细菌侵入宿主后，进行生长繁殖，释放毒性物质，引起不同程度的病理过程，称为感染（infection）。能使健康宿主致病的细菌称为致病菌或病原菌（pathogenic bacterium, pathogen）。不能造成宿主致病的细菌称为非致病菌或非病原菌（nonpathogenic bacterium, nonpathogen），它们可能是宿主正常菌群的不可缺少的组成部分。有些细菌在正常情况下并不致病，但在某些特殊条件下（如宿主免疫防御机制受到损害时）可以致病，称之为条件致病菌（conditioned pathogen）或机会致病菌（opportunistic pathogen）。

致病菌入侵后，在建立感染的同时，能激发宿主免疫系统产生一系列免疫应答。其结局根据致病菌致病性和宿主免疫力强弱而定，可不形成感染；感染形成但逐渐消退，患者康复；感染扩散，患者死亡。

一、正常菌群

自然界中广泛存在着大量的不同种类的微生物。人类与自然环境接触密切，因而正常人的体表和与外界相通的腔道（如消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）中寄居着不同种类和数量的微生物，通称正常菌群normal flora）或正常微生物群（normal microbial flora）。一个健康成年人大约由10¹³个体细胞组成，而全身定植的正常微生物总数高达10¹⁴。在正常情况下，正常菌群对宿主不表现任何致病作用。（

1．正常菌群的组成 正常菌群在宿主出生后，即在体内建立并持续存在，可分为两大类：

（1）常居菌群(resident flora)  亦称原籍菌群（autochthonous flora），是由相对固定的细菌组成，有规律地定居于特定部位，成为宿主不可缺少的组成部分（表6-1）。

*：不属于正常菌群，但是医学上重要的定居菌。

（2）过路菌群(transient flora)   亦称外籍菌群（a11ochthonous flora），是由非致病菌或条件致病菌所组成，来自周围环境或宿主其它生境，可在皮肤或粘膜上存留数小时、数天或数周。如果宿主免疫功能受损或常居菌群发生紊乱，过路菌群可在体内定植（colonize）、繁殖和引起疾病。

研究正常微生物群的结构、功能，以及与其宿主相互关系的学科称为微生态学microecology）。其研究范畴包括微生物与微生物、微生物与宿主，以及微生物和宿主与外界环境之间相互依存、相互制约的关系，侧重研究正常微生物群的生态平衡eubiosis）、生态失调dysbiosis）和生态调整ecological adjustment）。（（（（

2．正常菌群的生理作用 正常菌群对构成微生态平衡microeubiosis）和保持内环境稳定起到重要作用，主要有：（

（1）生物拮抗作用：正常菌群在宿主皮肤粘膜表面特定部位粘附、定植和繁殖，形成菌膜屏障，通过空间争夺、营养争夺和产生代谢产物（如乳酸、不饱和脂肪酸、细菌素、过氧化氢、抗生素等）等机制，抑制并排斥外籍菌的入侵和定植，维持人体微生态平衡。研究发现，以鼠伤寒沙门菌攻击小鼠，需10万个活菌才能引起感染；若先给予口服链霉素，抑制正常菌群，则10个活菌就可引起感染。可见，如果正常菌群受到抑制，将大大增加宿主对外籍菌的易感性。

（2）免疫作用：正常菌群能促进宿主免疫器官的发育，刺激宿主产生免疫应答，产生的免疫分子对具有交叉抗原组分的致病菌有一定程度的抑制或杀灭作用。正常菌群能激活巨噬细胞，增强其吞噬能力，并释放多种细胞因子，有助于抵御外籍菌的入侵。

（3）营养作用：正常菌群参与宿主的物质代谢、营养转化和合成。例如，肠道内正常菌群，如双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌等能合成B族维生素、维生素K等，并参与糖类和蛋白质的代谢，帮助肠道的消化吸收。若宿主肠道正常菌群发生严重紊乱，则可能出现维生素缺乏症。

（4）排毒作用：双歧杆菌能使肠道过多的革兰阴性杆菌下降到正常水平，减少内毒素的释放量，并可产生酸性产物，保证肠道酸性环境，维持肠道的正常蠕动，利于各种毒素、致癌物等排泄。双歧杆菌可将食物中胆固醇转变为胆甾烷和粪烷，从粪便中排出。

此外，正常菌群还具有抗肿瘤和抗衰老作用。

二、条件致病菌

在正常情况下，正常菌群之间、正常菌群与其宿主之间始终处于一个动态的生态平衡状态。正常菌群转化为条件致病菌的条件主要有：

（1）宿主免疫功能下降：宿主有先天或后天免疫功能缺陷，患有慢性消耗性疾病（如肝硬化、结核病、糖尿病、肿瘤等），烧伤或烫伤，接受介入性诊治操作、外科手术、放疗、化疗和器官移植，使用免疫抑制剂等，免疫力普遍下降，易发生内源性感染。

（2）菌群失调（dysbacteriosis）：亦称比例失调，是指在宿主正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而超出正常范围的状态，特别是原籍菌的数量和密度下降，外籍菌和环境菌的数量和密度升高。严重的菌群失调可使宿主产生一系列临床症状，称之为菌群失调症或菌群交替症(microbial selection and substitution)。

严重的菌群失调可导致二重感染（superinfection），即在抗菌药物治疗原感染性疾病过程中，造成体内菌群失调而产生的一种新感染。正常情况下，正常菌群间相互依存、相互制约而维持动态平衡。但是，当较长期或大量应用广谱抗生素后，宿主正常菌群中的敏感菌株大部分被抑制，而体内原处于劣势的或来自外界环境的少数耐药菌则趁机定植和大量繁殖，引起疾病。例如，不恰当的应用抗生素将使肠道微生态平衡受到破坏，寄居在肠道的艰难梭菌趁机大量生长繁殖，引起假膜性肠炎。

引起二重感染主要以金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克氏菌等）和白假丝酵母菌为多见。在临床上主要表现为消化道感染、肺炎、尿路感染、败血症等。二重感染的致病菌常对多数抗菌药物耐药，加以人体抵抗力因原发感染和（或）原发病而显著降低，因此，二重感染常难以控制，呈急性状态，病情凶恶，病死率较高。若发生二重感染，除立即停用正在使用的抗菌药物外，需对临床标本中优势菌类进行药敏试验，以选用敏感药物治疗。同时，亦可使用微生态制剂，协助调整菌群类型和数量，加快恢复微生态平衡。

（3）定位转移（translocation）：是指正常菌群由原籍生境转移到外籍生境或本来无菌生存的位置上的现象。正常菌群在原籍生境通常是不致病的，如果转移到外籍生境则可能致病。例如，大肠埃希菌原籍生境为肠道，但当呼吸道的正常菌群受到抗生素抑制后，可经口腔转移到呼吸道，引起医院获得性肺炎。大肠埃希菌亦可侵犯泌尿道，引起尿路感染。又如，当拔牙或插鼻胃管时，寄居在口腔或鼻咽部的甲型链球菌可侵入血液，引起菌血症。如果宿主心瓣膜有病变或是人工瓣膜，甲型链球菌可在瓣膜上定植和繁殖，引起亚急性细菌性心内膜炎。

细菌引起宿主疾病的能力称为致病性（pathogenicity）。细菌的致病性具有宿主特异性，有的细菌仅对人类有致病性，有的只能引起某些动物疾病，有的两者均可。细菌的致病性还具有种的特异性，如伤寒沙门菌对人类引起伤寒，而结核分枝杆菌引起结核病。致病菌的致病性强弱程度称为毒力（virulence）。各种致病菌的毒力常不一致，并可随不同宿主而异，即使同种细菌也常因菌型、菌株的不一而有一定的毒力差异。

致病菌的致病机制包括感染过程的启动和疾病体征与症状的产生机制。致病菌侵入宿主能否引起感染和疾病，主要取决于细菌的毒力强弱、侵入机体的数量和侵入部位，以及宿主免疫力强弱。此外，自然因素和社会因素对感染的发生与发展有明显影响。

一、细菌的毒力

致病菌侵入人体引起疾病，通常需要：①粘附并定植于某种细胞、组织；②适应宿主特定环境进行增殖，并向其他部位侵袭或扩散；③抵抗或逃避机体的免疫防御机制；④释放毒素toxin）或诱发超敏反应，引起机体组织器官损伤。通常将前三项统称为细菌的侵袭力invasiveness），侵袭力和毒素构成细菌的毒力。毒力是细菌致病的关键因素，是由多基因决定的。毒力基因的表达间接受到宿主环境因素（如温度、pH值）的调控。毒力及毒力相关因子能有序地与特定宿主细胞相互作用，最终建立感染。（（

致病菌突破宿主的防御机制，侵入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力，称为侵袭力。侵袭力由菌体表面结构和侵袭性物质等决定。

1．粘附与定植 细菌一旦进入宿主体内，通常必须首先牢固地粘附于呼吸道、消化道或泌尿生殖道等粘膜上皮细胞，否则将被呼吸道的纤毛运动、肠蠕动、粘液分泌、尿液冲洗等活动所清除。之后，细菌在局部定植和繁殖，产生毒性物质，或者继续侵入细胞和组织，直至形成感染。可见，粘附是绝大多数细菌感染过程的第一步（图6-1）。

