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Science | 邵峰:GSDMB被颗粒酶激活进而诱导靶细胞发生焦亡

本站小编 Free考研/2020-05-21

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547闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾瑰瀣捣閻棗霉閿濆浜ら柤鏉挎健濮婃椽顢楅埀顒傜矓閺屻儱鐒垫い鎺嗗亾闁稿﹤婀辩划瀣箳閺傚搫浜鹃柨婵嗙凹缁ㄤ粙鏌ㄥ☉娆戞创婵﹥妞介幃鐑藉级鎼存挻瀵栫紓鍌欑贰閸n噣宕归崼鏇炴槬婵炴垯鍨圭粻铏繆閵堝嫯鍏岄柛姗€浜跺娲传閸曨剙顦╁銈冨妼濡鍩㈠澶婂窛閻庢稒岣块崢浠嬫椤愩垺绁紒鎻掋偢閺屽洭顢涢悙瀵稿幐閻庡厜鍋撻悗锝庡墮閸╁矂鏌х紒妯煎⒌闁哄苯绉烽¨渚€鏌涢幘璺烘灈鐎殿喚绮换婵嬪炊閵婏附鐝冲┑鐘灱濞夋盯鏁冮敃鍌涘仾闁搞儺鍓氶埛鎴︽偡濞嗗繐顏╃紒鈧崘鈹夸簻闁哄洤妫楅幊鎰版儗閸℃稒鐓曢柟鑸妽閺夊搫霉濠婂嫮鐭掗柣鎿冨亰瀹曞爼濡搁敃鈧棄宥咁渻閵堝啫鍔滅紒顔芥崌瀵鏁愭径濠勵啋闁诲酣娼ч幉锟犲礆濞戞ǚ鏀芥い鏃傘€嬮弨缁樹繆閻愯埖顥夐柣锝呭槻铻栭柛娑卞幘椤ρ囨⒑閸忚偐銈撮柡鍛洴瀹曠敻骞掑Δ浣叉嫽婵炶揪绲介幉锟犲箟閹间焦鐓曢柨婵嗗暙閸旓妇鈧娲橀崹鍨暦閻旂⒈鏁嶆繛鎴灻奸幃锝夋⒒娴h櫣甯涢柛銊ュ悑閹便劑濡舵径濠勬煣闂佸綊妫块悞锕傛偂閵夆晜鐓熼柡鍥╁仜閳ь剙婀遍埀顒佺啲閹凤拷1130缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾剧懓顪冪€n亝鎹i柣顓炴閵嗘帒顫濋敐鍛闂佽姤蓱缁诲啴濡甸崟顖氬唨闁靛ě鍛帓闂備焦妞块崢浠嬪箲閸ヮ剙钃熼柨婵嗩槸椤懘鏌曡箛濠冩珕婵絽鐭傚铏圭矙濞嗘儳鍓遍梺鍦嚀濞层倝鎮鹃悿顖樹汗闁圭儤绻冮弲婵嬫⒑閹稿海绠撴繛璇х畵椤㈡ɑ绻濆顓涙嫽婵炴挻鍩冮崑鎾绘煃瑜滈崜娑㈠磻濞戙垺鍤愭い鏍ㄧ⊕濞呯娀鏌涘▎蹇fФ濞存粍绮嶉妵鍕箛閳轰胶鍔村┑鈥冲级濡炰粙寮诲☉銏″亹閻犲泧鍐х矗婵$偑鍊栭幐鎼佸触鐎n亶鍤楅柛鏇ㄥ墰缁♀偓闂佸憡鍔﹂崢楣冨矗閹达附鈷掗柛灞剧懅缁愭棃鏌嶈閸撴盯宕戝☉銏″殣妞ゆ牗绋掑▍鐘绘煙缂併垹鏋熼柣鎾寸洴閹﹢鎮欓惂鏄忣潐閺呭爼鎳犻钘変壕闁割煈鍋呯欢鏌ユ倵濮樼厧娅嶉柛鈹惧亾濡炪倖甯掗敃锔剧矓闂堟耽鐟扳