引起发热，神志障碍，甚至中毒性休克等。内毒素能破坏肠粘膜，形成炎症、溃汤，出现典型的脓血粘液便。内毒素还作用于肠壁植物神经系统，致肠功能紊乱、肠蠕动失调和痉挛，尤其直肠括约肌痉挛最为明显，出现腹痛、里急后重等症状。

3．外毒素 A群志贺菌I型及部分Ⅱ型菌株还能产生一种外毒素，称为志贺毒素shiga toxin, Stx）。本质为蛋白质，不耐热，75～80℃1小时被破坏。该毒素与EHEC产生的毒素相同，由一个A亚单位和5个B亚单位组成。B亚单位与宿主细胞糖脂受体结合，导入细胞内的A亚单位可裂解60S核糖体亚单位的28SrRNA，阻止与氨酰tRNA的结合，终止蛋白质合成。毒素作用的基本表现是上皮细胞的损伤，但在少部分病人志贺毒素可介导肾小球内皮细胞的损伤，导致溶血性尿毒综合征（HUS）。（

（二）所致疾病

志贺菌引起细菌性痢疾，细菌性痢疾是最常见的肠道传染病，夏秋两季患者最多。我国常见的流行型别主要为福氏志贺菌和宋内志贺菌。

传染源主要为病人和带菌者，通过污染了志贺菌的食物、饮水等经口感染。人类对志贺菌普遍易感，10～150个志贺菌可引起典型的细菌性痢疾。常见的感染剂量为10³个细菌，比沙门菌和霍乱弧菌的感染剂量低2~5个数量级。一般说来，痢疾志贺菌所致细菌性痢疾的病情较重；宋内菌起的症状较轻；福氏菌介于二者之间，但排菌时间长，易转为慢性。

志贺菌感染有急性和慢性两种类型：

1．急性细菌性痢疾 分为典型菌痢、非典型菌痢和中毒性菌痢三型。中毒性菌痢多见于小儿，各型志贺菌都可引起。发病急，潜伏期1～3天，常有发热、腹痛和水样腹泻，约一天左右，腹泻次数增多（10多次至数十次），并由水样泻转为脓血粘液便，伴有里急后重、下腹部疼痛等症状。若及时治疗预后良好。但是在体弱老人和儿童，水分和电解质丧失可导致脱水、酸中毒，有些可引起溶血性尿毒综合征，甚至死亡。

急性中毒性菌痢多见于儿童，各类型志贺菌都有可能引起。常无明显的消化道症状而表现为全身中毒症状。临床主要表现为高热、休克、中毒性脑病，可迅速发生呼吸和循环衰竭，若抢救不及时，往往造成病人死亡。

　　2．慢性细菌性痢疾 急性菌痢治疗不彻底，或机体抵抗力低、营养不良或伴有其他慢性病时，易转为慢性。病程多在二个月以上，迁延不愈或时愈时发。有10％～20％的急性病人可转为慢性。

部分患者可成为带菌者，带菌者不能从事饮食业、炊事及保育工作。

（三）免疫性

　　病后免疫力不牢固，不能防止再感染。但同一流行期中再感染者较少，即具有型特异性免疫。志贺菌菌型多，各型间无交叉免疫。机体对菌痢的免疫主要依靠肠道的局部免疫，即肠道粘膜细胞吞噬能力的增强和分泌型IgA（sIgA）的作用。sIgA可阻止志贺菌粘附到肠粘膜上皮细胞表面，病后三天左右即出现，但维持时间短，由于志贺菌不侵入血液，故血清型抗体（lgM、lgG）不能发挥作用。

三、微生物学检查法

（一）标本 

在用药前，取粪便的脓血或粘液部分，标本不能混有尿液。应在使用抗生素前采样，标本应新鲜，若不能及时送检，应将标本保存于30%甘油缓冲盐水或增菌培养液中。中毒性菌痢可取肛门拭子检查。

（二）分离培养与鉴定  

接种肠道杆菌选择性培养基，37℃孵育18～24小时，挑取无色半透明的可疑菌落，作生化反应和血清学凝集试验，确定菌群和菌型。如遇非典型菌株，须作系统生化反应以确定菌属。