细菌粘附至宿主细胞主要由粘附素adhesin）介导。粘附素是细菌表面的蛋白质或多糖。革兰阴性菌的粘附素通常为菌毛，不同种或型的细菌可产生不同类型的菌毛；革兰阳性菌的粘附素是菌体表面的毛发样突出物（表6-2）。粘附素受体一般是靶细胞表面的糖蛋白或糖脂（表6-2）。（

图6-1 细菌粘附与侵入宿主上皮细胞示意图

细菌粘附素与宿主上皮细胞表面受体的相互作用具有高度特异性，这就决定了感染的组织特异性。因此，感染不同宿主或不同部位的细菌可能需要不同的粘附素。例如，致腹泻大肠埃希菌借助Ⅰ型菌毛与小肠粘膜上皮细胞的受体D-甘露糖结合；而尿路致病性大肠埃希菌没有D-甘露糖介导的粘附，但具有P菌毛，可粘附于泌尿道粘膜上皮细胞的P血型抗原；又如，脑膜炎奈瑟菌常侵犯血管内皮或脑膜，而与之生物学性状相近的淋病奈瑟菌则选择泌尿生殖道或眼结膜。很多致病菌可表达多种粘附素，参与识别不同的宿主细胞，例如，大肠埃希菌有多种粘附素，能引起脑膜炎、腹泻和尿路感染等疾病。

有的细菌通过生化反应使细菌粘附于人体组织，如口腔中变异链球菌能利用蔗糖合成不溶于水的葡聚糖，使变异链球菌和乳杆菌等彼此粘连，并粘附于牙齿表面形成“菌斑（plaque）”，乳杆菌则在菌斑中分解葡萄糖，产生大量乳酸、甲酸和乙酸，造成牙釉质中钙、磷离子的丢失，形成龋齿。凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和某些甲型链球菌通过表面糖蛋白和脂磷壁酸等介导，可牢固地粘附到人体内植入的人工器官（如人工关节、人工心脏瓣膜）、导管的内部和表面，大量繁殖后，分泌胞外多糖（exopolysaccharide）蛋白复合物，将自身包裹其中，形成生物膜，引起难治性感染。

2．侵袭  一些致病菌（如白喉棒状杆菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌、百日咳鲍特菌、肺炎支原体等）感染仅局限于皮肤粘膜表面，不播散至全身。但是，大多数致病菌需要侵入宿主细胞组织内（图6-1），引起疾病。

有些致病菌（如肠致病性大肠埃希菌）与宿主细胞表面受体结合后，即可启动侵袭过程；有些致病菌的侵袭过程可能涉及一系列基因的表达、通过Ⅲ型分泌系统直接将效应蛋白注入宿主细胞内、细菌与宿主细胞之间发生信号转导、宿主细胞膜表面结构改变、细胞内细胞骨架重排、致病菌内在化internalization）等。例如，志贺菌通过M细胞的转运，穿越肠粘膜上皮细胞层，到达粘膜下固有层。志贺菌产生和分泌侵袭性质粒抗原（invasion plasmid antigen，Ipa）Ipa B、Ipa C、Ipa D等侵袭性蛋白，侵入吞噬细胞中形成吞噬小泡（phagocytic vesicle），并迅速逸出，诱导吞噬细胞凋亡。之后，位于上皮细胞基底膜的志贺菌产生侵袭素（invasin），粘附并侵入上皮细胞内，并向邻近上皮细胞扩散，大量繁殖后产生毒素，导致细胞死亡，造成浅表组织产生炎症或损伤。有的致病菌（如脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌等）能穿过粘膜上皮细胞或通过细胞间质，侵入深层组织或血液中，导致严重的深部感染或全身感染。有的致病菌（如结核分枝杆菌、布氏菌等）被吞噬细胞吞噬后不被杀死，随着吞噬细胞转移至淋巴结和血液中，可扩散至宿主全身，引起全身感染。（

当致病菌在感染原始部位向四周扩散时，必然要受到宿主屏障作用的限制。但是，有些致病菌能产生降解组织细胞的侵袭性酶，协助细菌扩散。例如，A群溶血性链球菌产生的透明质酸酶、链激酶和链道酶，能降解细胞间质透明质酸、溶解纤维蛋白、液化脓液中高粘度的DNA等，有利于细菌扩散至邻近组织。

3．抵抗宿主防御机制 致病菌侵入机体后，可通过不同的机制来抵抗或逃避宿主的免疫杀伤，称之为免疫逃逸（immune escape）。

（1）抗吞噬和消化作用：一些致病菌能引起吞噬细胞凋亡。例如，葡萄球菌杀白细胞素和α溶素、链球菌溶素O、肺炎链球菌溶素O、炭疽毒素等能杀伤中性粒细胞和巨噬细胞。一些致病菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等）具有荚膜，能抵抗吞噬细胞的吞噬作用。此外，A群链球菌的M蛋白、伤寒沙门菌的Vi抗原、大肠埃希菌的K抗原以及淋病奈瑟菌的菌毛等亦具有抗吞噬功能。金黄色葡萄球菌凝固酶能使血浆中的液态纤维蛋白原变成固态的纤维蛋白，沉积于菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬。有些胞内菌（如结核分枝杆菌、布氏菌、嗜肺军团菌、伤寒沙门菌、衣原体等）虽被吞噬细胞吞噬，但能抵抗杀伤作用，在吞噬细胞中生存和繁殖。其逃避免疫杀伤机制可能有：产单核细胞李氏菌等能避免进入吞噬溶酶体phagolysome），逸入无杀伤物质存在的吞噬细胞胞质内；结核分枝杆菌、伤寒沙门菌等阻止吞噬体phagosome）与溶酶体（lysosome）的融合，在吞噬体内生存；嗜肺军团菌能抑制吞噬溶酶体酸化，以不寻常的“卷入吞噬作用”（coiling phagocytosis）方式进入吞噬细胞，不引起呼吸爆发（respiratory brust），免受因呼吸爆发产生的反应性氧中介物（reactive oxygen intermediate, ROI）等强氧化物质的杀伤；结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌细胞壁含有腊质D，对溶酶体酶、反应性氧中介物、防御素等具有高度抗性，并能产生过氧化氢酶和超氧化物岐化酶，有效地清除H₂O₂、OH^-和O₂^-，因而可在吞噬溶酶体中存活（参见本章第三节）。（（

（2）产生IgA蛋白酶：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和淋病奈瑟菌能产生IgA蛋白酶，水解宿主粘膜表面的sIgA，降低机体的防御机能，增强致病菌在粘膜表面生存能力。几乎所有产生IgA蛋白酶的致病菌同时需要荚膜作为毒力因子。

（3）抗原变异：可协助某些致病菌逃避宿主特异性免疫反应。例如，淋病奈瑟菌感染的保护性免疫主要针对菌毛和外膜蛋白PⅡ抗原。由于该菌菌毛和外膜蛋白PⅡ不断改变其抗原性，使原有特异性抗体失效。

此外，细菌超抗原及脂多糖可激活多种免疫细胞，诱导产生过量的TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子，导致宿主免疫功能紊乱。铜绿假单胞菌分泌弹性蛋白酶，可灭活C3a、C5a等，抑制调理作用和趋化作用。凝固酶阴性葡萄球菌和铜绿假单胞菌能形成生物膜，抵抗免疫细胞和杀菌物质的渗透和杀灭作用。

（二）毒素

致病菌损害宿主细胞组织的方式主要有：①由细菌毒素和侵袭性酶引起的直接损害；②由超敏反应或宿主细胞释放的细胞因子等介导的间接损害。根据来源、性质和作用机制等不同，细菌毒素可分为外毒素和内毒素两种。

1．外毒素 产生菌主要是革兰阳性菌，如破伤风梭菌、肉毒梭菌、白喉棒状杆菌、产气荚膜梭菌、A群溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等。某些革兰阴性菌如痢疾志贺菌、鼠疫耶氏菌、霍乱弧菌、肠产毒型大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等也能产生外毒素。大多数外毒素是在菌体内合成后分泌至菌体外；也有少数存在于菌体内，待细菌死亡裂解后才释放出来，痢疾志贺菌和肠产毒型大肠埃希菌的外毒素属此。

外毒素化学成分是蛋白质，易被蛋白酶分解破坏，绝大多数不耐热。例如，白喉毒素在58～60℃经1～2小时，破伤风痉挛毒素在60℃经20分钟可被破坏。但葡萄球菌肠毒素是例外，能耐100℃ 30分钟。

外毒素的毒性作用强。例如，1mg肉毒毒素能杀死2亿只小鼠，对人的最低致死量为0.1μg，其毒性比KCN大1万倍，是目前已知的化学毒和生物毒中最毒的物质。不同细菌产生的外毒素对宿主组织器官具有选择性毒性作用，引起特殊的病变。外毒素按其作用机制和所致临床病理特征，可分为神经毒素、细胞毒素、肠毒素和溶细胞毒素四大类（表6-3）。

（1）神经毒素neurotoxin）：主要作用于中枢神经系统和（或）外周神经，通过抑制神经元释放神经介质，引起神经传导功能异常，导致神经肌肉麻痹或神经持续兴奋与骨骼肌痉挛。例如，肉毒毒素能阻断胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，使眼和咽肌等麻痹，引起眼睑下垂、复视、斜视、吞咽困难等，严重者可因呼吸麻痹而死。（