堪閸曨厾鐓夐梺鎸庣箘閸嬬偤骞嗛弮鍫濈參闁逞屽墴瀵劍绂掔€n偆鍘介梺褰掑亰閸ㄤ即鎯冮崫鍕电唵鐟滃酣鎯勯鐐茶摕婵炴垯鍨规儫闂侀潧锛忛崒婵囶€楅梻鍌欐缁鳖喚寰婇崸妤€绀傛慨妞诲亾鐎殿噮鍋婇獮妯肩磼濡桨姹楅梻浣藉亹閳峰牓宕滈敃鈧嵄濞寸厧鐡ㄩ悡鐔兼煟閺傛寧鎲搁柣顓烇功缁辨帞绱掑Ο铏诡儌闂佸憡甯楃敮鎺楀煝鎼淬劌绠荤€规洖娲ら埀顒傚仱濮婃椽宕橀崣澶嬪創闂佸摜鍠嶉崡鎶藉极瀹ュ應鍫柛鏇ㄥ幘閻﹀牓姊洪棃娑㈢崪缂佹彃澧藉☉鍨偅閸愨晝鍙嗛梺鍝勬祩娴滎亜顬婇鈧弻锟犲川椤愩垹濮﹀┑顔硷功缁垶骞忛崨鏉戝窛濠电姴鍊瑰▓姗€姊洪悡搴d粚闁搞儯鍔庨崢杈ㄧ節閻㈤潧孝闁哥喓澧楅弲鑸垫綇閳哄啰锛濋梺绋挎湰缁嬫帒鐣峰畝鍕厵缂佸灏呴弨鑽ょ磼閺冨倸鏋涢柛鈺嬬節瀹曟帒鈽夋潏顭戞闂佽姘﹂~澶娒洪敂鐣岊洸婵犻潧顑呯粻顖炴煕濞戝崬鐏¢柛鐘叉閺屾盯寮撮妸銉ョ閻炴碍鐟╁濠氬磼濮橆兘鍋撴搴g焼濞达綁娼婚懓鍧楁⒑椤掆偓缁夋挳宕掗妸褎鍠愰柡鍐ㄧ墕缁犳牗绻涘顔荤盎閹喖姊虹€圭姵銆冮柤鍐茬埣椤㈡瑩宕堕浣叉嫼闂佸憡鎸昏ぐ鍐╃濠靛洨绠鹃柛娆忣槺婢х敻鏌熼鎯т槐鐎规洖缍婇、鏇㈡偐鏉堚晝娉块梻鍌欒兌閹虫捇顢氶銏犵;婵炴垯鍩勯弫瀣節婵犲倹鍣界痪鍓у帶闇夐柨婵嗘噺閹牊銇勯敐鍛仮闁哄本娲熷畷鎯邦槻妞ゅ浚鍘介妵鍕閳╁啰顦版繝娈垮枓閸嬫捇姊虹€圭姵銆冪紒鈧担鍦彾濠㈣埖鍔栭埛鎺懨归敐鍥ㄥ殌妞ゆ洘绮庣槐鎺斺偓锝庡亜濞搭喚鈧娲樼换鍌炲煝鎼淬劌绠婚悹楦挎閵堬箓姊虹拠鎻掑毐缂傚秴妫濆畷鎶筋敋閳ь剙顕i銏╁悑闁糕剝鐟ч惁鍫熺節閻㈤潧孝闁稿﹨顫夐崚濠囧礂闂傚绠氶梺鍝勮閸庢煡寮潏鈺冪<缂備焦岣跨粻鐐烘煙椤旇崵鐭欐俊顐㈠暙閳藉螖娴gǹ顎忛梻鍌氬€烽悞锕傚箖閸洖绀夌€光偓閳ь剛妲愰悙瀵哥瘈闁稿被鍊曞▓銊ヮ渻閵堝棗濮傞柛濠冾殜閹苯鈻庨幇顏嗙畾濡炪倖鍔戦崐鏍汲閳哄懏鐓曢幖瀛樼☉閳ь剚顨婇獮鎴﹀閻橆偅鏂€闁诲函缍嗘禍鐐哄磹閻愮儤鈷戦梻鍫熻儐瑜版帒纾块柡灞诲労閺佸洦绻涘顔荤凹闁抽攱鍨块弻娑樷攽閸℃浼屽┑鈥冲级閹倿寮婚敐鍛傛梹鎷呴搹鍦帨闁诲氦顫夊ú姗€宕归崸妤冨祦闁圭儤鍤﹂弮鍫濈劦妞ゆ帒瀚憴锔炬喐閻楀牆绗氶柣鎾寸洴閺屾盯骞囬埡浣割瀷婵犫拃鍕创闁哄矉缍侀獮妯虹暦閸モ晩鍟嬮梻浣告惈閺堫剟鎯勯鐐叉槬闁告洦鍨扮粈鍐煃閸濆嫬鏋ゆ俊鑼厴濮婄粯鎷呴崨闈涙贡閹广垽骞囬悧鍫濆壎闂佸吋绁撮弲婊堬綖閺囥垺鐓欓柣鎴烇供濞堛垽鏌℃担闈╄含闁哄本绋栫粻娑㈠箼閸愨敩锔界箾鐎涙ḿ鐭掔紒鐘崇墵楠炲啫煤椤忓嫮顔婇悗骞垮劚濡盯