PBDEs是一类在日常生活中广泛使用的溴代阻燃剂。环境流行病学研究揭示了人体PBDEs暴露与内分泌系统不良健康效应之间的密切相关性。动物实验表明PBDEs暴露可以导致甲状腺激素和雌激素相关的功能受到影响。然而，目前对于PBDEs产生内分泌干扰效应的毒性机制还不明确，对PBDEs在生物体内的作用靶分子、分子起始事件 (MIE) 和有害结局通路 (AOP) 还未完全揭示。
郭良宏研究组针对PBDEs的环境健康问题，从分子作用、细胞效应、细胞功能、计算模拟等不同层面，对PBDEs内分泌干扰的毒性机制进行了长期、系统的研究。针对甲状腺激素系统，该组研究了PBDEs的羟基化代谢产物OH-PBDEs与三种甲状腺激素转运蛋白 HSA，TTR和TBG的结合反应，以此评估了污染物对体内甲状腺激素转运的潜在干扰效应 (Environ Sci Technol., 2012; J Am Soc Mass Spectrom., 2014)。还研究了OH-PBDEs与甲状腺激素核受体TR的结合反应，在细胞内对TR介导信号通路的激活效应，证实其可能通过激活TR对甲状腺系统产生干扰效应 (Toxicol Appl Pharmacol., 2013)。针对雌激素系统，该组研究了OH-PBDEs与雌激素核受体ER的结合反应，及在细胞内对ER信号通路的激活效应，揭示了OH-PBDEs可能通过激活ER产生雌激素干扰效应 (Toxicology, 2013)。
近期，该研究组在OH-PBDEs导致雌激素干扰效应的分子机制研究取得进展。以往的研究发现OH-PBDEs与ER的结合能力比内源性雌激素E2低几个数量级，所以激活ER可能不是其产生雌激素效应的主要途径。郭良宏组近期的研究工作首次发现OH-PBDEs能够与雌激素膜受体GPER结合，并激活GPER介导的信号通路，进而导致其所调控的细胞迁移功能的改变。实验结果证实OH-PBDEs可通过GPER介导的非基因通路产生快速的雌激素效应，而且产生效应的浓度比ER基因通路低100倍，最低浓度达到100 nM，与人体实际暴露水平接近。因此，GPER信号通路可能是OH-PBDEs在活体上产生雌激素效应的主要途径。
以上研究工作得到了中国科学院先导专项B和国家基金委项目的资助。
论文链接：
1. Environmental Health Perspectives, 2018:
https://ehp.niehs.nih.gov/ehp2387/
2. Environmental Science & Technology, 2012:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/es2046074
3. Journal of American Society for Mass Spectrometry, 2014:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1387380613003746
4. Toxicology & Applied Pharmacology, 2013:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X13000550?via%3Dihub
5. Toxicology, 2013:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X13000826
OH-PBDEs通过GPER通路产生雌激素干扰效应