（2）细胞毒素cytotoxin）：通过作用于靶细胞的某种酶或细胞器，致使细胞功能异常而死亡，引起相应组织器官炎症和坏死等。如白喉毒素对呼吸道粘膜上皮细胞、外周神经末梢、心肌细胞等有亲和性，通过抑制靶细胞蛋白质的合成，导致假膜形成、外周神经麻痹和心肌炎等。（

图6-2 细菌毒素作用机制示意图

（3）肠毒素enterotoxin）：可引起胃肠道各种炎症、呕吐、水样腹泻、出血性腹泻等局部或全身性症状。例如，霍乱肠毒素可激活小肠粘膜上皮细胞内的腺苷环化酶，超量合成cAMP，造成靶细胞生理功能紊乱而引起腹泻；志贺毒素可直接损伤肠粘膜上皮细胞，引起肠粘膜组织炎症、溃疡、坏死、出血等；葡萄球菌肠毒素随食物进入胃肠道，再吸收入血，到达中枢神经系统，刺激呕吐中枢，导致以呕吐为主要症状的食物中毒。（

（4）溶细胞毒素cytolytic toxin）：利用膜损伤机制导致细胞裂解，可攻击各种器官组织细胞，使宿主出现诸如贫血、白细胞减少、毛细血管出血、皮肤坏死、化脓性炎症、心肌坏死等症状。（

根据作用部位的不同，外毒素可分为膜表面作用毒素、膜损伤毒素和细胞内酶活性毒素（图6-2）。根据肽链分子结构特点，外毒素又可分为两大类（表6-3）：

（1）A-B型毒素（A-B type toxin）：多数外毒素属于此类，是由两种不同功能的肽链（或亚单位）A链和B链构成完整毒素（图6-2），其中A链执行毒素生物学活性，即毒性中心，决定毒素作用方式及致病特点；B链负责识别靶细胞膜上特异性受体并与之结合，介导A链进入靶细胞，决定毒素对宿主细胞的选择亲和性。A链与B链之间一般通过二硫键或共价键相连接，必须保持完整的分子结构才能发挥毒性作用，若AB链分开，则对宿主无致病作用。A链具有激活或修饰细胞内靶位的酶活性，目前至少已发现腺苷二磷酸核糖（ADPR）转移酶、葡萄糖基转移酶、脱嘌呤酶、锌内肽酶、腺苷环化酶。

（2）单肽链毒素（single-chain toxin）：只有一条肽链，不被水解成A链和B链，也无相当于A、B链的独立功能区。这类毒素能损伤细胞膜（图6-2），主要有二种类型：①膜穿孔（pore-forming）毒素：毒素的单体或聚合物插入靶细胞膜中形成跨膜孔，致细胞内容物外泄而裂解。例如，金黄色葡萄球菌α溶素和产气荚膜梭菌β毒素通过在靶细胞上形成孔而损伤细胞；②脂酶类毒素：如产气荚膜梭菌α毒素和水肿梭菌β毒素是磷脂酰胆碱酶，可水解细胞膜的磷脂酰胆碱，破坏膜结构而导致细胞溶解。

细菌外毒素中，有一类具有超抗原superantigen）作用。超抗原性外毒素主要是葡萄球菌肠毒素A～E、毒性休克综合征毒素-1、链球菌致热外毒素A～C、链球菌M蛋白等。与普通抗原（conventional antigen）相比，细菌毒素超抗原具有以下显著特点：①能刺激强烈的初次免疫应答，可激活的T淋巴细胞的数量比普通抗原多达数千倍，且没有初次和再次免疫应答的区别，故称为超抗原；②不经抗原提呈细胞antigen presenting cells, APC）加工处理，能以完整的蛋白分子形式直接与抗原提呈细胞膜上的MHCⅡ类分子及T细胞受体（T cell receptor, TCR）Vβ区非特异性结合，可激活大量T细胞增殖；③具有双结合功能，能同时与APC膜上的MHC-Ⅱ-α/β链及T细胞膜上的TCR-β链可变区（Vβ）结合（图6-3）。（（

图6-3 超抗原与TCR、MHCⅡ类分子结合示意图

超抗原作为一类强大的免疫激活因子，其生物学效应主要表现在二个方面：①对免疫系统的直接效应：SAg可以超常量激活T细胞和MHC表达细胞，由于T细胞被大量激活后，随之出现凋亡，T细胞数量减少，必然使宿主免疫功能下降，继发免疫抑制。此外，SAg还可能大量激活自身反应性T细胞或B细胞，有些B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体，引起自身免疫。例如，毒性休克综合征患者常伴有关节炎、滑膜炎等并发征；②由细胞因子介导的间接效应：SAg超常量激活T细胞和MHC表达细胞，使它们分泌过量的细胞因子，尤其是IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等，导致免疫系统严重紊乱，往往对机体产生毒性效应，如体温升高，炎性细胞浸润，血管内皮细胞或其它细胞损伤，释放生物活性介质，渗透压平衡失调，增加机体对内毒素及其它毒素的敏感性等。因此，SAg与毒性休克样综合征、类风湿关节炎、川崎综合征（Kawaseki syndrome）、食物中毒、猩红热等密切相关。

致病菌的毒力因子大多是由质粒、转座子和噬菌体所携带，亦可存在于细菌染色体DNA或致病岛pathogenicity island）上。例如白喉毒素、志贺毒素、肉毒毒素、霍乱肠毒素等由噬菌体基因编码；肠产毒型大肠埃希菌不耐热肠毒素、破伤风痉挛毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素等由质粒编码；葡萄球菌α溶素、链球菌溶素O、铜绿假单胞菌外毒素A等由细菌染色体基因编码。大多数细菌毒力相关基因位于染色体上。1990年，发现尿路致病性大肠埃希菌染色体上存在一个分子量较大的、与毒力相关的特殊DNA片段，称为致病岛或致病岛。致病岛应具有以下特征：（

（1）一个相对分子量较大的（20～100kb）的染色体DNA片段。

（2）存在于强毒株，在相关菌的弱毒株或无毒株中不存在或仅散在分布。

（3）含有编码细菌毒力及毒力相关因子的基因簇，其产物多为分泌性蛋白和细胞表面蛋白，如溶血素、菌毛。一些致病岛编码毒力因子的分泌系统（如Ⅲ型分泌系统）、信号转导系统和调节系统。

（4）一些致病岛的两侧常常具有同向重复序列（RS）和插入元件（IS），但也可没有。

（5）往往位于细菌染色体的tRNA基因位点内或附近，或者位于与噬菌体整合有关的位点，致病岛的插入位点常与tRNA基因有关。

（6）致病岛DNA片段的G＋Cmol%和密码子使用与宿主菌染色体有明显差异，有的比宿主菌G＋Cmol%明显高，有的低。这提示致病岛是通过基因的水平转移从外界获得的。

（7）是可移动的遗传成分和不稳定的DNA区域，可发生部分或完全缺失。缺失的频率为10^-4～10^-5。

（8）一个细菌可携带多个致病岛。

近年来，相继在大肠埃希菌、耶尔森菌属、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、鼠伤寒沙门菌、志贺菌等致病菌中发现了约20多个致病岛。致病岛不仅赋予致病菌特殊的致病能力，介导感染过程的特殊阶段，而且在细菌进化过程中扮演重要角色，致病岛的获得可能与新现致病菌密切相关。因此，致病岛的发现和研究为深入了解细菌的致病性、毒力因子和进化提供了有效的途径。

近年研究发现，致病菌的一些毒力因子能与宿主细胞凋亡通路中的一些关键成分结合，或干扰细胞存活基因的转录和表达，从而诱导或抑制宿主细胞的凋亡，以躲避、抑制或破坏宿主的免疫防御系统。目前已知的与细胞凋亡有关的毒力因子主要有：膜穿孔毒素、细胞毒素、菌体效应（effector）蛋白、超抗原和表面结构蛋白。

外毒素大多具有良好的抗原性，可刺激机体产生抗毒素antitoxin）。外毒素可被甲醛脱去毒性，但仍保持免疫原性，成为类毒素（toxoid）。类毒素注入机体后，不再引起疾病，但可刺激机体产生抗毒素，能中和游离的外毒素的毒性作用。类毒素和抗毒素在防治一些传染病中有实际意义，前者主要用于人工主动免疫，后者常用于治疗和紧急预防。（

2．内毒素 内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的脂多糖（LPS）组分。在细菌存活时，LPS只是细胞壁的结构成分和菌体抗原（O抗原），通常只有当细菌死亡裂解或用人工方法破坏菌体后，LPS游离后才作为毒素起作用。螺旋体、衣原体、支原体、立克次体亦有类似的LPS，有内毒素活性。

内毒素由O-特异性多糖、非特异核心多糖和脂质A（lipid A）三部分组成，依靠脂质A锚在革兰阴性菌外膜脂质双层上（图6-4）。内毒素耐热，加热100℃经1小时不被破坏；需加热至160℃经2～4小时，或用强碱、强酸或强氧化剂加温煮沸30分钟才灭活。内毒素抗原性很弱，不能用甲醛脱毒成类毒素。内毒素注射机体可产生相应抗体，但中和作用较弱。

