自然流产的人群发病率高达10-15%。尽管已知自然流产的各种病因（如染色体、子宫解剖异常、内分泌异常、子宫内膜感染和免疫因素等），然而其潜在机制仍不清楚，临床上仍有较大比例的自然流产的病因仍无法解释。子宫内膜蜕膜化不良已被认为是自然流产的一个重要原因。广义的子宫内膜蜕膜化过程还包括NK细胞的大量浸润和富集。然而，目前针对蜕膜NK细胞（dNK）驻留和富集的分子机制尚不明确。
该研究发现，子宫内膜蜕膜化过程中伴随蜕膜基质细胞（DSCs）自噬水平显著升高，并进一步促进了dNK在正常妊娠期蜕膜组织的富集和驻留。从机制上讲，这一过程是通过激活MITF-TNFRSF14/HVEM信号传导，并以MMP9依赖的方式进一步上调多种细胞粘附分子（Selectins和ICAMs等）来实现。不明原因的自然流产患者存在DSC细胞的自噬水平减弱和dNK驻留不足。耗竭NK细胞的孕鼠出现胎盘血管重塑差，着床数量降低和胚胎丢失率的显著升高。干预研究中发现，低剂量的雷帕霉素（一种已知的自噬诱导剂，同时又是一种免疫抑制剂）通过激活MITF-TNFRSF14/HVEM-MMP9-粘附分子轴，可以显著促进孕鼠子宫内膜自噬和NK细胞的驻留，并改善自然流产孕鼠的胚胎丢失。该研究揭示了蜕膜基质细胞自噬驱动dNK细胞驻留的新分子机制，为预防自然流产提供了一种潜在的新治疗策略（如图）。
雷帕霉素通过触发蜕膜基质细胞自噬介导的蜕膜NK驻留进而防治自然流产
该研究由复旦大学附属妇产科医院卢晗博士和博士研究生杨慧丽共同完成，为论文的共同第一作者，李明清研究员和李大金教授为本文的共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院为第一发表单位。该课题受到国家自然科学基金面上项目、科技部国家重点研发计划、复旦大学“卓越2025”-卓学优秀人才计划和国家卫健委计划生育药具重点实验室“科技创新导向”项目等资助。
论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1833515
