晏石娟1, 黄文洁1, 刘春明2
1.广东省农业科学院农业生物基因研究中心, 广东 广州 510640;
2.中国农业科学院作物科学研究所, 北京 100081
收稿日期：2016-06-15；修回日期：2016-08-03；网络出版日期：2016-10-13
基金项目：国家自然科学基金青年基金（31500045）；广东省自然科学基金博士启动项目（2014A030310489）
*通信作者：刘春明, Tel:+86-10-82108563;E-mail:liuchunming@caas.cn
摘要： 黄曲霉毒素是由黄曲霉菌合成的一类毒性极高、致癌性极强的次生代谢物。一般认为，高油脂含量的作物种子被曲霉属真菌感染后容易产生黄曲霉毒素，但是，脂肪酸的处理实验结果表明不同类型的脂肪酸对曲霉属真菌毒素合成的作用不同，有的促进合成，有的抑制合成。最近研究结果显示所有脂肪酸都促进黄曲霉毒素合成，但是多不饱和脂肪酸在暴露空气之后对毒素合成有抑制作用。这种抑制产毒的作用似乎是由多不饱和脂肪酸氧化所产生的脂氧合物所介导。本文结合我们的研究结果，综合评述了脂肪酸和脂氧合物调控曲霉属真菌菌丝生长、产孢和毒素合成研究的最新进展。
关键词： 脂肪酸 脂氧合物 曲霉属真菌 黄曲霉毒素 菌丝生长 产孢
Effects of fatty acids and oxylipins on fungal growth, sporulation and aflatoxin production in Aspergillus
Shijuan Yan1, Wenjie Huang1, Chun-Ming Liu2
1.Agro-biological Gene Research Center, Guangdong Academy of Agricultural Sciences, Guangzhou 510640, Guangdong Province, China;
2.Institute of Crop Sciences, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing 100081, China
Received 15 June 2016; Revised 03 August 2016; Published online 13 October 2016
*Corresponding author: Liu Chun-Ming, Tel:+86-10-82108563;E-mail:liuchunming@caas.cn
Supported by the National Natural Science Foundation of China (31500045), and by the Ph.D. Start-up Fund of the Natural Science Foundation of Guangdong Province (2014A030310489)
Abstract: Seeds with high oil contents are more susceptible to aflatoxin contamination after infected by Aspergillus species.However, in vitro studies showed that different types of fatty acids have striking difference on fungal growth, sporulation and aflatoxin biosynthesis in Aspergillus.Recent studies revealed that, although all fatty acids examined promote aflatoxin production, oxidized polyunsaturated fatty acids inhibit aflatoxin biosynthesis.The inhibiting effect is derived from oxylipins produced during autoxidation.In this article, we provide an overview for recent progress in fatty acids and oxylipins on fungal growth, sporulation and aflatoxin production in Aspergillus species.