濡堕弶娆炬富闁靛牆楠告禍婊勩亜閿旂偓鏆柣娑卞櫍瀹曞崬鈽夊Ο娲绘闂佸湱鍘ч悺銊╁箰婵犳熬缍栫€广儱顦伴埛鎴︽煕閿旇骞栭柛鏂款儔閺屾盯濡搁妸锔惧涧缂備焦姊婚崰鏍ь嚕閹绢喗鍋勯柧蹇氼嚃閸熷酣姊洪崫鍕垫Ц闁绘妫欓弲鑸电鐎n亞鐣烘繝闈涘€搁幉锟犳偂濞戙垺鐓曟繝濞惧亾缂佲偓娴e湱顩叉繝濠傜墕绾偓闂備緡鍓欑粔鐢告偂閺囩喆浜滈柟閭﹀枛瀛濋梺鍛婃⒐缁捇寮婚敐澶婄閻庢稒岣块ˇ浼存⒑閸濆嫮鐏遍柛鐘崇墵楠炲啫饪伴崗鍓у枔閹风娀寮婚妷褉鍋撳ú顏呪拻濞达絽鎳欒ぐ鎺濇晞闁搞儯鍔庣粻楣冩煃瑜滈崜鐔煎蓟閿涘嫪娌柣锝呯潡閵夛负浜滅憸宀€娆㈠璺鸿摕婵炴垶绮庨悿鈧梺鍝勫暙閸婂爼鍩€椤掍礁绗氱紒缁樼洴瀹曢亶骞囬鍌欐偅婵$偑鍊ら崑鍛崲閸曨垰绠查柛鏇ㄥ€嬪ú顏嶆晜闁告粌鍟伴懜鐟扳攽閻樿尙妫勯柡澶婄氨閸嬫捁顦寸€垫澘锕ョ粋鎺斺偓锝庝簽閺屽牆顪冮妶鍡欏⒈闁稿绋撶划濠氭偐閾忣偄寮垮┑鈽嗗灥椤曆囥€傞幎鑺ョ厱閻庯綆鍋呭畷宀勬煟濞戝崬娅嶇€规洖缍婇、娆撴偂鎼搭喗缍撻梻鍌氬€风粈渚€骞楀⿰鍫濈獥闁规儳顕粻楣冩煃瑜滈崜娑㈠焵椤掑喚娼愭繛鍙夛耿瀹曞綊宕稿Δ鍐ㄧウ濠碘槅鍨伴惃鐑藉磻閹炬枼妲堟繛鍜佸弾娴滎亪銆侀幘璇茬缂備焦菤閹疯櫣绱撻崒娆戝妽闁挎岸鏌h箛銉х暤闁哄被鍔岄~婵嬫嚋閻㈤潧甯楅柣鐔哥矋缁挸鐣峰⿰鍐f闁靛繒濮烽敍娑㈡⒑缂佹ɑ鈷掗柛妯犲洦鍊块柛顭戝亖娴滄粓鏌熼悜妯虹仴闁哄鍊栫换娑㈠礂閻撳骸顫掗梺鍝勭灱閸犳牠銆佸▎鎾村殐闁宠桨鑳堕崢浠嬫煟鎼淬値娼愭繛鍙壝叅闁绘梻顑曢埀顑跨閳藉濮€閳ユ枼鍋撻悜鑺ョ厾缁炬澘宕晶顔尖攽椤曞棝妾ǎ鍥э躬閹瑩顢旈崟銊ヤ壕闁哄稁鍘奸崹鍌氣攽閸屾簱鍦閸喒鏀介柣妯虹枃婢规ḿ绱掗埀顒勫磼閻愭潙鈧爼鏌i幇顓熺凡閻庢艾楠搁湁婵犲﹤瀚惌鎺楁煛瀹€鈧崰鏍嵁閸℃凹妲鹃梺鍦櫕婵炩偓闁哄本绋掔换婵嬪礃閵娿儺娼氶梻浣告惈閻ジ宕伴弽顓溾偓浣糕枎閹炬潙娈愰梺瀹犳〃閼冲爼宕㈡禒瀣厽閹兼番鍊ゅḿ鎰箾閼碱剙鏋戠紒鍌氱Ч瀹曞ジ寮撮悩鑼偊闂備焦鎮堕崕娲礈濞嗘劕鍔旈梻鍌欑窔濞佳囁囬銏犵9闁哄洠鎳炴径濠庢僵妞ゆ垼濮ら弬鈧梻浣虹帛閸旀﹢宕洪弽顑句汗鐟滃繒妲愰幒妤佸殤妞ゆ巻鍋撳ù婊冨⒔缁辨帡宕掑姣櫻囨煙瀹曞洤浠卞┑锛勬焿椤т焦绻涢弶鎴濐伃婵﹥妞介獮鎰償閵忣澁绱╅梻浣呵归鍡涘箲閸ヮ灛娑欐媴閻熸壆绐為梺褰掑亰閸橀箖宕㈤柆宥嗩棅妞ゆ劑鍨烘径鍕箾閸欏澧遍柡渚囧櫍瀹曞ジ寮撮悢鍝勫箥闂備胶枪缁绘劙宕ョ€n喖纾归柟鎵閻撴盯鎮橀悙鍨珪閸熺ǹ顪冮妵鍗炲€荤粣鏃堟煛鐏炲墽顬肩紒