细胞自噬(Autophagy)是依赖溶酶体途径对胞质蛋白和细胞器进行降解的一种过程，在进化上具有高度保守性，广泛存在于从酵母、线虫、果蝇到高等脊椎动物的细胞中。在哺乳动物中，当细胞感受外来刺激和营养信号后，可以通过降解失去功能的细胞器以及失去正常功能的蛋白质等大分子，从而满足细胞的生理需要，促进体内某些蛋白质的新陈代谢。自噬过程不仅为细胞修复、细胞再生等提供了可循环的原材料，也可以帮助细胞抵御病原菌入侵和营养匮乏，因此自噬被公认为细胞续命维稳的守护神。然而自噬过程极其复杂，特别是自噬发生时的精细调控机制，探索自噬的营养信号和饥饿信号是如何整合和传递到自噬下游的一直是研究热点之一。
在自噬的起始阶段会发生VPS34-VPS15-Beclin1核心复合体的形成，随着其他自噬相关蛋白如Atg14L（自噬相关蛋白14）等加入该核心复合体，VPS34（Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶）会逐渐活性化并以PtdIns（磷脂酰肌醇）为底物催化产生对自噬泡延伸具有重大促进作用的PtdIns3 P（磷脂酰肌醇3磷酸）。在自噬不发生时，Beclin1会和Bcl2结合，从而处于静息状态。很多营养、生长相关的激酶如mTOR、EGFR等均能针对VPS34-VPS15-Beclin1核心复合体中的核心支架蛋白Beclin1进行磷酸化修饰，以改变该复合体的组成成分的方式来控制VPS34的脂酶活性，进而影响自噬的发生与否。
AMPK是在自噬过程中细胞能量感知和细胞信号调控的一个重要的激酶。文献报道AMPK通过磷酸化自噬基因Beclin1的丝氨酸93、96位点从而影响VPS34（磷酸肌醇-3-激酶3）的活性，但上述两个磷酸化修饰对于VPS34-VPS15-Beclin1复合体的构成并未发生改变。博士生张德翼在刘知学研究员的指导下发现，在葡萄糖饥饿状态下会激活AMPK，导致自噬基因Beclin1的苏氨酸388位点产生磷酸化，促使自噬基因Beclin1与Bcl2解离，促进Beclin1和VPS34及Atg14L的结合，这些解离和结合的变化导致VPS34表现出极其强大的催化活性，进而产生的大量的PtdIns3 P促使自噬泡以近乎狂飙式的速度生成，极大促进了自噬的发生和发展。通过Beclin1模拟永久磷酸化的突变T388D（苏氨酸点突变为天冬氨酸）和模拟永久非磷酸化的突变T388A（苏氨酸点突变为丙氨酸）的相关实验，也得到了上述同样的研究结论。
该工作揭示了Beclin1-T388位点在葡萄糖缺失时由AMPK介导的细胞自噬过程中发挥的重要作用，这为进一步探索细胞自噬分子机制，治疗因细胞自噬引起的相关疾病、神经退行性疾病等提供了重要理论依据和可行性药物靶点。
该研究工作得到了营养所陈雁研究员的帮助，获得国家自然科学基金、科技部973以及中科院等科研基金的支持。（营养所）
AMPK通过磷酸化Beclin1 T388位点调控自噬模式图