图6-4 革兰阴性菌细胞壁及内毒素结构示意图

脂质A是内毒素的主要毒性组分。不同革兰阴性菌的脂质A结构虽有差异，但基本相似。因此，不同革兰阴性菌感染时，由内毒素引起的毒性作用大致相同。LPS一般不直接损伤各种组织器官。首先，LPS在血液中与LPS结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合；然后，与单核细胞和巨噬细胞表面膜CD14分子结合；最后，触发细胞信号转导级联反应，激活巨噬细胞产生和释放TNF-α、IL-1等细胞因子，继而刺激参与先天免疫防御的各种免疫细胞和内皮/粘膜细胞，产生一系列细胞因子、炎症因子、急性期蛋白（acute phase protein）等，引起多种组织器官或全身性多种病理生理反应。主要临床症状有：

（1）发热反应：极微量（1～5ng/kg）内毒素注入人体即可引起体温上升，维持约4小时后恢复。其机制是：内毒素刺激巨噬细胞等，使之产生IL-1、IL-6和TNF-α等内源性致热原（endogenous pyrogen），这些细胞因子再作用于宿主下丘脑体温调节中枢，促使体温升高而发热。

（2）白细胞反应：注射内毒素后，血循环中的中性粒细胞数量骤减，系与其移动并粘附至感染部位的毛细血管壁有关。1～2小时后，LPS诱生的中性粒细胞释放因子（neutrophil releasing factor）刺激骨髓释放中性粒细胞进入血流，使白细胞数量显著增加。但伤寒沙门菌内毒素例外，始终使血循环中的白细胞总数减少，机制尚不清楚。

（3）内毒素血症与内毒素休克：血液中或感染病灶内细菌释放的大量内毒素入血后，可作用于巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、血小板、补体系统、凝血系统等，并诱生过量的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽、NO等生物活性物质，导致血管收缩和舒张功能紊乱而造成微循环障碍，表现为微循环衰竭和低血压、重要组织器官的毛细血管灌注不足、缺氧、酸中毒等，称之为内毒素血症endotoxemia）。严重时则出现内毒素休克septic shock），甚至死亡。（（

（4）弥散性血管内凝血disseminated intravascular coagulation, DIC）：是指微血栓广泛沉着于小血管中，是革兰阴性菌菌血症的一种常见综合征。发生机制是当发生严重的革兰阴性菌感染时，高浓度的内毒素可直接激活补体替代途径，活化凝血系统，也可通过损伤血管内皮细胞间接活化凝血系统，亦可通过激活血小板和白细胞使其释放凝血介质，加重血液凝固，引起皮肤的出血和渗血。（

细菌外毒素与内毒素的主要区别见表6-4。

特 性	外 毒 素	内 毒 素
来源	革兰阳性菌与部分革兰阴性菌	革兰阴性菌
存在部分	从活菌分泌出，少数细菌崩解后释出	细胞壁组分，细菌死亡裂解后释出
化学成分	蛋白质	脂多糖
稳定性	多不耐热，60～80℃，30分钟被破坏	耐热，160℃，2～4小时才被破坏
毒性作用	强，对组织器官有选择性毒性效应，引起特殊临床表现	较弱，各菌的毒性效应大致相同，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克、DIC等
抗原性	强，刺激机体产生抗毒素；甲醛液处理脱毒形成类毒素	弱，刺激机体产生的中和抗体作用弱；甲醛液处理不形成类毒素
基因定位	常由质粒、噬菌体等染色体外基因编码	由染色体基因编码

综上所述，所有致病菌进攻人体不外乎利用菌体表面结构（如菌毛、荚膜）和代谢产物（侵袭性酶类和内、外毒素）使人致病。多数致病菌兼有侵袭力和毒素，如霍乱弧菌；有的以产生毒素为主，如破伤风梭菌、肉毒梭菌；有的则以侵袭力为主，如肺炎链球菌。由于细菌结构、代谢产物、生长繁殖所需条件、侵入和定植部位，以及毒力因子的不同，各种细菌的致病性有很大的差异。

二、细菌的侵入数量

感染的发生，除致病菌必须具有一定的毒力外，还需有足够的数量。菌量的多少，一方面与致病菌毒力强弱有关，另一方面取决于宿主免疫力的高低。一般是细菌毒力愈强，宿主免疫力越低，引起感染所需的菌量愈小。例如毒力强的鼠疫耶氏菌，在无特异性免疫力的机体中，有数个菌侵入就可发生感染；而毒力弱的某些引起食物中毒的沙门菌，常需摄入数亿个菌才引起急性胃肠炎。

三、细菌侵入的部位

有了一定的毒力和足够数量的致病菌，若侵入易感机体的部位不适宜，仍不能引起感染。例如伤寒沙门菌必须经口进入；脑膜炎奈瑟菌应通过呼吸道吸入；破伤风梭菌的芽胞进入深部创伤，在厌氧环境中才能发芽和生长繁殖等。也有一些致病菌的合适侵入部位不止一个，例如结核分枝杆菌可经呼吸道、消化道、皮肤创伤等多个部位侵入造成感染。各种致病菌具有特定的侵入部位，这与其生长繁殖所需特定的微环境有关。

虽然人类一直暴露于微生物之中，但是，大多数病原微生物并不能侵入人体引起疾病，因为人类具有高度完善的免疫防御系统。该系统由免疫器官（骨髓、胸腺、淋巴结、脾、扁桃体、粘膜相关淋巴组织）、免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞、天然杀伤细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、血小板等）和免疫分子（抗体、补体、细胞因子等）组成。在感染和免疫过程中，各免疫器官、组织、细胞和分子间相互协作、相互制约、密切配合，共同完成复杂的免疫防御功能。

致病菌侵入人体后，首先遇到的是天然免疫功能的抵御。一般经7～10天后，才产生获得性免疫；然后两者配合，共同杀灭致病菌。

一、天然免疫

天然免疫（ innate immunity）是人类在长期的种系发育和进化过程中逐渐建立和完善的，具有防御致病菌等抗原的功能。其作用范围比较广泛，不是针对某一特定致病菌，故也称非特异性免疫nonspecific immunity）。天然免疫是监视和清除任何致病菌的快速反应系统，主要由Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）所介导，担负“第一道防线”作用，并可启动获得性免疫应答。（

天然免疫主要由物理屏障、化学屏障、微生物屏障和某些免疫细胞（吞噬细胞、天然杀伤细胞等）、免疫分子等组成（图6-5），可阻止致病菌侵入体内，或在致病菌在体内生长繁殖和造成感染之前将其破坏，从而抵御大多数致病菌的感染。与此同时，诱发宿主一系列炎症反应inflammatory response），出现红肿、发热和疼痛等，以破坏入侵的致病菌，阻止致病菌在体内进一步侵袭。（

图6-5 人体天然免疫系统成分示意图

（一）屏障结构

1．物理屏障

（1）皮肤与粘膜屏障：人体与外界环境接触的表面，覆盖着一层完整的皮肤和粘膜结构。皮肤表皮层由结构致密的扁平上皮细胞组成，并含有不易被微生物降解的角蛋白，能阻挡致病菌的穿透。但是，当皮肤损伤（如创伤或烧伤）时，细菌可侵入引起感染。粘膜是机体与外界相隔的最大屏障，仅有单层柱状上皮细胞，其机械性防御作用不如皮肤。但粘膜表面有多种附件和粘液层，以防致病菌渗透入细胞表面。例如呼吸道粘膜上皮的纤毛运动、口腔唾液的吞咽、肠蠕动和尿液冲洗等，可将入侵的致病菌排出体外。如果宿主粘膜屏障遭到破坏，如受到外伤、接受手术或插入性诊治操作，许多病原体则乘机侵入，与粘膜表面紧密结合，或者侵入更深层组织，易引起气管-支气管炎、肺炎、阴道炎等。

（2）血-脑脊液屏障：一般认为，血-脑脊液屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管内皮细胞和星状胶质细胞等组成，主要借助脑毛细血管内皮细胞层的紧密连接和微弱的吞饮作用，阻挡致病菌及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统。婴幼儿的血-脑脊液屏障发育尚未完善，故易发生脑膜炎、脑炎等中枢神经系统疾病。

（3）胎盘屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成，能阻止母体血液中的病原体及其有害产物进入胎儿体内。但母体在妊娠3个月内，由于胎盘屏障尚不完善，母体中的病原体有可能经胎盘侵犯胎儿，干扰其正常发育，造成畸形、流产，甚至死亡。药物影响亦然。因此，在怀孕期间尤其是早期，应尽量防止发生感染并尽可能不用或少用不良反应大的药物。

2．化学屏障

（1）皮肤粘膜分泌的杀菌物质：皮肤的汗腺分泌乳酸使汗液呈酸性（pH5.2～5.8），可抑制大多数致病菌的生长。皮脂腺分泌的脂肪酸具有杀菌作用。不同部位的粘膜能分泌溶菌酶（泪液、唾液、汗液、呼吸道分泌物）、胃酸（胃）、蛋白酶（口腔、肠道）、胆盐（肠道）或抗菌肽（气管）等多种杀菌物质。胃腺能产生胃酸，进入胃中的细菌大多不能抵抗低酸环境（pH1～2）而被杀死，肠道的胆盐、蛋白酶和碱性环境进一步杀灭存活的外籍菌。溶菌酶主要来源于吞噬细胞，主要作用于革兰阳性菌的细胞壁肽聚糖，使之裂解而溶菌。革兰阴性菌因肽聚糖外尚有外膜包围，阻止溶菌酶进入。若同时存在有相应抗体或补体等，则溶菌酶也可破坏革兰阴性菌。