Key words: fatty acids oxylipins Aspergillus aflatoxin fungal growth sporulation
曲霉属真菌(Aspergillus)广泛分布在土壤、空气和农作物中，是最具潜在危害的真菌之一。黄曲霉毒素(aflatoxin, AF)是由黄曲霉菌(A. flavus)、寄生曲霉菌(A. parasiticus)和集蜂曲霉菌(A. nomius)等曲霉属真菌合成的一类毒性极高、致癌性极强的次生代谢物。自然界常见的黄曲霉毒素包括AFB1、AFB2、AFG1、AFG2等，而AFM1和AFM2是动物食用黄曲霉毒素污染的饲料所产生的黄曲霉毒素衍生物。人和动物在食用含有黄曲霉毒素的食物之后既可引发急性反应，也会诱发癌症等疾病。外界因子包括温度、光、酚类化合物、宿主蛋白、淀粉、脂类和糖等均会影响曲霉属真菌的生长及毒素合成[1-4]。
早在20世纪90年代，人们就发现黄曲霉菌和寄生曲霉菌等在感染油料作物种子或含油脂高的组织之后会产生更多的黄曲霉毒素[5-6]。其后的分子生物学和生物化学水平研究揭示了脂类物质及其氧化产物和黄曲霉毒素合成之间的密切关系[7-11]。例如，曲霉属真菌的脂肪酸合成酶基因fas-1A[7]，脂肪酸过氧化物酶基因ppoA、ppoB、ppoC、ppoD[9]，脂氧合酶基因Aflox1[10]的突变都会影响曲霉属真菌的生长发育以及毒素合成。宿主植物的脂氧合酶基因ZmLOX3的表达下调也可以影响曲霉属真菌的黄曲霉毒素合成[8]。另外，体外添加不同类型的脂类化合物对黄曲霉毒素合成也有明显作用[11]。本文重点综述脂肪酸和脂氧合物(oxylipins)对曲霉属真菌的菌丝生长、产孢和毒素合成的影响，旨在使相关领域的科研工作者了解最新进展。
1 脂肪酸对曲霉属真菌生长、产孢和毒素合成的影响 有研究表明，体外添加多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)如亚油酸和亚麻酸可促进黄曲霉菌的菌丝生长和无性孢子的产生，而添加饱和脂肪酸(saturated fatty acids，SFA)如棕榈酸却没有效果[12]。同样，添加花生四烯酸也能促进烟曲霉菌和构巢曲霉菌的无性孢子的产生[13]，说明脂肪酸可以调控真菌的生长与发育。不同类型的种子感染曲霉真菌之后产毒明显不同。与高淀粉含量的种子(如水稻和小麦)相比，高油脂含量的种子如花生、玉米、杏仁和葵花籽在感染曲霉属真菌之后更容易产生黄曲霉毒素[14]。当黄曲霉菌感染玉米种子时，黄曲霉毒素主要积累在富含脂肪酸的胚及糊粉层部位[6]；没有经过脱脂处理的种子要比脱脂后的种子更易累积黄曲霉毒素[5, 15]。这些结果间接说明脂肪酸促进毒素合成。也有实验结果表明玉米种子中的脂类成分会影响真菌的侵染及产毒量[5, 16]。然而，从棉花种子中提取的混合脂类能够抑制毒素合成[15]。Calvo等发现从种子中纯化得到的PUFA如亚油酸可以促进黄曲霉菌和构巢曲霉菌的无性孢子发育，并影响其对种子的侵染力和毒素合成[12]。黄曲霉菌在感染油酸含量高的花生种子后所产生的毒素比感染中等油酸含量的花生种子会产生多一倍的毒素[17]。此外，也有实验结果表明曲霉真菌在感染亚油酸含量高的花生种子后所产生的毒素却比低亚油酸的种子少[17-18]，说明不同类型的脂肪酸在调控毒素合成过程中发挥的作用可能是不同的。
