亨廷顿病（HD）与阿尔茨海默病（AD）、帕金森氏病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）并称四大神经退行性疾病，又称神经变性病（Neurodegenerative Disorders）。此类疾病随着时间推移而恶化，会导致神经元退行变性、死亡，严重影响中、老年人健康，造成巨大的社会和家庭负担，目前没有任何根本性治疗手段。HD是其中最主要的单基因遗传病，影响全球近万分之一的人口，并且有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。由于其遗传图景清晰，是神经变性病中重要的模式疾病。遗传学证据表明，亨廷顿病主要由突变基因HTT所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致，因此降低HTT蛋白水平是治疗HD的极具前景的治疗方法。
复旦大学鲁伯埙课题组一直从事HD相关研究，发现一个G蛋白偶联受体GPR52与HD的发生发展存在密切联系，小鼠在体敲除GPR52基因可以显著拯救HD的相关表型，提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。此前没有任何关于GPR52特异性拮抗剂相关报道，中科院上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法，获得了特异性阻断GPR52的小分子化合物E7。该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平，并有效拯救了HD相关表型，有力证明了靶向GPR52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用。目前，上海药物所胡有洪课题组已着手对发现的化合物进行优化改造，以期发现成药性优良的GPR52拮抗剂。
该研究发现已申请发明专利，还引起了国际药企Heptares等的关注，并进入签署合作协议阶段。国际著名神经科学家斯坦福大学教授Aaron Gitler为该成果撰写了专文评述。
来自复旦大学的研究生宋海坤等和来自中科院上海药物所的郭世猛（联合培养研究生）为论文的共同第一作者，鲁伯埙教授和谢欣研究员为共同通讯作者。该研究受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委及复旦大学-药物所联合创新基金的资助。
文章链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awy081/4955844
（供稿部门：谢欣课题组）