（三）毒力试验 

测定志贺菌的侵袭力可用Sereny试验。系将受试菌18~24小时的固体培养物，以生理盐水制成9×10⁹/ml细菌悬液，接种于豚鼠眼结膜囊内。若发生角膜结膜炎，则Sereny试验阳性，表明受试菌有侵袭力。志贺菌ST的测定，可用HeLa细胞或Vero细胞，也可用PCR技术直接检测其产毒基因stxA、stxB。

（四）快速诊断法

    1．免疫荧光菌球法 将标本接种于含有荧光素标记的志贺菌免疫血清液体培养基中，37℃孵育4～8小时。若标本中含有相应型别的志贺菌存在，则生长繁殖后与荧光抗体凝聚成小球，在荧光显微镜下易被检出。此方法适于检查急性菌痢的粪便标本。方法简便、快速，有一定的特异性。

2．协同凝集试验 用志贺菌的IgG抗体与富含A蛋白的葡萄球菌结合，测定患者粪便滤液中志贺菌的可溶性抗原。

3．胶乳凝集试验 用志贺菌抗血清致敏胶乳，使与粪便中的志贺菌抗原起凝集反应，来诊断粪便中有无志贺菌抗体。

4．分子生物学方法 PCR技术、基因探针检测140MD的大质粒等。

四、防治原则

（一）非特异性免疫预防

因为人类是志贺菌的主要宿主，所以应以人为中心进行非特异性免疫，努力防止人的感染和传播，其措施包括水、食物和牛奶的卫生学监测，垃圾处理和灭蝇；隔离病人和消毒排泄物；检测发现亚临床病例和带菌者，特别是从事饮食行业人员；抗生素治疗感染个体。

（二）特异性免疫预防

特异性预防主要采用口服减毒活疫苗，近年试用者有链霉素依赖株（streptomycin dependent strain, Sd）。Sd株是一种减毒突变株，环境中存在链霉素时才能生长。将其制成活疫苗给志愿者服用后，因正常人体内不存在链霉素，该菌株不能生长繁殖，但也不会立即死亡，尚可有一定程度的侵袭志愿者肠粘膜而激发局部免疫应答，产生sIgA。同时血清中IgM、IgG特异抗体也增多，因此Sd活疫苗具有特异性免疫保护作用。目前已能生产多价志贺菌Sd活疫苗。

治疗可用磺胺类药、氨苄青霉素、氯霉素、黄连素等。中药黄连、黄柏、白头翁、马齿苋等均有疗效。

　　沙门菌属（Salmonella）是一群寄生于人类和动物肠道中，生化反应和抗原构造相似的革兰阴性杆菌，含8个种。1885年Salmon首先分离到猪霍乱沙门菌而命名。目前至少有67种O抗原和2 000个以上血清型，根据其对宿主的致病性，可分为三类：①对人致病；②对人和动物均致病；③对动物致病。

　　对人类致病的沙门菌有：伤寒沙门菌S.typhi）、副伤寒沙门菌(S.paratyphi )、鼠伤寒沙门菌(S.typhimurium)、猪霍乱沙门菌(S.choleraesuis)和肠炎沙门菌(S.enteritidis)等。（

一、生物学性状

（一）形态与染色

大小(0.6～1.0)×(2～4)μm革兰阴性杆菌。除个别外，多数有周鞭毛。一般无荚膜（图9-3）。

图9-3 伤寒沙门菌（Wistreich, 1998）

（二）基因组特征

沙门菌基因组大小与大肠埃希菌相近，至少包含7个致病岛（Salmonella pathogenicity island, SPI）以及大量前噬菌体。其中SPI-1和SPI-2与Ⅲ 型分泌系统有关。

（三）生化反应与培养特性

营养要求不高，在普通琼脂平板上形成中等大小、半透明的S型菌落。兼性厌氧菌，在肠道杆菌选择性培养基上因不发酵乳糖而形成无色半透明菌落。

发酵葡萄糖、麦芽糖和甘露醇，除伤寒沙门菌产酸不产气外，其他沙门菌均产酸产气。生化反应对沙门菌的种和亚种鉴定有重要意义。

　（四）抗原结构

沙门菌抗原构造主要有O和H两种抗原。少数菌具有表面抗原，功能与大肠埃希菌的K抗原相似，一般认为与毒力（virulence）有关，故称Vi抗原。

　　1．O抗原 为脂多糖，性质稳定。能耐100℃达数小时。决定O抗原特异性的是脂多糖中的多糖侧链部分，以1、2、3等阿拉伯数字表示。例如乙型副伤寒沙门菌有4、5、12三个。鼠伤寒沙门菌有1、4、5、12四个；猪霍乱沙门菌有6、7二个。其中有些O抗原是几种菌所共有，如4、5为乙型副伤寒沙门菌和鼠伤寒沙门菌共有，将具有共同O抗原的沙门菌归为一组，这样可将沙门菌属分为A～Z、O51～O63、O65～O67共有42组。我国已发现26个菌组、161个血清型。使人类致病的沙门菌大多属于A～E组。O抗原刺激机体主要产生lgM抗体。

