Hippo-YAP通路在调控细胞增殖和器官大小方面起着关键的作用。它的异常调控和人类癌症的发生发展密切相关。通过抑制YAP活性来进行肿瘤预防和治疗，是一项极具价值的可行方案。在现有的模型中，Hippo信号通路主要是通过调控蛋白的磷酸化以及降解从而发挥其功能。在正常情况下，YAP会被转运到细胞核并特异性地结合一种称为TEAD的转录因子，从而激活一系列促进细胞生长的基因表达。然而，Hippo的活化可导致YAP的磷酸化，使YAP被贮留在胞质中，从而被降解。
有趣的是，这一信号通路中的很多关键成分却在RNA水平上受到可变剪接的广泛调控。但是，这些关键分子通过可变剪接所产生的异构体的生物学功能尚不清楚。可变剪接是导致人类基因组蛋白编码复杂性的关键机制。同时，剪接的无序调控还是癌症发生的一个重要标志。在之前的研究中，该项目的研究人员就曾鉴定并研究过一个综合性剪接因子RBM4，它可以调控很多导致细胞增殖、迁移和凋亡的剪接事件，从而被认为是一个潜在的肿瘤抑制因子。
在这项新的研究中，研究人员发现Hippo-YAP通路可以被TEAD4的剪接转换所调控。因为YAP本身没有DNA结合域，所以YAP的活性是通过结合TEAD来实现的。TEAD4可以特异性地将YAP招募到靶DNA上，从而激活细胞增殖。TEAD4通过可变剪接可以产生一种短的异构体——TEAD4-S。TEAD4-S在细胞核和细胞质中都存在，它缺乏N-端的DNA结合域但保留了YAP结合域，在YAP活性调控中起到与TEAD4竞争性的反向调节作用。
与此相应，TEAD4-S在肿瘤细胞中的表达是降低的。肿瘤抑制因子RBM4可以促进TEAD4-S的剪接。一旦TEAD4-S的表达增加，便可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并能够抑制小鼠异种移植模型中肿瘤的生长。进一步研究发现，癌症病人中TEAD4-S表达较高，生存时间也会相应延长。以上研究成果揭示了TEAD4的可变剪接可以调控Hippo-YAP信号通路。
此项研究首次证实了Hippo-YAP通路可被RNA剪接所调控，例证了这种RNA水平的调控可能是该通路在细胞增殖中的一种新型调控模式。由此推论，很可能在Hippo-YAP信号通路中也存在其他基因的剪接转换，并在癌症的发生发展中起到关键作用。这一发现对潜在的癌症治疗方法提供了一些新的思路。
该项研究工作是在王泽峰研究员及汪洋教授的共同指导下完成，受到国家自然科学基金以及中组部等项目的支持。(计算生物学所)
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RNA的可变剪接对Hippo-YAP信号通路的调控
