武汉科技大学医学院 新药创制研究所，湖北 武汉 430065
收稿日期：2020-10-30；接收日期：2021-01-19
基金项目：国家自然科学基金(No. 81700446)，湖北省卫计委面上项目(No. WJ2017M175) 资助
摘要：病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC) 是一种由病毒感染所引起的以心肌细胞炎症为特征的疾病。由于病毒性心肌炎的发病机制尚未完全研究清楚，因此该病的诊断及治疗对于临床医生来说仍具有极大的挑战性。非编码RNAs (Non-coding RNAs，ncRNAs) 是一类不具有编码蛋白质功能的RNA，越来越多的研究表明ncRNAs参与到调控VMC的发生和发展过程中，这可能成为VMC的治疗或诊断的新研究靶点。文中对近3年来关于ncRNAs在VMC的发病机制及诊断中可能发挥的作用进行了综述。
关键词：病毒性心肌炎非编码RNA致病机制柯萨奇病毒治疗靶点
Non-coding RNAs in viral myocarditis
Jie Hu, Yangyang Zhu, Qiong Yuan, Dan Yan, Chaozhi Li, Hengzhong Guo, Lili Lu
Institute of Pharmaceutical Innovation, College of Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, Hubei, China
Received: October 30, 2020; Accepted: January 19, 2021
Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 81700446), Foundation of Health and Family Planning Commission of Hubei Province, China (No. WJ2017M175)
Corresponding author: Lili Lu. Tel: +86-27-68893529; E-mail: lulili@wust.edu.cn.
Abstract: Viral myocarditis (VMC) is a disease characterized by inflammation of myocardial cells caused by viral infection. Since the pathogenesis mechanism of VMC has not been fully elucidated, the diagnosis and treatment of this disease remains extremely challenging. Non-coding RNAs (ncRNAs) are a class of RNAs that do not encode proteins. An increasing number of studies have shown that ncRNAs are involved in regulating the occurrence and development of VMC, thus providing potential new targets for the treatment and diagnosis of VMC. This review summarizes the possible roles of ncRNAs in the pathogenesis and diagnosis of VMC revealed recently.
Keywords: viral myocarditisnon-coding RNAspathogenesiscoxsackievirustherapeutic target
最新统计显示，每10万人就有10–22人患有心肌炎[1-2]。病毒感染被认为是引起心肌炎最常见的病因，且主要累及儿童及青壮年人群[2]。常见的可引起病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)的病原包括：肠道病毒(Enterovirus) 如柯萨奇病毒(Coxsackievirus) 和埃可病毒(Echo virus)、腺病毒(Adenovirus) 和细小病毒B19 (Parvovirus B19) 等[3]。在临床上，病毒性心肌炎的表现形式多样，其主要原因是在病毒感染经历最初的急性期后，病毒可能被清除，患者在临床上仅表现为疲劳和气短等非特异性症状；但是病毒感染也可能持续存在，或者病毒感染可能导致持续的自身免疫介导的炎症过程，使得患者持续出现心力衰竭症状，并可能会发展成为扩张性心肌病甚至是心衰；更有甚者会出现暴发性心肌炎，病情迅速进展，死亡率高。因此，对于病毒性心肌炎发病机制、诊断和治疗的研究极为必要。