（2）补体complement）：是正常血清及组织液中的经活化后具有酶样活性的一组蛋白质，由巨噬细胞、肠上皮细胞、肝细胞和脾细胞等产生，是机体重要的免疫效应系统之一。在感染的早期，抗体尚未产生，补体可通过旁路途径（alternative pathway）或甘露糖结合凝集素（mannan-binding lectin, MBL）途径，由肽聚糖、甘露糖残基、脂多糖、酵母多糖等活化。抗体产生后，抗原抗体复合物可激活补体的经典途径（classical pathway）。补体系统激活后产生的多种生物活性产物，可导致趋化、引发炎症反应、促进吞噬、增强抗体介导的免疫应答、免疫粘附（immune adherent）、溶解细菌等。（

（3）抗菌肽（antibactrial peptid）：是由人和动物细胞产生的一类小分子多肽，是机体炎症反应的组成部分，具有广谱的抗菌活性，其合成和扩散速度非常快，能迅速杀灭致病菌和限制其蔓延，是宿主防御致病菌入侵的重要分子屏障，为更有效的获得性免疫反应赢得时间。人体的抗菌肽有数种，其中以防御素（defensin）为主。防御素是一类富含精氨酸的小分子多肽（18～42个氨基酸），可分为α-防御素、β-防御素和θ-防御素三大类，主要由中性粒细胞产生。防御素是天然抗菌免疫中的直接效应分子，其杀菌机制是单体或双体的防御素分子以其疏水端插入致病菌细胞膜而形成离子孔道，造成细胞膜通透性增加，内外物质交换失控，细菌死亡。防御素主要针对胞外菌感染。

（4）急性期蛋白：包括C-反应蛋白（C-reaction protein, CRP）、脂多糖结合蛋白（LBP）、甘露糖结合凝集素（MBL）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein, SAA）和蛋白酶抑制剂等，是在细菌脂多糖等刺激下，由肝细胞产生的一组血浆蛋白。急性期蛋白最主要功能是最大限度地激活补体系统和调理吞噬入侵的致病菌。蛋白酶抑制剂可抑制吞噬细胞所释放酶类的活性，减少由致病菌感染所致的组织损伤。MBL能直接与致病菌表面甘露糖残基结合，介导调理吞噬作用，并可活化MBL相关的丝氨酸蛋白酶，该酶与C1s、C1γ有同源性，可激活补体系统。

（5）细胞因子：是指宿主受到致病菌感染后，由免疫细胞和非免疫细胞产生的具有免疫学活性的小分子蛋白，参与天然免疫的有IL-1、IL-6、IL-12、IL-15和TNF-α等，可引起发热、炎症反应、急性期反应等。

此外，正常体液中尚有阳离子蛋白、乙型溶素β-lysin）、吞噬细胞杀菌素、组蛋白、白细胞素、乳素、正常调理素等杀菌或抑菌物质。（

3．微生物屏障 正常菌群构成的菌膜屏障是宿主抵御外籍菌感染最重要的防御系统之一。正常菌群通过与致病菌竞争粘附部位和营养物质，或者产生抗菌物质，抑制外籍菌的粘附与繁殖。例如，阴道主要正常菌群嗜酸乳杆菌产生乳酸，使阴道内保持酸性（pH4～4.5），抑制致病菌或条件致病菌的入侵和生长；肠道中大肠埃希菌分泌的大肠埃希菌素colicin）和酸性物质，能抑制志贺菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母菌等；口腔中唾液链球菌产生的H₂O₂，能杀死脑膜炎奈瑟菌和白喉棒状杆菌。当给患者长期使用抗菌药物时，正常菌群可能受到抑制，可诱发菌群失调症，如艰难梭菌性假膜炎和白假丝酵母菌性阴道炎。可见，保持正常菌群之间、正常菌群与其宿主之间的微生态平衡，对于防止致病菌感染十分重要。 （

（二）吞噬细胞（macrophage）

当致病菌突破宿主物理、化学和微生物屏障后，首先与致病菌接触并发动攻击的是吞噬细胞。吞噬细胞是非特异性免疫中最有效的防御部分。人类吞噬细胞包括外周血中的中性粒细胞neutrophil）、单核细胞monocyte）和各种组织中的巨噬细胞。中性粒细胞在血液中仅存留10小时左右即进入组织，其活动期不长，一般寿命仅1～3天，但生成快。单核细胞在血液中存留数天后迁移至组织中，并分化为游离或固定的巨噬细胞。巨噬细胞能存活数周至数月，在不同组织器官中的巨噬细胞常有不同名称。例如在肝内称枯否细胞（Kupffer cells），肺内称尘细胞（alveolar macrophage），皮肤中称郎格罕细胞（Langerhans cell），结缔组织内称组织细胞（histrocyte）等。血液的单核细胞和组织中的各种巨噬细胞构成单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system）。（（

当致病菌穿透皮肤或粘膜到达体内组织后，中性粒细胞数量迅速显著增加，首先从毛细血管中迅速逸出，聚集到致病菌所在部位（图6-5），多数情况下，致病菌被吞噬消灭。少数未被吞噬的致病菌可随淋巴液经淋巴管到附近淋巴结后被淋巴结内的吞噬细胞吞噬和杀灭。可见淋巴结的过滤作用在机体免疫防御功能上占有重要地位。一般只有毒力强、数量多的致病菌才有可能不被完全阻挡而侵入血液和肝、脾或骨髓等器官，然后再由该处的吞噬细胞继续吞噬杀灭。吞噬细胞能吞噬和杀灭大多数种类的致病菌，同时释放多种细胞因子，引起炎症反应，并进一步协调宿主的获得性免疫应答。

1．吞噬和杀菌过程 一般分为4个阶段（图6-6）。

（1）游走和趋化：入侵的致病菌可刺激吞噬细胞、内皮细胞、皮肤角质细胞、成纤维细胞等产生趋化因子chemokine），如IL-1、IL-8、中性粒细胞激活蛋白2（neutrophil activating protein-2, NPA-2）、激活正常T细胞表达与分泌的上调节蛋白（regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted, RANTES）、巨噬细胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein, MIP）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein, MCP）等，招引中性粒细胞和单核细胞由血管中央向边缘移动。吞噬细胞借助粘附分子（如整合素）与血管内皮细胞联结处的粘附分子（如选择素、细胞间粘附分子）相互作用，有选择性地粘附于感染病灶的血管内皮细胞上，逐渐变平，以“滚动”的形式穿过毛细血管内壁，进入组织间隙中。在趋化因子作用下，组织中吞噬细胞定向移向并聚集在炎症部位。补体活化后的裂解产物（如C3a、C5a）和某些菌体成分及其产物亦具有趋化作用。（

图6-6 吞噬细胞吞噬杀菌过程示意图

（2）识别与结合：致病菌侵入人体后，天然免疫系统的吞噬细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、粘膜上皮细胞等）依靠“模式识别受体（patternrecognition receptor, PRR）”，如Toll样受体、LPS受体（CD14）、甘露糖受体、“清道夫受体”（scavenger receptor）、补体受体CR1/CR2等，识别“病原体相关分子模式” (pathogen-associated molecular pattern, PAMP)，并与之结合。

PAMP是指病原微生物共有的高度保守的组分，如革兰阴性菌的脂多糖（LPS），革兰阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸等，为微生物生存和致病性所必需，很少发生变异。PAMP仅由微生物产生，不存在于高等哺乳动物中，免疫系统可籍此区分“自己”与“非己”成分，即PAMP可作为病原微生物入侵的“危险信号”，诱发宿主免疫应答。

Toll样受体是细胞表面的跨膜信号受体，主要分布于免疫细胞和粘膜上皮细胞上，在树突状细胞、巨噬细胞等专职抗原提呈细胞表面的表达尤为丰富。迄今为止，已发现10多种Toll样受体，不同的Toll样受体识别不同的PAMP（表6-5）。Toll样受体可通过胞外区的富含亮氨酸重复序列（leucine-rich repeat, LRR）功能区识别各种PAMP，几乎涵盖了人类所能遇到的所有病原体及其产物，从而赋予人类先天性抵抗感染的能力。

Toll样受体识别PAMP后，通过一系列蛋白质级联反应，发生信号转导，激活免疫细胞的多种靶基因转录与表达，合成并释放组氨、激肽（缓激肽）、前列腺素、白细胞三烯C4、补体（如C3a、C5a）、急性期蛋白、抗菌肽和多种细胞因子（如白细胞介素、趋化因子）等，引发炎症反应、杀菌效应等天然免疫应答，并可启动获得性免疫应答。

中性粒细胞依靠PRR可直接与致病菌的PAMP识别而结合。革兰阴性菌LPS先与血清中的脂多糖结合蛋白（LBP）结合，LPS-LBP复合物再与中性粒细胞上的CD14分子结合，继而激活TLR4-MD2。在特异性抗体产生前，吞噬细胞通过表面的C3b受体识别和结合C3b包被的致病菌；当特异性抗体产生后，吞噬细胞表面Fc受体与抗体Fc段结合，抗体Fab段再识别并结合致病菌，从而促进吞噬。