鐘崇洴瀵噣宕掑Δ渚囨綌闂傚倸鍊稿ú銈壦囬悽绋胯摕婵炴垯鍨瑰敮濡炪倖姊婚崢褔锝為埡鍐<闁绘劦鍓欓崝銈夋煏閸喐鍊愮€殿喖顭峰鎾偄閾忓湱妲囬梻濠庡亜濞诧箑煤濠婂牆姹查柣妯烘▕濞撳鏌曢崼婵囶棡缂佲偓婢跺⿴娓婚悗娑櫳戦崐鎰殽閻愯尙澧﹀┑鈩冩倐婵¢攱鎯旈敐鍛亖缂備緡鍠楅悷鈺佺暦瑜版帩鏁婄痪鎷岄哺缂嶅秹姊婚崒姘偓鐑芥嚄閼哥數浠氭俊鐐€栭崹闈浳涘┑瀣祦闁归偊鍘剧弧鈧┑顔斤供閸撴盯顢欓崱娑欌拺闁告稑锕g欢閬嶆煕閵娾晙鎲剧€规洑鍗冲畷鍗炩槈濞嗘垵骞堥梻浣告惈濞层垽宕濈仦鐐珷濞寸厧鐡ㄩ悡娑㈡煕閳╁厾顏堝传閻戞ɑ鍙忓┑鐘插鐢盯鏌熷畡鐗堝殗鐎规洦鍋婂畷鐔碱敃閿涘嫬绗¢梻浣筋嚙鐎涒晠顢欓弽顓炵獥婵°倕鎳庣壕鍨攽閸屾簱瑙勵攰闂備礁婀辨晶妤€顭垮Ο鑲╃焼闁告劏鏂傛禍婊堢叓閸ャ劍灏版い銉уТ椤法鎹勯崫鍕典痪婵烇絽娲ら敃顏呬繆閹壆鐤€闁哄洨鍋涢悡鍌炴⒒娴e憡鎲搁柛锝冨劦瀹曞湱鎹勯搹瑙勬闂佺鎻梽鍕磻閹邦喚纾藉ù锝堢柈缂傛岸鏌涘鈧禍璺侯潖濞差亜妫橀柕澶涢檮閻濇棃姊洪崫銉ユ珡闁稿鎳橀獮鍫ュΩ閳轰胶鍔﹀銈嗗笒鐎氼參鍩涢幋鐘电<閻庯綆鍋掗崕銉╂煕鎼淬垹濮嶉柡宀€鍠撶划娆忊枎閸撗冩倯婵°倗濮烽崑娑氭崲濡櫣鏆﹂柕濞р偓閸嬫挸鈽夊▍顓т簼缁傛帡骞嗚濞撳鏌曢崼婵囶棤濠⒀屽墴閺屻倝鎮烽弶搴撴寖缂備緡鍠栭…鐑界嵁鐎n喗鏅滈悷娆欑稻鐎氳棄鈹戦悙鑸靛涧缂佽弓绮欓獮澶愭晸閻樿尙鐣鹃梺鍓插亖閸庢煡鎮¢弴鐐╂斀闁绘ɑ褰冮鎰版煕閿旇骞栫€殿喗鐓″缁樼瑹閳ь剙岣胯閹广垽宕奸妷銉э紮闂佸搫娲㈤崹娲磹閸ф鐓曟い顓熷灥娴滄牕霉濠婂嫮鐭掗柡宀€鍠撻埀顒傛暩鏋ù鐘崇矋閵囧嫰寮撮悢铏圭厒缂備浇椴哥敮妤呭箯閸涱垱鍠嗛柛鏇ㄥ幖閸ゆ帗淇婇悙顏勨偓銈夊矗閳ь剚绻涙径瀣妤犵偛顦甸獮姗€顢欓懖鈺婃Ч婵$偑鍊栧濠氬磻閹惧墎妫柣鎰靛墮閳绘洟鏌熼绛嬫當闁崇粯鎹囧畷褰掝敊閻e奔澹曢梻鍌欐祰濡椼劎绮堟笟鈧垾锕傛倻閽樺)銉ッ归敐鍥┿€婃俊鎻掔墛娣囧﹪顢涘☉姘辩厒闂佸摜濮撮柊锝夊箖妤e啫鐒洪柛鎰硶閻绻涙潏鍓у埌濠㈢懓锕よ灋婵犲﹤瀚弧鈧梺姹囧灲濞佳勭閳哄懏鐓欐繛鑼额唺缁ㄧ晫绱掓潏鈺佷槐闁糕斁鍋撳銈嗗笂闂勫秵绂嶅⿰鍕╀簻闁规壋鏅涢悞鐑樹繆椤栨浜鹃梻鍌欐祰椤曟牠宕抽婊勫床婵犻潧顑呴弰銉╂煃瑜滈崜姘跺Φ閸曨垰绠抽柟瀛樼箥娴犻箖姊洪幎鑺ユ暠閻㈩垽绻濆璇测槈濮橆偅鍕冮梺纭咁潐閸旀洟藟濠靛鈷戦梺顐ゅ仜閼活垶宕㈤崫銉х<妞ゆ梻鏅幊鍥煏閸℃洜顦﹂柍璇查叄楠炲洭顢欓崜褎顫岄梻鍌欑閹测€趁洪敃鍌氱闁挎洍