非编码RNAs (Non-coding RNAs，ncRNAs)是指那些不具备翻译成蛋白质功能的RNAs，包括有微小RNA (Micro RNA，miRNA)、长链非编码RNA (Long non-coding RNA，lncRNA) 和环状RNA (Circular RNA，circRNA) 等[4]。ncRNAs曾被视为转录垃圾[5]，然而随着研究的深入，人们逐渐发现ncRNA是参与调控细胞分化、增殖、代谢和凋亡以及转录和转录后修饰的关键因子。据报道，ncRNAs可通过调控心肌细胞凋亡、自噬及炎症参与到多种心血管疾病的发生发展过程中[6]，而且不少研究表明，ncRNAs在病毒感染及宿主抗病毒免疫中起到重要作用。由于在病毒性心肌炎中，病毒对心肌细胞的直接损伤作用、病毒诱导心肌细胞发生凋亡及病毒与机体免疫系统相互作用在该疾病的发生发展中起到了至关重要的作用，因此，本文将从上述3个角度对不同类型的ncRNAs在病毒性心肌炎发病机制中的研究进展进行综述。
1 miRNAs与VMCmiRNAs是一类长约20–25个核苷酸的单链RNA分子，它可以通过与靶基因mRNA直接结合来调节靶基因的表达，在多种病理生理过程中起关键作用。在VMC中，很多miRNAs被观察到存在差异表达，不仅如此，研究发现这些miRNAs分子可通过调控心肌细胞凋亡、调节宿主免疫或是影响病毒感染的过程来影响VMC的进展。
1.1 miRNAs可通过调控心肌细胞凋亡参与VMC在VMC发生与发展的过程中，心肌细胞凋亡是导致心肌损伤的重要原因之一，有些miRNAs分子可通过调控心肌细胞凋亡加重心肌细胞损伤。Zhang等[7]发现miR-222在柯萨奇病毒B组3型(Coxsackievirus B3，CVB3) 感染的Balb/c小鼠及H9c2细胞中表达水平显著升高；他们的研究指出，在同源性磷酸酶-张力蛋白(Phosphatase and tensin homolog，PTEN) 蛋白mRNA的3′端非翻译区(3′-untranslated region，3′-UTR)存在miR-222结合位点，而miR-222抑制剂可以提高PTEN蛋白的表达，这提示在VMC发生过程中，miR-222可以通过抑制PTEN蛋白的表达来促进心肌细胞凋亡，加重小鼠心肌损伤。Jiang等[8]在CVB3感染的新生大鼠心肌细胞中证实miR-34a表达上调后通过SIRT1-p53途径促进心肌细胞凋亡，加重心肌损伤。不过也有一些miRNAs分子可通过减少细胞凋亡而起到心肌保护作用。比如Li等[9]的研究发现miR-1/133 mimics可通过上调钾通道基因Kcnd2/Kcnj2和Bcl-2的表达来减少VMC小鼠心肌细胞的凋亡，从而减轻小鼠心脏损伤，缓解症状。He等[10]发现miR-21可以抑制CVB3诱导的细胞凋亡。在他们的前期研究中就注意到miR-21在VMC小鼠心肌中高表达，通过进一步的体内体外研究，他们发现miR-21是通过靶向性调节MAP2K3的3′-UTR来影响MAP2K3/P38有丝分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，减少CVB3感染所引起的Hela细胞及小鼠心肌细胞凋亡，起到保护心肌的作用。而且用慢病毒包装的miR-21过表达质粒预处理小鼠后，不仅可以降低心肌细胞凋亡比例，还可以显著降低心肌组织中的病毒滴度。这项研究表明miR-21对心肌的保护作用一方面源于减少了心肌细胞的凋亡，另一方面可能是通过抑制病毒复制、减轻病毒对心肌细胞的直接损伤来实现的。这提示miR-21有成为病毒性心肌炎治疗靶点的潜能。
1.2 miRNAs通过调控心肌细胞炎症反应参与VMC考虑到VMC的本质是病毒感染后，受染的心脏组织中出现炎症浸润，大量的炎性因子及炎症细胞参与了该疾病的发生与发展，所以我们接下来探讨与心肌细胞炎症反应相关的mRNAs分子。Zhang等[11]研究发现在VMC患儿的外周血中可检测到miR-146b/155表达升高，通过皮尔森相关性分析他们发现miR-146b/155水平与调节性T细胞(T regulatory cell，Treg) 所分泌的白介素-17 (Interleukin-17，IL-17)、IL-21等促炎因子呈正比，而与IL-10、转化生长因子β (Transforming growth factor beta，TGF-β) 等抗炎因子呈反比。这提示miR-146b/155可能通过调控炎性因子的产生影响VMC的发生发展。Tong等[12]在CVB3感染的H9c2细胞模型中观察到miR-15的表达明显上调，当细胞内miR-15的表达被抑制后，不仅受染细胞的凋亡减少，受染细胞内炎性因子IL-1β、IL-6和IL-18的产生也减少；他们认为miR-15是通过直接靶向性抑制NLRX1的表达、介导NLRP3炎性小体激活来促进VMC发展。在CVB3诱导的VMC中，巨噬细胞极化对于调控心肌细胞的炎症反应也起到了极为重要的作用。在Gou等[13]的研究中发现miR-223可通过靶向抑制Pknox1基因，促使巨噬细胞从M1型向M2型转化，减少炎症因子释放，从而缓解心肌炎症；于是他们通过在VMC小鼠模型中过表达miR-223来缓解VMC小鼠的心肌炎症，改善心功能。在感染发生过程中，Toll样受体3 (Toll-like receptor 3，TLR3) 作为受体分子可结合外源性病原体dsRNA，然后联合肿瘤坏死因子受体相关蛋白6 (TNF receptor associated factor 6，TRAF6) 分子激活NF-κB通路启动炎症发生。