2．H抗原 为蛋白质，对热不稳定，60℃经15分钟或乙醇处理被破坏。具有鞭毛的细菌经甲醛液固定后，其O抗原全部被H抗原遮盖，而不能与相应抗O抗体反应。

　　沙门菌的H抗原有两种，称为第1相和第2相。第1相特异性高，又称特异相，用a、b、c等表示，第2相特异性低，为数种沙门菌所共有，也称非特异相，用1、2、3等表示。具有第1相和第2相H抗原的细菌称为双相菌，仅有一相者称单相菌。每一组沙门菌根据H抗原不同，可进一步分种或型。H抗原刺激机体主要产生IgG抗体。

　　3．Vi抗原 新从患者标本中分离出的伤寒沙门菌、丙型副伤寒沙门菌等有此抗原。因与毒力有关而命名为Vi抗原。由聚-N-乙酰-D-半乳糖胺糖醛酸组成。性质不稳定，经60℃加热、石碳酸处理或人工传代培养易破坏或丢失。Vi抗原存在于细菌表面，可阻止O抗原与其相应抗体的反应。Vi抗原的抗原性弱。当体内病菌存在时可产生一定量抗体；细菌被清除后，抗体也随之消失。故测定Vi抗体有助于对伤寒带菌者的检出。

（五）抵抗力

沙门菌对热抵抗力不强，60℃1小时或65℃经15～20分钟可被杀死。在水中能存活2～3周，粪便中可活1～2个月，可在冰冻土壤中过冬。胆盐、煌绿等对本属细菌的抑制作用较对其他肠道杆菌为小。因此，可用其制备肠道杆菌选择性培养基，利于分离粪便中的沙门菌。

二、致病性与免疫性

（一）致病物质  

沙门菌有较强的内毒素，并有一定的侵袭力。个别菌尚能产生肠毒素。

1．侵袭力 沙门杆菌有毒株侵袭小肠粘膜。细菌先侵入小肠末端的派伊尔淋巴结的M细胞，但不被杀灭，并在其中继续生长繁殖。菌毛的粘附作用也是细菌侵袭力的一个因素。沙门菌通过特异性菌毛先与M先M细胞结合，接着通过SP-Ⅰ分泌系统向M细胞中输入沙门菌分泌侵袭蛋白（salmonella-secreted invasion proteins, Sips），引发宿主细胞内肌动纤维的重排，诱导细胞膜凹陷，导致细菌内吞。沙门菌在吞噬小泡内生长繁殖，导致宿主细胞死亡，细菌扩散并进入毗邻细胞淋巴组织。

沙门菌具有一种耐酸应答基因（acid tolerant repones, atr），可使细菌在胃和吞噬体的酸性环境下得到保护，氧化酶、超氧化物歧化酶和其他因子亦可保护细菌不被细胞内杀菌因素杀伤。

伤寒沙门菌和希氏沙门菌在宿主体内可以形成Vi抗原。该抗原具有微荚膜功能，能抵抗吞噬细胞的吞噬和杀伤功能，并阻挡抗体、补体等破坏菌体作用。

2．内毒素 沙门菌死亡后释放出的内毒素，可引起发热、白细胞数下降。大剂量时可发生中毒性休克。这些与内毒素可激活补体替代途径，产生C3a、C5a等，以及与诱发免疫细胞分泌TNF-α、IL-1、IFN-γ等细胞因子有关。

3．肠毒素 有些沙门菌，如鼠伤寒沙门菌可产生肠毒素，性质类似肠产毒性大肠埃希菌的肠毒素。

（二）所致疾病 

只对人类致病的仅有引起伤寒和副伤寒的沙门菌。而不少沙门菌是人畜共患病的病原菌。动物宿主范围很广。家畜有猪、牛、马、羊、猫、狗等，家禽有鸡、鸭等；野生动物如狮、熊、鼠类，以及冷血动物、软体动物、节肢动物等均可带菌。人类因食用患病或带菌动物的肉、乳、蛋或被病鼠尿污染的食物等而患病。