鍋撳畝锝呮健閹垽宕楃亸鏍ㄥ闂備礁鎲¢幐鏄忋亹閸愨晝顩叉繝闈涙川缁犻箖鏌涘▎蹇fШ濠⒀嗕含缁辨帡顢欓崹顔兼優缂備浇椴哥敮鎺曠亽闂傚倵鍋撻柟閭﹀枤濞夊潡姊婚崒娆戭槮婵犫偓闁秴纾婚柟鍓х箑缂傛碍绻涢崱妯诲濠㈣泛饪村ḿ鈺呮煠閸濄儲鏆╅柛姗€浜堕弻锝嗘償椤栨粎校闂佺ǹ顑呴幊鎰閸涘﹤顕遍悗娑欋缚閸樼敻鎮楅悷鏉款伀濠⒀勵殜瀹曠敻宕堕埞鎯т壕閻熸瑥瀚粈鍫ユ煕韫囨棑鑰块柕鍡曠铻i悶娑掑墲閺佺娀姊虹拠鈥崇€婚柛灞惧嚬濡粍绻濋悽闈浶ラ柡浣告啞閹便劑寮堕幊銊︽そ閺佸啴宕掑鎲嬬串闂備礁澹婇悡鍫ュ磻閸℃瑧涓嶅Δ锝呭暞閻撴瑩鎮楀☉娆嬬細缂佺姵锕㈤弻锛勨偓锝庝簻閺嗙喓绱掓潏銊ユ诞闁糕斁鍋撳銈嗗笒閸婄敻宕戦幘缁樻櫜閹肩补鍓濋悘宥夋⒑缂佹ɑ灏柛鐔跺嵆楠炲绮欐惔鎾崇墯闂佸壊鍋呯换鍕囪閳规垿鎮欓弶鎴犱桓濠殿喗菧閸旀垿骞嗗畝鍕耿婵$偞娲栫紞濠囧极閹版澘閱囬柣鏃傝ˉ閸嬫捇宕橀鐣屽幗闂佸湱鍎ら崺濠囩叕椤掑嫭鐓涚€光偓閳ь剟宕版惔銊ョ厺闁规崘顕ч崹鍌涖亜閺冨倹娅曞ù婊勫姍濮婄粯鎷呴崨闈涚秺椤㈡牠宕卞☉妯碱唶闂佸綊妫跨粈渚€鎮¢垾鎰佺唵閻犲搫鎼ˇ顒勬煕鐎n偅宕岀€规洜鍏橀、姗€鎮欓幇鈺佸姕闁靛洤瀚伴弫鍌炲垂椤旇偐銈繝娈垮枛閿曘儱顪冩禒瀣摕闁告稑鐡ㄩ崐鐑芥煠閼圭増纭炬い蹇e弮濮婃椽宕ㄦ繛鎺濅邯楠炲鏁嶉崟顒€搴婂┑鐐村灟閸ㄥ湱鐥閺岀喓鈧數枪娴犳粓鏌$€n剙孝妞ゎ亜鍟存俊鍫曞礃閵娧傜棯闂備焦瀵уú蹇涘垂瑜版帗鍋╅柣鎴犵摂閺佸啴鏌ㄩ弴妤€浜鹃柛鐑嗗灦閹嘲饪伴崘顏嗕紘缂備緡鍣崢钘夘嚗閸曨剛绠鹃柣鎰靛墯閺夋悂姊洪崷顓炲妺濠电偛锕ら悾鐑藉箛閺夎法顔掔紓鍌欑劍閿氶柍褜鍓欏ḿ锟犲蓟閵娾晛绫嶉柍褜鍓欓悾宄拔熺紒妯哄伎闂佹儳娴氶崑鍛村矗韫囨柧绻嗘い鏍ㄦ皑娴犮垽鏌i幘鏉戝闁哄矉缍侀獮妯虹暦閸モ晩鍟嬮梻浣告惈閺堫剟鎯勯鐐叉槬闁告洦鍨扮粈鍐煃閸濆嫬鏋ゆ俊鑼跺煐娣囧﹪鎮欓鍕ㄥ亾瑜忛幏瀣晲閸℃洜绠氶梺鎼炲労閸撴瑩鎮為崹顐犱簻闁瑰搫妫楁禍鎯р攽閻橆偄浜鹃柡澶婄墑閸斿孩绂掑顓濈箚闁绘劦浜滈埀顑惧€濆畷銏$附缁嬪灝绨ラ梺鍝勮閸庢煡宕戦埡鍛厽闁硅揪绲借闂佸搫鎳忛悡锟犲蓟濞戙垹唯妞ゆ牜鍋為宥夋⒑閸涘﹥绀€闁哥喐娼欓~蹇涙惞閸︻厾鐓撻梺鍦圭€涒晠骞忛崡鐑嗘富闁靛牆鍟俊濂告煙閸愯尙绠崇紒顔碱儏椤撳吋寰勬繝鍕毎婵$偑鍊ら崗姗€鍩€椤掆偓绾绢厾绮斿ú顏呯厸濞达絿鎳撴慨宥団偓瑙勬磸閸旀垿銆佸▎鎾崇闁稿繗鍋愰弳顓㈡⒒閸屾艾鈧绮堟笟鈧獮澶愬灳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2020年4月17日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室在《Sceience》杂志在线发表题为“GranzymeA