在Fei等[14]的研究中发现，CVB3感染的细胞中miR-146a的表达显著增加，且miR-146a可通过靶向性抑制TLR3及TRAF6，双重阻断NF-κB通路，起到减轻病毒性心肌炎中心肌细胞的炎症反应。这提示miR-146a在CVB3感染引起的VMC中可能是一个内源性的保护因素。Zhang等[15]发现与健康儿童相比，VMC患儿的外周血中miR-381水平显著降低，而炎症因子环加氧酶-2 (Cyclooxygenase-2，COX-2) 的表达升高。通过进一步研究他们发现，miR-381可与人及小鼠的COX-2基因3′-UTR区域直接结合，下调COX-2的表达水平，减轻心肌炎症。在对急性心肌炎患者血清外泌体miRNAs进行分析的一项研究[16]中发现，患者血清外泌体中的miR-30a/181d的水平显著高于对照组，在CVB3感染的细胞及小鼠模型中也是如此。该研究认为miR-30a/181d是通过直接结合SOCS3基因的3′-UTR区域来调节其下游的炎症因子表达，介导心肌细胞炎症反应。进一步动物实验结果表明，使用miR-30a/181d的抑制剂可增加模型小鼠的存活率[16]。这项研究提示miR-30a/181d不仅有成为VMC分子诊断标志物的潜能，还可能成为药物治疗的靶标。
1.3 miRNA通过影响病毒复制参与VMC除了上述两种途径外，miRNAs还可通过其他机制参与到VMC发病过程中，比如影响病毒复制，因为病毒对心肌细胞的直接损伤作用也是导致VMC发生的机制之一。在Germano等[17]的研究中提出，CVB3可引起受染细胞分泌含有病毒的囊泡，这些细胞外囊泡可通过细胞间信号传递，协助病毒感染及扩散到新的宿主细胞；他们分析了这些囊泡里miRNAs的表达情况，发现miR-590-5p的表达水平显著升高，而且miR-590-5p可通过SPRY1基因抑制宿主细胞凋亡，促进CVB3复制，有利于病毒感染的发展。此外，在前面提及的He等[10]的研究中也指出，在CVB3感染的Hela细胞中过表达miR-21可通过抑制MAPK活性来减少CVB3的复制。
通过上面的研究(详见表 1) 我们发现，众多的miRNAs分子通过调控其靶基因广泛参与到VMC的发生及发展中，并对疾病的发展起到正向或是负向的调节，从这一点上可以看出miRNAs分子有作为缓解VMC症状的药物靶标及诊断性分子标志物的潜能。
表 1 参与VMC发病机制的miRNAsTable 1 The role of miRNAs in the pathogenesis of VMC
| miRNAs | Models | Expression | Target genes | Pathogenic mechanisms | References |
| miR-222 | Balb/c mice, H9c2 cell | Upregulated | PTEN | Pro-apoptosis | [7] |
| miR-34a | Neonatal Sprague-Dawley rat | Upregulated | SIRT1-p53 | Pro-apoptosis | [8] |
| miR-1/133 | Balb/c mice | Downregulated | Kcnd2, Kcnj2, Bcl2 | Anti-apoptosis | [9] |
| miR-21 | Hela cell, Balb/c mice | Upregulated | MAP2K3 | Anti-apoptosis/anti-CVB3 reproduction | [10] |
| miR-146b/155 | Human | Upregulated | Pro-inflammation | [11] | |
| miR-15 | H9c2 cell | Upregulated | NLRX1 | Pro-inflammation | [12] |
| miR-223 | Balb/c mice | Downregulated | Pknox1 | Anti-inflammation | [13] |
| miR-146a | Hela cell | Upregulated | TLR3, TRAF6 | Anti-inflammation | [14] |
| miR-381 | Human, Balb/c mice | Downregulated | COX-2 | Anti-inflammation | [15] |
| miR-30a/181d | Human, Balb/c mice, Hela cell | Upregulated | SOCS3 | Pro-inflammation | [16] |
| miR-590-5p | Hela cell, HL-1 cell | Upregulated | SPRY1 | Anti-apoptosis/promoting CVB3 reproduction | [17] |
表选项