（3）吞入：吞噬细胞识别致病菌后，细胞膜内陷，伸出伪足，将致病菌包围并摄入细胞内，形成由部分细胞膜包绕的内体endosome）或吞噬体（phagosome），此为吞噬（phagocytosis或ingestion）。当吞噬体形成后，溶酶体（lysosome）与之靠近、接触，两者融合成吞噬溶酶体。IgG抗体和补体C3b可促进吞噬。（

（4）杀灭：在吞噬过程中，吞噬细胞从有氧呼吸转换为糖酵解作用，产生大量乳酸，使吞噬溶酶体内酸化（pH3.5～4.0），从而抑制致病菌的生长，并增强多种溶酶体酶的活性。溶酶体内的溶菌酶、髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）、乳铁蛋白、防御素、反应性氧中介物（ROI）和反应性氮中介物（reactive nitrogen intermediate, RNI）可杀死致病菌，而蛋白酶、多糖酶、核酸酶、脂酶等能将致病菌降解，最后将不能消化的残渣排至吞噬细胞外。

目前认为，人类单核-巨噬细胞的杀菌主要是H₂O₂和乳酸等作用。中性粒细胞的杀菌机制分为三大类：

1）氧依赖性杀菌系统：致病菌与吞噬细胞接触进入胞内后，引起呼吸爆发，氧消耗量急剧上升，很多氧依赖性酶活性增强，产生大量ATP以发动吞噬，同时将O₂还原成各种高度反应性氧中介物，如超氧阴离子（O₂^-）、过氧化氢（H₂O₂）、单态氧（¹O₂）、游离羟基（OH^-）等。O₂^-和H₂O₂对细菌有直接毒性作用，¹O₂和OH^-均属作用短暂的强氧化剂，能严重破坏细菌的DNA、膜脂类和蛋白质。在酸性条件下，髓过氧化物酶利用H₂O₂和氯化物，产生HOCl和NH₂C1，两者通过卤化作用破坏菌体蛋白。

2）氮依赖性杀菌系统：激活的中性粒细胞、巨噬细胞产生NO合酶，合成反应性氮中介物NO。NO具有高度抗菌活性，当与O₂^-结合后可卤化成NO₂^-和NO₃^-，它们具有更强大的抗细菌和真菌的作用。

3）氧非依赖性杀菌系统：即不需要分子氧参与的杀伤机制。溶酶体内的溶菌酶、阳离子蛋白、弹性蛋白酶、防御素、乳铁蛋白、核酸酶和吞噬溶酶体内的酸性产物等具有一定的杀菌作用。

2．吞噬作用的后果 吞噬细胞吞噬致病菌后，其后果随细菌种类、毒力和宿主免疫力不同而异，一般有两种结局：

（1）完全吞噬：正常情况下，大多数细菌会被吞噬杀灭，称为完全吞噬。例如，化脓性球菌被吞噬后，一般5～10分钟内死亡，30～60分钟内被破坏。

（2）不完全吞噬：结核分枝杆菌、布氏菌、伤寒沙门菌、嗜肺军团菌等胞内寄生菌在免疫力缺乏或低下的宿主中，虽被吞噬却未被杀死，称为不完全吞噬。不完全吞噬可使致病菌在吞噬细胞内得到保护，免受机体体液中非特异抗菌物质、特异抗体或抗菌药物等作用。有的致病菌甚至能在吞噬细胞内生长繁殖，导致吞噬细胞死亡，或随游走的吞噬细胞经淋巴液或血液扩散到人体其他部位，造成广泛病变。此外，吞噬细胞在吞噬过程中，溶酶体释放出的多种水解酶也能破坏邻近的正常组织细胞，造成组织的免疫病理性损伤。

二、获得性免疫

致病菌一旦突破宿主天然免疫这道防线，就有可能产生感染性疾病，与此同时诱发获得性免疫，以最终清除致病菌。获得性免疫acquired immunity），又称适应性免疫adaptive immunity），是个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的，或通过人工免疫而获得的一系列免疫防御功能，担负“第二道防线”作用。其特点是：①特异性：仅对诱发免疫力的相同抗原有作用，对其他抗原无效，故也称特异性免疫specific immunity）；②后天获得性：不能遗传给后代，需个体自身接触抗原后形成，因此产生获得性免疫需一定时间，一般是7～10天；③记忆性：再次接触相同抗原，其免疫强度增加，反应更为迅速（约为3天）。（（（

获得性免疫能识别不同种类的致病菌，而天然免疫只能识别为数不多的具相关分子模式的致病菌。一般情况下，天然免疫能清除入侵的致病菌，如不能则诱发获得性免疫应答，以清除致病菌。获得性免疫可分为粘膜免疫（mucosal immunity）、体液免疫（humoral immunity或antibody-mediated immunity）和细胞免疫（cell-mediated immunity）。

1．获得性免疫系统

（1）粘膜免疫：粘膜免疫系统包括弥散分布在粘膜上皮内或粘膜下固有层的免疫细胞和免疫分子，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道由单个或多个淋巴滤泡聚集成的粘膜相关淋巴组织（mucosal associated lymphoid tissue, MALT）。MALT是免疫细胞活化诱导部位，粘膜上皮内或粘膜下固有层淋巴细胞是效应部位。特化的上皮细胞即M细胞（microfold cell/membrane cell）可将致病菌等抗原吞入，跨上皮转运至粘膜下固有层，再传递给巨噬细胞。树突状细胞可将致病菌从肠腔转运至肠系膜淋巴结，被巨噬细胞所摄取。之后，巨噬细胞、T细胞、B细胞等发生相互作用，B细胞分化增殖为浆细胞，合成和分泌大量特异性抗体，其中主要是分泌型IgA（sIgA），从而阻止致病菌的粘附与定植。

（2）体液免疫：体液免疫是指由特异性抗体介导的免疫应答，主要作用于胞外菌及其毒素。当机体B细胞受到某些致病菌和（或）其产物刺激后，在抗原提呈细胞和CD4⁺ T_H2细胞辅助下，分化增殖为浆细胞。随抗原性质、进入途径、应答过程等不同，浆细胞可合成和分泌IgG、IgM、IgA、IgD和IgE五类免疫球蛋白（抗体）。大多数宿主血清中约80%免疫球蛋白是IgG。根据它们在抗菌免疫中的作用，可分为抗菌抗体（调理素）和抗外毒素抗体（抗毒素）。

（3）细胞免疫：细胞免疫是以T细胞为主的免疫应答，在抵御胞内菌感染中起主要作用。当T细胞与某些致病菌或疫苗接触后，分化增殖为致敏或免疫T细胞。其中主要是CD4⁺ T_H1细胞和细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。CD4⁺ T_H1细胞分泌多种细胞因子，能激活中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL，引发迟发型超敏反应，破坏受胞内菌感染的细胞。CTL可直接连续杀死受感染的靶细胞。

2．胞外菌感染的免疫：胞外菌（extracellular bacterium）寄居在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中。大多数致病菌属胞外菌，主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志贺菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等。胞外菌的致病机制主要是：①产生内、外毒素等毒性物质；②引起炎症反应。

中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞是杀灭和清除胞外菌的主要力量，粘膜免疫和体液免疫是抗胞外菌感染的主要获得性免疫机制（图6-7）。特异性抗体的作用有：

图6-7 致病菌感染过程和宿主免疫防御机制

（1）调理细胞促进吞噬：无荚膜的致病菌易被吞噬杀灭，而有荚膜的致病菌则需要IgG抗体的参与。IgG可作为调理素，Fab段与致病菌或抗原结合，Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞表面的Fc受体结合，促进吞噬。抗体与抗原结合后可活化补体系统，产生C3b和C4b，它们分别与吞噬细胞上的CR1和CR3结合，从而增强吞噬作用。

（2）中和外毒素：抗毒素与外毒素结合后，可封闭外毒素的毒性部位或阻止其与敏感细胞表面的受体结合，所形成的免疫复合物最终为吞噬细胞等吞噬清除。

（3）阻挡致病菌粘附与定植：所有粘膜表面与淋巴结密切相关，可产生sIgA，释放到多种粘膜分泌液中。乳汁中的sIgA可将母体有关抗体传递给乳儿等。sIgA与粘膜表面相应的致病菌结合后，可阻断致病菌在粘膜上皮细胞表面粘附与定植，并被M细胞内吞并转运给粘膜下淋巴细胞，使不能被粘膜表面清除的致病菌被粘膜免疫系统所排斥。由于绝大多数细菌感染首先从粘膜侵入或发生在粘膜，因此，粘膜免疫在抗菌免疫中的作用日益受到重视。

（4）激活补体：IgM、IgG抗体与致病菌结合形成免疫复合物，可激活补体经典途径，形成终末攻膜复合体（membrane attack complex, MAC），导致细菌溶解；补体激活过程中的C3a、C5a等产物能介导急性炎症反应。

参与胞外菌免疫应答的T细胞主要是CD₄⁺ T_H2细胞。除了辅助B细胞对胸腺依赖性抗原（TD-Ag）产生抗体外，CD₄⁺ T_H2细胞尚能产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，促进巨噬细胞的吞噬和杀伤，招引和活化中性粒细胞等，引起局部炎症反应，以阻止致病菌从感染部位扩散。但是，若产生过量的细胞因子，则可造成严重的组织损伤。

有些胞外菌与人体某些细胞组织存在着交叉抗原，这些致病菌诱生的抗体有可能与这些细胞组织发生Ⅱ型和（或）Ⅲ超敏反应，造成组织损伤而致病。最具代表性的疾病是A群链球菌感染后的风湿热和肾小球肾炎。幽门螺杆菌感染后也存在自身抗体，与胃粘膜发生交叉免疫反应，诱发胃炎和胃溃疡。