人类沙门菌感染有4种类型：

　　1．肠热症 是伤寒和副伤寒的总称。主要由伤寒沙门菌和甲型副伤寒沙门菌、肖氏沙门菌、希氏沙门菌引起。伤寒和副伤寒的致病机制和临床症状基本相似，只是副伤寒的病情较轻，病程较短。细菌经口到达小肠后，穿过肠粘膜上皮细胞侵入肠壁淋巴组织，经淋巴管至肠系膜淋巴结及其他淋巴组织并在其中繁殖，经胸导管进入血流，引起第一次菌血症。此时相当于病程的第1周，称前驱期。病人有发热、全身不适、乏力等症状。细菌随血流至骨髓、肝、脾、肾、胆囊、皮肤等并在其中繁殖，被脏器中吞噬细胞吞噬的细菌再次进入血流，引起第二次菌血症。此期症状明显，相当于病程的第2～3周，病人持续高热，相对缓脉，肝脾肿大及全身中毒症状，部分病例皮肤出现玫瑰疹。存于胆囊中的细菌随胆汁排至肠道，一部分随粪便排出体外。部分菌可再次侵入肠壁淋巴组织，出现超敏反应，引起局部坏死和溃疡，严重者发生肠出血和肠穿孔。肾脏中的细菌可随尿排出。第4周进入恢复期，患者逐渐康复。

　　典型伤寒的病程约3～4周。病愈后部分患者可自粪便或尿液继续排菌3周至3个月，称恢复期带菌者。约有3%的伤寒患者成为慢性带菌者。

2．急性肠炎(食物中毒) 是最常见的沙门菌感染，约占70%。多由摄入大量（>10⁸）鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌等污染食品引起，或者因食入未煮熟的病畜病禽的肉类、蛋类而发病。细菌对肠粘膜的侵袭以及细菌释放的内毒素可能是主要的致病机制。该病潜伏期短，一般4～24小时，主要症状为发热、恶心、呕吐、腹痛、水样腹泻，偶有粘液或脓性腹泻，严重者可伴有迅速脱水，导致休克、肾功能衰竭而死亡。死亡率可达2％，多见于老人、婴儿和体弱者。一般沙门菌胃肠炎多在2～3天内自愈。

3．败血症 常由猪霍乱沙门菌、丙型副伤寒沙门菌、鼠伤寒沙门菌、肠炎沙门菌等引起。患者多为儿童和免疫力低下的成人。经口感染后，病菌进入肠道后，迅速侵入血流，导致组织器官感染，如脑膜炎、骨髓炎、胆囊炎、肾盂肾炎、心内膜炎等。败血症症状严重，有高热、寒战、厌食、贫血等，但常常缺少胃肠道症状。在发热期，血培养阳性率高。

4．无症状带菌者 约有1%~5%伤寒或副伤寒患者，在症状消失后1年或更长时间内仍可在其粪便中检出有相应沙门菌，称为无症状带菌者。这些细菌留在胆囊中，有时也可在尿道中，成为人类伤寒和副伤寒病原菌的储存场所和重要传染源。其他沙门菌带菌者很少，不到1%，故在人类的感染中不是主要的传染源。

（三）免疫性  

伤寒或副伤寒病后有牢固的免疫性，很少再感染。主要依靠细胞免疫，表现为单核吞噬细胞系统在淋巴因子的作用下，胞内酶数量增多，活性增强，从而杀死寄生在细胞内的细菌。

　　体液免疫方面，局部抗体较重要，尤其是sIgA具有特异性防止伤寒沙门菌粘附于肠粘膜表面的能力。抗O和抗Vi抗体能抵抗病原菌的感染。至于血循环中IgM、IgG抗体对胞内寄生菌免疫作用较差。

三、微生物学检查法

（一）标本 

肠热症因病程不同采取不同标本，通常第1周取外周血液，第1～3周取骨髓液，第2～3周取粪便或尿液。急性肠炎取患者吐泻物和可疑食物。败血症取血液，胆道带菌者可取十二指肠引流液。