2 LncRNA与VMCLncRNA是一类长度大于200个核苷酸的RNA序列，没有蛋白质编码功能[18]，但是lncRNA可在转录水平或是转录后水平调控基因的表达及功能，它可与DNA、RNA以及蛋白质相互作用在很多生物学过程中发挥关键作用[19]，而且这些作用与lncRNA的细胞内定位、序列甚至是二级结构都有关系。虽然lncRNA可通过多种机制调控疾病的发生，但是在现阶段对VMC的发生机制研究主要集中在lncRNA-miRNA-mRNA轴。在Xue等[20]的研究中就提出lncMEG3通过miR223-TRAF6-NF-κB轴调控巨噬细胞极化及炎症反应参与VMC的发生。下调lncMEG3的表达可显著缓解小鼠心肌炎症。对于lncAK085865的研究结果则较为特殊，在Zhang等[21]的研究中发现lncAK085865可调控巨噬细胞极化，且AK085865-/-的小鼠对CVB3诱导的VMC表现得更为易感，感染后症状更重，生存率更低。但是lncAK085865是通过与白细胞介素增强因子结合因子-2/3 (Interleukin enhancer-binding factor 2/3，ILF-2/3) 复合物直接结合，调控miR-192-白细胞介素1受体相关激酶(Interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK1) 发挥作用[22]，表明lnc AK085865是通过lncRNA-蛋白质-miRNA-mRNA这一作用机制调控VMC的发生与发展。
VMC发生后最为显著的特征之一是心肌纤维化，特别是在VMC慢性期，这将会导致心肌重构及心肌缺血，影响心脏的功能。在Zhang等[23]的研究中提出在VMC大鼠中lncRNA ROR可上调c-myc基因的表达，促进心脏成纤维细胞的增殖和分化，同时模型鼠的血清IL-6及TGF-β的水平升高，进一步加重心肌炎症及纤维化程度。在我们构建的Balb/c小鼠VMC模型中观察到lncTUG1表达水平显著上调，与此同时检测到VMC小鼠的心肌焦亡增加，心功能下降。通过体外细胞实验，我们初步确定了CVB3可通过lncTUG1-miR26a途径诱导细胞焦亡，促进小鼠VMC的发生与发展。
3 CircRNA与VMCCircRNA是一类闭合环状结构的非编码RNA，能通过与miRNA或是蛋白质相互作用来调节相关基因的表达，参与到机体众多的生理或病理过程中[24]。由于其结构稳定，在组织中表达高度特异，circRNA具有成为多种疾病的生物标志物和治疗靶点的潜力[25-27]。在circRNA作用机制中研究最多的是“海绵机制”，即circRNA通过结合miRNA分子，解除miRNA对其靶基因的抑制作用，从而使得靶基因的表达水平升高。研究表明circRNA可以通过circRNA-miRNA-mRNA轴作用参与到心血管疾病的发病机制中[28-30]。尽管VMC与circRNA相关的研究比较少，但是最近有一项关于暴发性心肌炎患者的circRNA表达谱分析的研究结果提示，circRNA或可通过调节机体免疫水平参与到VMC过程中[31]。在这项研究中，研究者们提取了3名暴发性心肌炎的患儿及3名健康志愿者的外周血淋巴细胞的总RNA进行circRNA芯片分析，结果发现在53 635个circRNAs分子中有3 173个在暴发性心肌炎样本中的表达出现显著性差异。他们选择表达差异最大的部分circRNAs分子进行了GO分析，构建出这些circRNAs分子和miRNA及mRNA的作用网络，结果发现，大部分circRNAs分子在功能上与机体炎症发生及免疫反应密切相关，这提示circRNA很可能通过调节机体免疫反应水平参与到心肌炎的发生发展过程。
4 总结通过对近3年ncRNAs在VMC发病机制相关研究进行归纳和总结，我们注意到miRNAs由于发现较早，相关研究较lncRNAs和circRNAs更为成熟，miRNAs的作用机制研究也更为深入。与此同时，与lncRNAs和circRNAs相关的研究则大多集中在lncRNAs (circRNAs)-miRNAs-mRNA轴[32]，这样看来，在选择VMC诊断标志物或治疗靶点这一问题上，miRNAs分子的优势将更为明显。不过，随着对miRNAs功能研究的逐步深入，人们开始认识到将miRNAs分子作为药物治疗的靶标还有很多问题亟待解决，其中最主要的就是作用器官和作用效果的脱靶问题。考虑到绝大多数miRNAs的分布没有显著的组织器官特异性，那么如何使药物高效特异地作用于心脏发挥效应是需要解决的第一个问题。第二则是如何通过miRNA选择性地发挥预期治疗效果，毕竟miRNA作用的靶基因往往有多个，或者同一个靶基因可被多个miRNAs分子调控，这样就导致调控miRNA后产生的效果可能与预期不一致，这可能需要研究者们加大体内实验的研究力度。此外，在现阶段还没有大规模临床数据支持的情况下，选择特定的一个或几个ncRNAs应用到VMC的诊断或是治疗中也还存在相当大的困难。不过考虑到ncRNAs相关研究在近年来发展十分迅速，不同类型的ncRNAs分子在不同的疾病模型中各自发挥着重要的调控作用，这也提示我们该研究领域存在着巨大的研究空间，希望研究者们未来继续不断深入研究，寻找与VMC诊治密切相关的关键性ncRNAs分子，加快基础理论研究向应用研究转化的速度，从而尽早实现对VMC患者的快速诊断、精准治疗及准确判断病情转归。
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