在20世纪70年代，人们通过体外实验对不同类型脂肪酸与黄曲霉毒素合成的关系进行了研究。1974年Gupta等发现当在液体培养基中添加月桂酸时，寄生曲霉菌的黄曲霉毒素的合成明显被促进，而肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸的促进效果较弱[19]。而Fanelli等的研究结果表明棕榈酸与油酸对黄曲霉毒素合成没有明显效果[20]。Schultz等比较了PUFA和SFA对黄曲霉毒素合成的影响，发现尽管作为SFA的硬脂酸和作为PUFA的亚油酸均可以抑制黄曲霉菌的毒素合成，亚油酸的抑制作用明显比硬脂酸强[21]。其后，Pyiyadarshini等的结果显示作为SFA的肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸均促进黄曲霉毒素合成，随着碳链的延长这种促进作用逐渐减弱，而PUFA如油酸和亚油酸则可以抑制黄曲霉毒素合成[22]。相反，Tiwari等发现亚油酸和亚麻酸均促进黄曲霉毒素的合成，棕榈酸却抑制黄曲霉毒素产生[23]。总之，脂肪酸影响曲霉属真菌毒素合成的研究结果之间存在诸多矛盾，即对同一种脂肪酸有人发现有抑制产毒作用，也有人发现有促进产毒作用。
很长时间，人们不清楚这种矛盾产生的原因。针对这一问题，我们开展了系列研究。我们将不同类型的高纯度脂肪酸添加到分别接种了黄曲霉菌、寄生曲霉菌和构巢曲霉菌的液体合成培养基中，发现无论是SFA (棕榈酸和硬脂酸)还是PUFA (如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸)均能促进黄曲霉菌的毒素合成。其中，不饱和脂肪酸具有促进黄曲霉的菌丝生长和无性孢子产生的效果，而SFA对菌丝生长和无性孢子的产生则没有明显作用[11] (图 1)。有趣的是我们发现在空气暴露过几个小时的PUFA不但对黄曲霉毒素合成没有促进作用，反而有很强的抑制作用，而没有在空气中暴露过的PUFA则没有抑制效果[11]。基因表达分析结果表明经空气氧化后的亚麻酸能抑制黄曲霉毒素合成基因簇上的关键基因的表达，包括转录因子aflR。随后我们利用液相色谱质谱联用技术发现亚麻酸在暴露空气之后产生了包含13S-HPOTE和9S-HPOTE等在内至少15种脂氧合物。体外添加实验表明这些脂氧合物具有抑制黄曲霉毒素合成的作用。当然，到目前为止，我们还不清楚是不是每一种脂氧合物均对毒素合成均有抑制作用[11]。作为对照实验，我们也观察了经过和未经过空气自然氧化棕榈酸和硬脂酸(饱和的脂肪酸)对毒素合成的作用，发现这氧化处理之后的SFA均具有促进产毒合成的作用。由此，我们推测不同前人研究结果之间的矛盾很可能是由于PUFA被氧化所产生的脂氧合物所导致(图 1)。
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| 图 1. 不同类型脂肪酸和脂氧合物影响曲霉属真菌毒素合成、菌丝生长和产孢示意图 Figure 1. A hypothetical model of different fatty acids and their oxidation products-oxylipins on aflatoxin biosynthesis, fungal growth and sporulation in Aspergillus. |
| 图选项 |
2 脂氧合物对曲霉属真菌生长、产孢和毒素合成的影响 2.1 外源性脂氧合物 脂氧合物既可以在细胞内由亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和十六碳三烯酸(C16:3)等PUFA通过酶促氧化产生，也可以在空气氧化自然产生，还可以经化学合成得到[24-26]。脂氧合物包括脂肪酸过氧化物、茉莉酸类化合物和挥发性化合物等。已有研究结果表明外源的脂氧合物可以调控曲霉属真菌的生长、产孢和毒素合成[27-28]。体外添加某些脂氧合物可促进黄曲霉毒素的合成[29]，而另外一些脂氧合物可抑制毒素的合成[30]。Burow等发现在培养基中施加来源于大豆种子的亚油酸脂氧合物13S-HPODE会明显抑制寄生曲霉的毒素合成；低浓度的9S-HPODE可以抑制毒素合成，但高浓度的9S-HPODE会延长黄曲霉毒素合成基因表达的时间，从而促进黄曲霉毒素合成[30]。当把带有13S-HPODE的滤纸片加到构巢曲霉固体培养基中，可以促进无性孢子的形成，但加9S-HPODE的滤纸片却促进子囊孢子形成[12]。我们的体外研究结果显示体外施加的亚麻酸氧合物混合物以及经液相色谱分馏制备得到的不同的亚麻酸氧合物馏分均具有抑制黄曲霉毒素的合成、促进黄曲霉菌丝体生长和分生孢子产生的作用[11]。