from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in targetcells”的研究论文。该研究发现在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞的过程中,细胞毒性淋巴细胞来源的Granzyme A蛋白能够特异地高效激活GasderminB (GSDMB) 蛋白,从而导致靶细胞发生细胞焦亡,该分子机制能够促进机体抗肿瘤的免疫反应。

细胞毒性淋巴细胞是一类主要的免疫效应细胞,在机体清除病毒感染或者癌变的细胞过程中发挥着重要作用。细胞毒性淋巴细胞主要包括细胞毒性T细胞(CTLs)和自然杀伤细胞(NK细胞)。这两种细胞主要通过FAS/FASL通路和Perforin/Granzymes通路发挥细胞毒性作用,其中后者的作用更主要 (Voskoboinik etal., Nat Rev Immunol 2015)。然而,细胞毒性淋巴细胞是如何通过上述通路杀伤靶细胞以及靶细胞发生何种细胞死亡是免疫学领域的重要问题。从1990年开始,许多相关的研究表明FAS/FASL通路和Perforin/Granzymes通路导致细胞发生凋亡 (Russel et al., Annu Rev Immunol2002)。但是这种结论的得出是由于当时细胞死亡的研究处于起步阶段,细胞凋亡往往被认为是最主要的细胞死亡方式,以及当时检测细胞死亡的方式不够准确等原因造成的。随后的研究表明靶细胞不仅仅通过apotosis的方式死亡,而且靶细胞以何种方式死亡和靶细胞的类型高度相关。例如当NK细胞杀伤CHP134细胞时,靶细胞会发生necrosis,而杀伤Jurkat细胞时,靶细胞则是apoptosis和necrosis混合。所以在效应细胞杀伤靶细胞的过程中,细胞死亡的重要分子机制还有待阐明。