3．胞内菌感染的免疫 胞内菌（intracellular bacterium）可分为兼性（facultative）和专性（obligate）两类。兼性胞内菌在宿主体内，主要寄居在细胞内生长繁殖；在体外，亦可在无活细胞的适宜环境中生存和繁殖。专性胞内菌则不论在宿主体内或体外，都只能在活细胞内生长繁殖。对医学重要的兼性胞内菌有结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布氏菌、嗜肺军团菌、产单核细胞李氏菌等。立克次体、柯克斯体、衣原体等属于专性胞内菌。

胞内菌感染的特点除胞内寄生外，尚有低细胞毒性，潜伏期较长，病程缓慢，主要通过病理性免疫损伤而致病等。持续的抗原刺激可形成胞内菌感染常有的肉芽肿病变特征。肉芽肿既可阻挡致病菌的扩散，亦对宿主局部造成一定的病理损伤，最具代表性的疾病是结核分枝杆菌引起的肺结核。

由于特异性抗体不能进入胞内菌寄居的吞噬细胞内并与之作用，故体液免疫对胞内菌感染作用不大，主要靠以T细胞为主的细胞免疫。其特异性细胞免疫应答包括两种类型，一为CD₄⁺ T_H1细胞产生的细胞因子；另一为CD₈⁺ T淋巴细胞（CTL）。CD₄⁺ T_H1细胞可产生IFN-γ、IL-1、TNF-α等细胞因子，其中，IFN-γ是巨噬细胞最强激活剂，可增强其吞噬杀菌能力。活化的巨噬细胞释放的IFN-γ、IL-1和溶酶体酶为重要炎性因子，可促进感染部位的血管内皮细胞粘附分子的表达，募集大量的吞噬细胞移向炎症部位，加重炎症反应（迟发型超敏反应），有利于对胞内菌的清除。CTL能分泌穿孔素perforin）和颗粒酶granulozyme），破坏受胞内菌感染的细胞，亦可激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase），或提供Fas配体与靶细胞上的Fas受体结合，诱导受感染的细胞发生凋亡，释放出致病菌，再由抗体或补体等调理后，由吞噬细胞吞噬消灭。（（

一、 传染源

在感染性疾病中，根据病原体来源分为外源性感染exogenous infection）和内源性感染endogenous infection）；依据感染发生场所，可分为社区感染community-acquired infection）和医院感染。（（（

（一）外源性感染

外源性感染是指病原体来自宿主体外的感染。

1．患者 大多数人类感染是通过人与人之间的传播。患者在疾病潜伏期一直到病后一段恢复期内，都有可能将致病菌传播给其他人。与患者密切接触的人如果未经免疫，则可能存在感染的危险。医院感染的致病菌大多可经医护人员的手发生人-人传播。因此，对患者及早作出诊断并采取防治措施，是控制和消灭传染病的根本措施之一。

2．带菌者carrier） 有些健康人或传染病潜伏期患者可携带某种致病菌，也有些传染病患者恢复后一段时间内仍继续排菌。健康带菌者和恢复期带菌者是很重要的传染源，因其不出现临床症状，不易被人们察觉，难以控制，故危害性大于患者。脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌常有健康带菌者，伤寒沙门菌、志贺菌等可有恢复期带菌者。（

3．病畜和带菌动物 有些致病菌主要存在于动物体内，偶尔感染人类，称之为人兽共患的致病菌。通过直接接触受感染动物、食用受污染的肉、奶制品或昆虫叮咬等，病畜或带菌动物的致病菌可传播给人类。例如鼠疫耶氏菌、空肠弯曲菌、炭疽芽胞杆菌、布氏菌、牛分枝杆菌、大肠埃希菌O157∶H7、疏螺旋体、斑疹伤寒立克次体，以及食物中毒的沙门菌等。

此外，外界环境中亦存在许多致病菌或条件致病菌，如土壤中的破伤风梭菌、产气荚膜梭菌，医院供水系统中的嗜肺军团菌等。

（二）内源性感染

内源性感染是指病原体来自患者体内或体表的感染，亦称为自身感染（self infection）。致病菌大多是存在于体表或体内的正常菌群，少数是以潜伏状态存在于体内的致病菌（如结核分枝杆菌）。正常菌群在特定条件下转化为条件致病菌后才致病。目前，内源性感染有逐渐增多的趋势。

二、传播方式与途径

（一）呼吸道感染 

致病菌从患者或带菌者的痰液、唾液等散布到周围空气中，经呼吸道途径感染他人。例如，咳嗽、喷嚏、大声说话时喷出的飞沫，含有大量细菌。亦可通过吸入沾有致病菌的尘埃而引起。空调系统形成的气溶胶和雾化器、湿化器等吸入治疗装置内的液体若被致病菌污染，也可发生感染。呼吸道感染的疾病有肺炎、脑脊髓膜炎、肺结核、白喉、百日咳、猩红热、军团病等。

（二）消化道感染 

消化道感染又称粪-口途径感染。伤寒、菌痢、霍乱、出血性肠炎、钩体病、食物中毒等胃肠道传染病，大多是摄入粪便污染的饮水、食物所致。水、食物、手指和苍蝇等是消化道传染病传播的重要媒介。

（三）创伤感染 

正常皮肤粘膜是宿主抗感染的第一道防线。如果皮肤、粘膜出现细小破损或烧（烫）伤，致病性葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等常可侵入引起化脓性感染。阑尾穿孔或肠道手术后，脆弱类杆菌进入腹腔引起腹膜炎。在泥土、人类和动物粪便中，可能存在破伤风梭菌、产气荚膜梭菌等芽胞。这些芽胞若进入深部伤口，微环境适宜时就会发芽与繁殖，产生外毒素而致病。许多介入性诊治操作也可导致感染。

（四）接触感染 

淋病奈瑟菌、麻风分枝杆菌、苍白密螺旋体、钩端螺旋体、沙眼衣原体等，可通过人-人或动物-人的密切接触而感染，如性接触、直接接触，或通过用具等间接受染。引起医院感染的条件致病菌主要经医护人员的手在患者之间传播。

（五）节肢动物叮咬感染 

有些传染病是通过吸血昆虫传播的。例如，人类鼠疫和地方性斑疹伤寒由鼠蚤传播，莱姆病由硬蜱传播等。

此外，还有经尿路感染或产道感染等。有些致病菌如结核分枝杆菌、炭疽芽胞杆菌可经呼吸道、消化道、皮肤创伤等多种途径传播。

三、感染的类型

感染的发生、发展和结局，是宿主的免疫力和致病菌的致病能力相互作用的复杂过程。根据双方力量对比，可出现隐性感染inapparent infection）、潜伏感染latent infection）、显性感染apparent infection）和带菌状态carrier state）等不同临床表现。随着双方力量的消长，这几种类型可以转化或交替。（（（（

（一）隐性感染 

当宿主的抗感染免疫力较强，或侵入的致病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或只出现不明显的临床症状，是为隐性感染，又称亚临床感染（subclinical infection）。在大多数传染病流行中，隐性感染者一般约占人群的90%或更多。隐性感染后，机体常可获得足够的特异免疫力，能抵御同种致病菌的再次感染。隐性感染的宿主可向体外排出致病菌而成为传染源。流行性脑脊髓膜炎、结核、白喉、伤寒等常有隐性感染。

（二）潜伏感染 

当宿主与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，致病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不排出体外。一旦机体免疫力下降，潜伏的致病菌则被激活，大量繁殖后，引起疾病复发。例如，结核分枝杆菌和梅毒螺旋体有潜伏感染。

（三）显性感染 

当宿主的抗感染免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多，毒力较强，以致机体的细胞组织受到不同程度的损害，出现一系列临床症状和体征，是为显性感染。显性感染过程结束后，致病菌可被清除。由于每一病例的宿主免疫力和细菌致病能力存在着差异，因此，显性感染又分轻、重、缓、急等不同模式。

临床上按病情缓急不同，可分为：

（1）急性感染acute infection）：病情发展迅速，病程较短，一般是数日至数周。病愈后，外来的致病菌从宿主体内消失，但内源性急性感染的条件致病菌则不一定消灭。急性感染的致病菌有脑膜炎奈瑟菌、霍乱弧菌、痢疾志贺菌、鼠疫耶氏菌等。（

（2）慢性感染chronic infection）：病情较急性感染轻，病程缓慢，常持续数月至数年。胞内菌往往引起慢性感染，如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌等。（

临床上按感染的部位及性质不同，可分为：

（1）局部感染localized infection）：致病菌侵入宿主体后，仅局限在一定部位生长繁殖，引起局部病变。例如化脓性球菌所致的疖、痈等。（

（2）全身感染（generalized infection）：感染发生后，致病菌或其毒性代谢产物通过血液向全身播散而引起全身急性症状。临床上常见类型有：

①毒血症（toxemia）：致病菌侵入宿主体后，只在机体局部生长繁殖，不进入血循环，但其产生的外毒素入血，并经血液到达并损伤易感的细胞和组织，引起特殊的临床症状。如白喉、破伤风等。

