的机构。

    信号肽是未成熟蛋白质中，可被细胞转运系统识别的特征性氨基酸序列。已对相当

多的信号肽进行过一级结构分析，发现它们的共同特点（图13－12）。信号肽一般由10多

个至40多个氨基酸残基组成，并大致分为三个区段。N端有带正电荷的氨基酸，如赖氨酸和精氨酸，此段称为碱性氨基末端。中间较大的20个或更多的以中性氨基酸为主组成疏水核心区。常见有亮氨酸、异亮氨酸等。C－端含有小分子氨基酸如甘、丙、丝氨酸较多，是被信号肽酶（signal peptidase）裂解的部位，亦称为加工区。

    实验上，不同蛋白质甚至不同物种的信号肽之间，可以互通使用。但把A蛋白的

信号肽连接到B蛋白分子，B蛋白到达原来只有A蛋白才会到达的位置。这个结果似乎

说明信号肽对靶向输送的决定性作用。而另一些实验把某一分泌蛋白的氨基酸序列加以

人工变更后，虽然信号肽不变，也未能把蛋白质输送到应在的位置。而且，尚有为数不少的分泌性蛋白，未能查找到完整的信号肽序列。可见，蛋白质本身的结构也是决定靶向输送的重要因素。不过这一问题目前尚未能像信号肽的研究那样，找到一些共同的规律。

    至于分泌性蛋白质的转运系统由什么组成和如何运作，目前有多种不同学说。其中

以信号假说（the signal hypothesis）能较广泛地被接受。这一假说认为：分泌性蛋白质在合

成过程中就开始与转运系统相联系。真核细胞胞浆内存在一种信号肽识别粒子（signal recognition particales ，SRP），它是由六种不同蛋白质与一低分子量的 7s－RNA组成复合体。信号肽一出现即被SRP辨认、结合。SRP还有暂停蛋白质合成的作用，而且随即把正在在合成蛋白质的核蛋白体带到细胞膜的胞浆面。在此，SRP与膜内的一种称为对接蛋白

dockking protein，DP）的蛋白质结合。  DP也可称为 SRP受体。靠这样的一组核酸一蛋白质组成的输送系统，促使膜蛋白的通道开放。信号肽带动着合成中的蛋白质穿过膜，然后

信号肽又沿通道折回膜内，并被膜外侧面的信号肽酶在其加工区上切断，使成熟的蛋白质释放至胞外，完成了分泌过程（图13－13）。

  除了信号假说外，有学者提出过：膜触发假说、直接转移模型等分泌机制包括信号假说

斓在内，目前各种假说都尚有未完善之处．但毕竟对分泌性蛋白如何输送，已经有了深入一步的认识

                 第四节    蛋白质生物合成的干扰和抑制

    复制、转录、翻译过程，在体内是非常严格、准确地进行的，其中已发现各过程均

受体内各种因素调控，将在下一章专门论述。这里介绍一些外环境因素影响基因表达，

作为预防治疗的基础医学知识。

    抗生素（antibiotics），是能够杀灭或抑制细菌的一类药物，自从20世纪30年代磺胺

类药物，物年代青霉素问世以来，抗生素的种类已经十分繁多，药效各异。但其设计制造的原则，多数是利用这些药物能干扰、抑制代谢过程或基因信息传递过程。但它们必须是作用于微生物而对人类的损害不大。这是有可能的，因为上面谈到在复制、转录、翻译过程，高等和低等生物都是既相似又有差别。例如翻译过程，都以核蛋白体作为翻译场所，原核生物的核蛋白体较真核生物的为小，所含的rRNA和rpS，则也有些差别。生化的研究就是要为药物设计尽量提供这些差别，以便设计～些对人体损害不大，对病原微生物却有特效作用的药物。

    抗代谢药物是指能干扰生物代谢过程，以抑制细胞过度生长的药物。这一类药物是

肿瘤化学治疗的方向之一，药物设计上常用竞争性抑制的原理，而且药物的作用点也常

利用基因信息传递的各环节作为依据。例如6－巯基嘌呤，5－氟尿嘧啶等碱基类似物（base

anologues）常用于抑DNA复制过程，以达到肿瘤治疗目的。

    某些毒素也作用于基因信息传递过程，对毒素作用机制深入了解，一方面用于研究

致病机制，而毒素的利用，也是寻找新药的途径之一。下面举几个例子，并用图加以总

结，作为将来学习药理学、药物学的生化基础。

                            一、抗生素

    图13－14示各种常用抗生素对翻译过程的作用位点。

    1．四环素（tetracyclin）族包括土霉素等，能抑制氨基酸．tRNA与原核细胞的核蛋白

体结合，抑制细菌的蛋白质生物合成。

    2．氯霉素（chloromycetin）能与原核生物的核蛋白体大亚基结合；阻断翻译延长过程。高浓度时，对真核生物线粒体内的蛋白质合成也有阻断作用。

    3．链霉素（streptomycin）和卡那霉素（karamycin）能与原核生物核蛋白体小亚基结合，改变其构象，引起读码错误，使毒素类的细菌蛋白失活。结核杆菌对这两种抗生素特别敏感。

    4．嘌呤霉素（puromycin）结构与酪氨酸一tRNA（Tyr－RNAtyr）列相似，从而可取代一些氨基酸tRNA进入翻译中的核蛋白体A位，当延长中的肽转入此异常A位时，容易脱落，终止肽链合成。（图13－15）。由于嘌呤霉素对原核生物，真核生物的翻译过程均有干扰作用，故难用作抗菌药物，有人试用于肿瘤治疗。

  5．放线菌酮（cycloheximide）抑制核蛋白体转肽酶。而且只对真核生物有特异性作

用，因此，只限于作研究的试剂用。

              二、干扰蛋白质生物合成的生物活性物质

  由白喉杆菌产生的白喉毒素（diphtheria toxin）是一种对真核生物有剧毒的毒素蛋白质，其实它是一种修饰酶，可对真核生物的延长因子-2（EF-2）起共价修饰作用，生成EF-2的腺苷二磷酸核糖衍生物（图13－16），从而使EF-2失活。毒素的作用通常都是极低剂量即发生效应的，与酶的高效催化性能有关。