在宿主细胞内，脂氧合物能进一步被过氧化物裂合酶(HPL)、丙二烯氧化合酶(AOS)、丙二烯氧化物环化酶(AOC)和脂氧合酶(LOX)等催化产生一系列的其他结构类型的脂氧合物，如茉莉酸类和挥发性化合物等[1]。例如，浓度为10-3-10-8 mol/L的茉莉酸甲酯不仅能抑制黄曲霉毒素的合成[31]，而且还能抑制黄曲霉菌的孢子萌发[30-31]。茉莉酸甲酯处理过的棉籽在感染黄曲霉菌后会产生的黄曲霉毒素比未经处理过的棉籽产生的要少[32]。也有报道显示浓度为10-4 mol/L的茉莉酸甲酯会在培养的前7 d促进寄生曲霉的黄曲霉毒素的合成，后9 d表现为抑制毒素合成，但在整个16 d培养过程中菌丝体的生长没有显著影响[33]，当浓度为10-2 mol/L的茉莉酸甲酯会抑制寄生曲霉的毒素合成和菌丝体的生长[34]。
脂肪酸氧化也可以产生醛类挥发性化合物。Doehlert等发现大豆匀浆释放的挥发性C6-醛类合物可明显抑制黄曲霉菌菌丝生长、产孢和黄曲霉毒素合成[35-36]；玉米释放的C9-醛类化合物可以抑制寄生曲霉的菌丝生长，但促进黄曲霉毒素的合成[37]。杏仁产生的C9-醛类如2E-丙烯醛、壬二烯醛和乙醛等能抑制碳黑曲霉菌(A. carbonarius)的菌丝生长和产孢[38]。Cleveland等比较了大豆氧化所产生的醛类、醇类、酮类和呋喃等挥发性化合物，发现醛类物质能完全抑制黄曲霉的菌丝体生长和毒素AFB1的合成[39]。由大豆产生的反式-2-乙烯醛对于未萌发的分生孢子没有作用，但如向正在萌发的分生孢子培养体系中添加20 μmol/L反式-2-乙烯醛时，95%的分生孢子会死亡。当向黄曲霉感染玉米材料间断性泵入反式-2-乙烯醛时，黄曲霉菌丝体的生长和AFB1的合成会明显被抑制[40]。最新研究表明酵母产生的2-苯乙醇也能抑制黄曲霉的毒素合成和孢子萌发[41]。
分子水平的研究也证实外施的脂氧合物或者宿主产生的脂氧合物确实可调控黄曲霉毒素合成基因的表达[8, 11, 42-43]。经空气暴露后的亚麻酸氧合物能抑制黄曲霉毒素合成基因簇上多个基因如aflO，cypA，ordA，aflR和aflS的表达[11]；敲除脂氧合酶ZmLOX3基因的玉米突变体籽粒中含有更多的游离脂肪酸和脂氧合物更容易受黄曲霉和构巢曲霉侵染，并积累更多的毒素AFs和杂色曲霉素(ST)，产生更多的无性孢子[8]。
2.2 内源性脂氧合物 细胞内产生的内源的脂氧合物主要由曲霉属真菌体内的油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸等PUFA在脂肪酸氧化酶的催化下所产生的羟化物、环状或脂肪族化合物等[13]。其中，ppoA、ppoB、ppoC和ppoD 4个基因编码的双氧化酶可以氧化体内不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸和亚麻酸等产生一组结构类似的脂氧合物，被命名为早熟性诱导因子psi (precocious sexual inducer)[44-45]。Tsitsigiannis等的研究发现psi因子调控构巢曲霉的有性和无性孢子发育，并能够平衡这两类孢子的比例[13, 46]。