（二）分离培养与鉴定  

血液和骨髓液应先接种胆汗肉汤增菌；粪便和经离心的尿沉渣可直接接种肠道鉴别培养基或SS（Salmonella-Shigella）选择性培养基。37℃经18～24小时培养后，挑选无色半透明的不发酵乳糖的菌落涂片、染色、镜检，并接种双糖含铁或三糖含铁培养基。疑为沙门菌时，作生化反应和玻片凝集试验鉴定。

近年来应用葡萄球菌A蛋白协同凝集试验、酶联免疫吸附试验、放射免疫测定等方法，检测患者血清或尿液中沙门菌的可溶性抗原，协助临床早期诊断肠热症。分子生物学技术也可用于沙门菌感染的诊断中。

在流行病学调查和传染源追踪中，Vi噬菌体分型是一种常用方法。标准Vi噬菌体有33个型，其特异性比血清学分型更为专一。

（三）血清学诊断

主要适用于肠热症可疑患者。因目前使用抗生素普遍，肠热症的症状不典型，临床标本阳性分离率低，故血清学试验仍有其协助诊断意义。血清学试验有肥达（Widal）试验、间接血凝试验、ELISA法等，其中肥达试验是一种经典的方法，现仍普遍使用。

　　肥达试验是用已知的伤寒沙门菌菌体（O）抗原和鞭毛H抗原和甲型副伤寒沙门菌、肖氏沙门菌和希氏沙门菌的鞭毛（H）抗原与受检血清作定量试管凝集试验，以测定受检血清中有无相应抗体及其效价高低。可根据抗体效价及其消长情况，辅助临床诊断肠热症。

　　肥达试验结果的解释必须结合临床表现、病程、病史，以及地区流行病学情况。

　　1．正常值 正常人因隐性感染或预防接种，血清中可含有一定量抗体，其效价随各地区情况而不同。一般是伤寒沙门菌O凝集效价≥1∶80，H凝集效价≥1∶160，引起副伤寒沙门菌H凝集效价≥1∶80时，才有诊断价值。

　　2．动态观察 判断肥达反应结果须结合临床症状、病期等。单次凝集效价增高，有时不能定论。若效价逐次递增或恢复期效价比初次≥4倍以上，有诊断意义。

　　3．O与H抗体在诊断上的意义 患肠热症后，O与H抗体在体内的消长情况不同。IgM型O抗体出现较早，持续时间仅半年左右，消失后不易受伤寒、副伤寒沙门菌以外细菌的非特异性抗原刺激而重新出现。IgG型H抗体出现较晚，维持时间可长达数年，消失后易受非特异性抗原刺激而短暂地重新出现。因此，①若H、O凝集效价均超过正常值，则感染伤寒、副伤寒的可能性大；②H与O效价均低，则患肠热症的可能性甚小；③若H效价高而O不高，可能系预防接种或非特异性回忆反应；④如O效价高而H不高，可能是感染早期或其他沙门菌感染（肠炎沙门菌与伤寒沙门菌有共同O抗原）引起的交叉反应。

　　4．其他 有少数病例，在整个病程中，肥达试验始终在在正常范围内。其原因可能是①发病早期曾用大量或多种抗生素治疗；②患者免疫功能低下。因此本试验阴性时，不宜匆忙地否定诊断。

　　伤寒不同病期血、粪便、尿液中病原菌与特异性O凝集素的阳性检出率见图9-4。

图9-4 伤寒病人不同病期血、粪、尿中病原菌和特异凝集素检出阳性率

（四）伤寒带菌者的检出  

最可靠的方法是分离培养病原菌，标本为可疑者的粪便、胆汁或尿液，但检出率不高。因此，一般可先检测可疑血清中有无Vi抗体，当效价≥1∶10时，再取粪便或尿液多次分离培养，才能确定是否为伤寒带菌者。

四、防治原则

做好水源和食品的卫生管理，防止被沙门菌感染的人和动物感染。感染动物的肉类、蛋等制品要彻底烹饪。发现，鉴定和治疗带菌者。带菌期间不能从事饮食行业的工作，并严格遵循卫生注意事项。

