近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽课题组在抗肥胖药物靶点的结构和功能研究方面取得重要进展，首次测定了神经肽Y受体Y₁R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。研究成果于北京时间4月19日凌晨1：00在国际顶级学术期刊Nature上在线发表，论文的通讯作者为上海药物所吴蓓丽研究员、德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger教授和德国雷根斯堡大学Max Keller博士。

　　G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，参与调控人体内几乎所有生理活动，目前上市药物中有超过40%以GPCR为作用靶点。肥胖是当今世界面临的严重的公共健康问题，目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神经肽Y是最重要的神经肽类物质之一，在细胞内通过与其受体结合调节食物摄取、能量平衡和血管收缩等重要生理功能。神经肽Y受体属于GPCR的视紫红质家族，在人体内包括Y₁R、Y₂R、Y₄R和Y₅R等四种亚型。神经肽Y是人体内最有效的刺激食欲的物质，主要通过激活Y₁R行使这一功能，因此Y₁R是研发抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点。目前，由于Y₁R的配体存在选择性差、脑屏障穿透能力差和口服生物利用率低等问题，至今尚无靶向Y₁R的药物成功上市。

　　吴蓓丽课题组专注于GPCR的结构与功能研究，近年来先后测定了趋化因子受体CCR5、嘌呤能受体P2Y₁₂R、P2Y₁R和胰高血糖素受体GCGR全长蛋白与不同配体结合的多个复合物结构，为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。此次，吴蓓丽科研团队联手国际伙伴，通过多学科的紧密合作与艰苦攻关，成功测定了Y₁R分别与小分子抑制剂UR-MK299和BMS-193885结合的复合物晶体结构，在原子水平上阐明了Y₁R与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。基于Y₁R与抑制剂的结合模式，研究人员设计了一系列Y₁R氨基酸突变体，并检测这些突变体与多种抑制剂的结合能力及其对于不同抑制剂的抑制活性和受体活化的影响，揭示了Y₁R对不同类型药物分子的特异性识别机制和不同神经肽Y受体对配体的选择性机制。

　　在测定Y₁R三维结构的基础上，研究团队综合运用氨基酸互补突变、细胞信号转导、核磁共振、计算机分子对接模拟、光交联和质谱等多种技术手段研究Y₁R与其天然配体神经肽Y的相互作用模式，并探索神经肽Y与Y₁R结合时的结构变化。基于上述实验结果，搭建了Y₁R与神经肽Y结合的复合物模型，阐明了Y₁R与其天然配体的结合模式，特别是首次发现了与受体选择性密切相关的神经肽Y的N端区域在Y₁R受体中的结合位点，极大促进了对于神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解，对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。

　　“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤，导致诸如失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了Y₁R与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。”该研究的负责人吴蓓丽研究员说。

研究论文的第一作者是上海药物所杨振霖博士和韩硕博士、德国雷根斯堡大学Max Keller博士、莱比锡大学Anette Kaiser博士和美国范德堡大学博士研究生Brian J. Bender。该项研究的主要合作者还包括中国科学院上海药物研究所赵强研究员、美国范德堡大学Jens Meiler教授、德国莱比锡大学Daniel Huster教授、上海科技大学iHuman研究所Raymond Stevens教授、瑞典乌普萨拉大学Dan Larhammar教授、中国科学院生物物理研究所张荣光研究员和叶盛副研究员等。该项研究获得了来自中国科学院、国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会、欧洲经济共同体、德意志研究联合会、美国国立卫生研究院和美国科学基金会的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0046-x



　　神经肽Y受体Y₁R的三维结构示意图

　　Y₁R大量存在于人体中枢神经系统中，参与调节进食和能量代谢，是抵抗肥胖、焦虑和癌症等疾病的重要药物靶点。

图中右下方Y₁R三维结构以蓝色飘带和表面图显示，小分子抑制剂UR-MK299以灰色球状模型显示。

（供稿部门：吴蓓丽课题组）