烟曲霉菌和构巢曲霉菌的花生四烯酸氧化产物前列腺素E-2可以抑制烟曲霉和构巢曲霉的无性孢子的产生[13]。携带玉米的ZmLOX3基因的构巢曲霉的野生型和△ppoAC突变体菌株的内源羟基化脂肪酸9S-HODE显著增加，而13S-HODE减少。该菌株所产生的无性孢子显著增多[47]。烟曲霉的ppoC基因缺失后，其分生孢子的产量明显降低[48]。当黄曲霉的5个脂氧合酶基因ppoA、ppoB、ppoC、ppoD和lox表达同时被下调时，无性孢子的产量降低100倍，而其菌核数目却增加了500倍[9]。脂氧合酶基因AoloxA缺失的赭曲霉突变株几乎不能产生13-HPODE，所产生的菌核数目增加，分生孢子的萌发延迟[49]。最新研究结果表明黄曲霉的Aflox1基因被敲除之后，胞内脂氧合物的含量会减少，同时黄曲霉毒素的合成量也降低。但是，比较奇怪的是当把该菌株接种到玉米种子时，黄曲霉毒素的合成明显增加[43]。毫无疑问，尽管脂氧合物可以调控曲霉属真菌的生长发育和毒素合成[27-28]，但是不同类型的脂氧合物所起的作用似乎不同。
3 曲霉属真菌对脂肪酸和脂氧合物的感知 真菌具有感知和响应胞外信号的能力，启动对生长发育和次生代谢的调控。G蛋白偶联受体(GPCRs)是真菌感受胞外信号的最主要受体，一般是以异三聚体形式与下游效应因子一起参与信号转导途径[50]。GPCRs是广泛存在于真核生物细胞表面的一类跨膜受体，可以识别环境中的诸多信号分子[51]。
在哺乳动物细胞中，脂氧合物可作为配体被细胞表面GPCRs感知，启动信号转导途径[52]。近几年的研究结果表明曲霉属真菌的GPCRs可以调控真菌的菌丝生长、产孢、密度感应及代谢物合成等[51, 53-54]。已经报道的真菌细胞GPCRs配体包含糖类、氨基酸类、多肽类以及脂类化合物[51, 53]。Keller课题组的研究结果表明曲霉属真菌的GPCRs可以感知脂肪酸和脂氧合物。亚油酸氧合物13S-HPODE、13S-HODE、9S-HPODE和9S-HODE均会导致野生型构巢曲霉胞内的cAMP含量上升，并随着其浓度的增加而增多[53]，而cAMP含量的变化已被证实是构巢曲霉和寄生曲霉G蛋白信号途径启动的标志[55-56]。有意思的是其中的GPCR基因gprD被敲除的构巢曲霉突变株ΔgprD在以上4种亚油酸氧合物处理之后，其细胞内的cAMP含量却没有上升，然而，在体外添加亚油酸后，ΔgprD突变株的产孢量明显多于野生型[53]。
黄曲霉菌基因组中有15个GPCRs。Keller课题组通过比较这15个GPCRs基因敲除的突变菌株和野生型对13S-HPODE响应的变化，发现ΔgprA、ΔgprC、ΔgprD等9个GPCRs突变株在13S-HPODE处理后失去促进产孢的能力，而使用亚油酸处理时，除了ΔgprD外，其他14个GPCRs突变株的产孢表型和野生型一样。说明上述9种GPCRs对脂氧合物的感知是有特异性的[51]。这些证据显示脂肪酸及其氧合物可以作为配体被曲霉属真菌GPCRs识别调控产孢过程(图 1)。但是，脂肪酸及其氧合物是否通过GPCRs启动胞内信号途径以调控毒素合成尚不清楚。
4 总结和展望 综上所述，不同的脂肪酸及其氧合物在调控曲霉属真菌生长、产孢和毒素合成过程中发挥不同作用。一般说来，脂肪酸对黄曲霉毒素的合成有促进作用，但多不饱合脂肪酸氧化之后产生的脂氧合物可以抑制毒素的合成。在本文中，我们提出了一个不同类型脂肪酸及脂氧合物调控黄曲霉毒素合成、菌丝生长和产孢作用基本模式图(图 1)，其背后的分子机制需要进一步的分子遗传学和生物化学研究来验证。这些化合物是否是通过真菌细胞表面的GPCR受体蛋白所感受，从而启动胞内的信号通路尚不清楚。组学技术和基因组编辑技术的应用将为我们解析脂肪酸及其氧合物调控曲霉属真菌的生长和次生代谢的分子调控机制提供新的机遇，也对从源头控制黄曲霉毒素污染具有重要意义。
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