伤寒、副伤寒的免疫预防，过去一直沿用皮下多次接种死疫苗。虽有一定的保护作用，但效果低、副反应大，不够理想。

减毒口服活疫苗是研究方向。目前以伤寒沙门菌Ty21a活疫苗较好。伤寒菌Ty21a株是尿苷二磷酸半乳糖-4-差向异构酶缺失株（gal E突变株）。由于酶的缺陷，在半乳糖存在时虽能合成有免疫原性的细胞壁LPS；但同时因半乳糖中间产物的堆积，阻碍代谢过程的完成，致使细菌生长停顿渐趋死亡。此可解释为何Ty21a菌在接种者体内能够短期生存，诱发免疫应答的原因。经志愿者试验，口服Ty21a活疫苗后，粪便中排菌仅一天，表明该菌在人体内不能持续生长繁殖。用有毒株攻击，攻击菌很快被排出，提示经口服免疫后的肠道已产生阻止病菌粘附的功能。又经现场试验，Ty21a活疫苗安全、副反应小，接种者有显著免疫防护作用，有效期至少3年。

肠热症治疗早期采用氯霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等，目前使用的有效药物主要是环丙氟哌酸。中药白花蛇舌草，穿心莲等有效。

一、克雷伯菌属

克雷伯菌属（Klebsiella）含有10个种，对人类致病的主要是肺炎克雷伯菌(K. peneumoniae)，该菌又分三个亚种，即肺炎亚种、臭鼻亚种和鼻硬结亚种。肺炎克雷伯菌是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。

肺炎克雷伯菌为较短粗的杆菌，单独、成双或短链状排列。无鞭毛，有较厚的荚膜，多数有菌毛。

在普通琼脂培养基上形成较大的灰白色粘液菌落，以接种环挑之，易拉成丝，有助鉴别。在肠道杆菌选择性培养基上能发酵乳糖，呈现有色菌落。具有O抗原与K抗原，后者用以分型。利用荚膜肿胀试验，肺炎克雷伯菌K抗原可分为82型。

肺炎亚种于1882年Friedlander首先从大叶性肺炎患者痰液中分离出，俗称肺炎杆菌。本菌存在于人体肠道、呼吸道。可引起支气管炎、肺炎，泌尿系和创伤感染，甚至败血症、脑膜炎、腹膜炎等。

臭鼻亚种俗称臭鼻杆菌，引起慢性萎缩性鼻炎，有恶臭，以及败血症、泌尿系感染等。

　   鼻硬结亚种俗称鼻硬结杆菌，引起慢性肉芽肿性病变，侵犯鼻咽部，使组织发生坏死。

克雷伯菌一般对先锋霉素、氨基糖苷类（链霉素、庆大霉素、卡那霉素等）、氯霉素、多粘菌素等敏感。易于耐药。

二、变形杆菌属

　　变形杆菌属（Proteus）分布很广，广泛存在于水、土壤腐败的有机物以及人和动物的肠道中。一般不致病，为条件致病菌，多引起继发感染，如慢性中耳炎、创伤感染等，也可引起膀胱炎、婴儿腹泻、食物中毒等。变形杆菌属包括普通变形杆菌、奇异变形杆菌、莫根变形杆菌、雷极变形杆菌和无恒变形杆菌。其中以普通变形杆菌和奇异变形杆菌与临床关系较密切。特别是奇异变形杆菌可引起败血症，病死率较高。

革兰阴性，小杆菌，宽0.4～1.0µm，长0.6~3.0µm。呈明显的多形性，有球形和丝状形。无荚膜。有周身鞭毛，运动活泼。有菌毛。营养要求不高，在固体培养基上呈扩散生长，形成迁徙生长现象（swarming growth phenomenon）。若在培养基中加入0.1%石碳酸或0.4%硼酸可以抑制其扩散生长，形成一般的单个菌落。在SS平板上可以形成圆形、扁薄、半透明的菌落，易与其它肠道致病菌混淆。培养物有特殊臭味，在血琼脂平板上有溶血现象。具有尿素酶，能迅速分解尿素。不发酵乳糖。根据菌体抗原分群，再以鞭毛抗原分型。此属细菌X19、XK、X2的O抗原与某些立克次体的部分抗原有交叉，可替代立克次体抗原与患者血清作凝集反应，此反应称为外斐试验（Weil-Felix test），用于某些立克次体病的辅助诊断。

奇异变形杆菌和普通变形杆菌是仅次于大肠埃希菌的泌尿道感染的主要病原菌。其尿素酶可分解尿素产氨，使尿液pH值增高，以利于变形杆菌生长。碱性环境亦可促进肾结石和膀胱结石的形成。同时高碱性尿液对尿道上皮也有毒性作用。此外，有的变形杆菌菌株也可引起脑膜炎、腹膜炎、败血症和食物中毒等疾病。