②内毒素血症（endotoxemia）：革兰阴性菌侵入血液，并在其中大量繁殖，死亡崩解后释放大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。在严重革兰阴性菌感染时，常发生内毒素血症，严重者可出现内毒素休克、DIC等症状，甚至死亡，如小儿急性中毒性细菌性痢疾。

③菌血症（bacteremia）：致病菌由局部侵入血液，但未在其中生长繁殖，只是短暂的一时性或间断性侵入血循环，到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期有菌血症。

④败血症（septicemia）：致病菌侵入血液并在其中大量繁殖，产生毒性产物，造成机体严重损害，出现全身性中毒症状，例如高热、皮肤和粘膜瘀血、肝脾肿大等。例如鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等可引起败血症。

⑤脓毒血症（pyemia）：化脓性致病菌从感染部位侵入血液，并在其中大量繁殖，通过血液扩散至宿主的其它组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。

（四）带菌状态 有时宿主在显性或隐性感染后，致病菌并未立即消失，而在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态，是为带菌状态，该宿主称为带菌者carrier）。例如伤寒、白喉患者等病后常可出现带菌状态。在显性感染临床症状出现之前称为潜伏期带菌者；显性感染之后称为恢复期带菌者；隐性感染之后称为健康带菌者。带菌者的共同特征是没有临床症状，但能不断或间歇排出致病菌，成为重要的传染源之一。因此，及早发现和治疗带菌者，对控制和消灭传染病的流行具有重要意义。（

医院感染（nosocomial infection），又称医院获得性感染（hospital acquired infection）是指病人或工作人员在医院内获得并产生临床症状的感染。由于感染有一定的潜伏期，因此医院感染也包括在医院内感染而在出院后才发病的病人。随着人类寿命的延长，其免疫水平却相应地呈下降趋势，加之现代医疗手段的应用，使患者免疫功能受损的机会增加，因此，医院感染问题日益突出。

医院感染的判定标准是：①对于有明确潜伏期的疾病，自入院第一天算起，超过平均潜伏期后所发生的感染；对于无明确潜伏期的疾病，发生在入院48小时后的感染；②患者发生与上次住院直接有关的感染；③在原有感染的基础上，出现新的与原有感染无关的不同部位的感染，或者在原感染部位已知病原体的基础上，又培养出新的病原体（包括菌株的新种、属、型）；④新生儿经产道时发生的感染，或发生于分娩48h后的感染。

一、常见病原体及其特点

（一）常见病原体

随着治疗方法、药物种类、诊断技术的发展变化，医院感染的病原体种类亦随之改变。目前，医院感染主要由6种细菌引起（表6-6），分别是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、克雷伯菌属和凝固酶阴性葡萄球菌，其中，革兰阴性杆菌感染发生率超过50%。真菌感染逐年增长，至20世纪90年代中期已占病原体的15%，主要是白假丝酵母菌。医院感染大多由单一病原体引起。

感染部位	常见病原体
肺部感染	铜绿假单胞菌、肺炎克氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、沙雷菌属、呼吸道病毒
泌尿道感染	大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌属、肠球菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克氏菌、白假丝酵母菌
感染性腹泻
非侵袭型腹泻	霍乱弧菌、产毒素性大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌
侵袭型腹泻	志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌
抗菌药物相关性腹泻	艰难梭菌、白假丝酵母菌
手术部位感染	葡萄球菌、大肠埃希菌、甲型链球菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、类杆菌和真菌
菌（败）血症	葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、肠杆菌、肺炎克氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌
与输血相关的传染病	人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、梅毒螺旋体

（二）特点

医院感染的常见病原体具有以下微生态学特点：

1．大多为条件致病菌 引起医院感染的病原微生物多种多样，但更多的是患者体内的毒力较低的、甚至是无致病力的条件致病性微生物，如凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌、白假丝酵母菌等，以及来自医院环境中的非致病微生物。

2．耐药性 由于在医院环境内长期接触大量抗生素，医院内耐药菌的检出率远比社区高，尤其是多重耐药菌株的出现，使许多抗生素失效。对于同一种细菌，在医院内和医院外分离的菌株有不同的耐药性，前者耐药性较强和涉及抗菌药物的种类较广。

3．具有特殊的适应性 一些细菌在获得耐药性质粒的同时，也可能获得侵袭力及毒素基因，从而增强其毒力，更容易攻击免疫力低下的宿主。例如表皮葡萄球菌具有粘附于塑料表面的能力，如果塑料静脉插管受到该菌污染，可使心脏手术和插静脉导管的患者引起败血症和感染性心内膜炎；铜绿假单胞菌常侵袭用呼吸机治疗的患者，该菌在新鲜蒸馏水中经48小时培养，仍能繁殖，经蒸馏水传代后，对一些常用消毒剂产生抵抗力。

二、医院感染的类型

根据感染来源的不同，可将医院感染分为外源性感染和内源性感染二大类。

（一）外源性感染

1．交叉感染（cross infection） 由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接接触引起的感染。感染性疾病患者与病原携带者体内的病原微生物以自然或人为方式排出，一旦侵袭适当宿主（主要是患者）即可引起感染。例如细菌性痢疾患者与痢疾志贺菌携带者通过粪便排出痢疾志贺菌；巨细胞病毒感染者如做供肾者，可使受肾者发生感染。

2．医源性感染iatrogenic infection） 在治疗、诊断和预防过程中，由于所用器械消毒不严而造成的感染。医院是病原微生物汇集与扩散的特殊场所。医院干燥环境中常有葡萄球菌、肠球菌和结核分枝杆菌，常存在于紫外线灯的灯架、物品柜顶等灰尘中。非发酵革兰阴性杆菌（如假单胞菌、不动杆菌等）和肠杆菌科细菌（如克雷伯菌、肠杆菌、沙雷菌）等在营养不多的潮湿环境下能够存活与繁殖，常存在于医院的公共设施，如肥皂盒中液体、水池、水龙头、拖把，甚至空调机等处。以上致病菌常常引起医院感染。将被微生物污染的各种插入性诊治器材直接接触体内组织或无菌部位，可造成感染。革兰阴性杆菌（如肠杆菌科菌）还常常污染输液用液体，引起输液反应的流行。（

（二）内源性感染

人体体表和与外界相通的腔道中寄居着种类繁多的正常菌群。如果患者非特异性免疫与特异性免疫受损；接受侵（介）入性诊治措施；微生态平衡遭受破坏，患者自身的正常菌群可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。例如寄居在肠道或口咽部的条件致病菌引起的医院获得性肺炎；尿道口处细菌经导尿管上行后引起的尿路感染；与抗菌药物相关的假膜性肠炎等菌群失调症等，均与患者自身的原籍微生物密切相关。

三、医院感染的传播途径

医院感染的传播途径与医院这一特殊环境、患者这一特殊群体密切相关，并且医护人员起有特殊作用。

（一）接触传播

1．直接接触传播 在医院，患者之间、患者与医护人员之间通过直接接触，易发生医院感染，如痢疾志贺菌、甲型肝炎病毒等引起的消化道感染。

2．间接接触传播 这是目前医院感染的主要传播方式，主要是经医务人员的手、医疗器械（尤其是反复使用的、消毒不易彻底的器械）、患者的生活用具等传播。医务人员手的功能决定了它最易反复被病原微生物污染，既要接触有菌的物体，又要接触无菌的用品。如果手的清洗与消毒稍有疏忽，将为间接接触传播提供条件。在现代医院，侵入性诊治手段甚多，如插（导）管及内镜的使用、穿刺、注射、血液或腹腔透析、外科手术、器官移植、介入性治疗、呼吸机的使用等，均有可能将病原微生物直接带入患者体内，也可使患者自身的微生物转移至非正常寄居部位或无菌部位，引发医院感染，如导尿相关性感染、内镜相关性感染等。

（二）空气-飞沫传播

患者排泄物和分泌物（如飞沫、痰液、脓汁和粪便等）携带大量的微生物，可严重污染医院空气。许多呼吸道传染病，如流行性感冒、严重急性呼吸综合征(SARS)和肺结核等，可经空气飞沫传播。雾化器、湿化器等吸入治疗装置内的液体若被致病菌污染，也可发生感染。空调系统形成的气溶胶，若被嗜肺军团菌污染，可发生军团菌肺炎。

（三）血液-体液传播

输血相关性感染主要包括丙型肝炎、乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征、巨细胞病毒感染、梅毒等。供静脉滴注的液体若被细菌（如葡萄球菌、肠球菌、链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌、克雷伯菌属）及真菌（假丝酵母菌属）等污染，可引起原发性菌血症。

此外，食用被致病菌污染的饮水、食物以及口服药物亦可引起医院感染。

医院感染在病原学、流行病学、临床和诊断学等方面都与社区感染有显著差别（表6-7）。

	社区感染	医院感染
病原学
病原体	典型致病菌	条件致病菌为主
病原学诊断	易于判定	不易判定
流行病学
传染源	外源性感染	内源性感染为主
传播方式	固有途径	常为特殊方式（如插入性诊治操作）
感染对象	健康人群为主	患者，免疫力低下人群
传染性	强	较弱
隔离意义	传染源隔离（防止病原体扩散，保护外界易感人群）	保护性隔离（保护患者，避免暴露于有关病原体的环境中）
临床疾病学
临床表现	单纯，典型	复杂，不典型
诊断	临床流行病学分析，可确诊	微生物学定性、定量、定位分析
治疗	较易	较难