细胞焦亡(pyroptosis)是一种促炎性的细胞死亡,最初认为是机体拮抗和清除病原菌感染的机制,需要半胱氨酸蛋白酶caspase1/4/5/11的激活。2015年邵峰实验室的突破性工作证实Gasdermin蛋白家族是细胞焦亡的直接执行蛋白 (Shi et al., Nature 2015),细胞焦亡的准确定义也因此重新定义为由Gasdermin蛋白介导的程序性坏死 (Shi et al., TiBS 2017)。邵峰实验室后续的工作表明活化的caspase1/4/5/11能够切割Gasdermin D (GSDMD)的linker区,释放出具有打孔活性的N端结构域,最终导致细胞焦亡(Ding et al., Nature 2016)。接着,邵峰实验室2017年的研究发现caspase3能够激活Gasdermin E(GSDME),导致细胞焦亡的发生以及大多数的肿瘤细胞通过沉默GSDME逃避细胞死亡,首次将Gasdermin蛋白与肿瘤联系在一起 (Wang et al., Nature 2017)。而邵峰实验室在上个月的最新研究通过在肿瘤原位可控激活细胞焦亡,首次揭示细胞焦亡可高效诱导机体产生抗肿瘤免疫活性 (Wang et al., Nature 2020)。因此,Gasdermin蛋白家族是否在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞过程中发挥着重要作用是一个有趣且重要的问题。

为此,研究人员构建了NK细胞杀伤293T细胞的杀伤实验体系。研究人员在293T细胞中分别过表达GSDMA,GSDMB, GSDMC, GSDMD和GSDME,发现当细胞过表达GSDMB,在杀伤实验过程中靶细胞会发生细胞焦亡。而这个过程中的细胞焦亡不能够被pan-caspase inhibitor Zvad抑制,却能够被pan-serine protease DCI和EGTA抑制,说明NK细胞中的granzymes参与其中。通过western blot分析,研究人员发现GSDMB被切割成了30KD的N端和16KD的C端,说明Granzyme蛋白激活了GSDMB。

为了找到发挥作用的Granzyme蛋白,研究人员纯化得到了具有活性的5种人类Granzymes(A,B,H,K,M),通过GSDMB的体外切割实验,发现Granzyme A (GZMA)特异地高效切割GSDMB,产生30KD和16KD的片段。随后研究人员通过Edman测序,找到了GZMA在GSDMB上的切割位点:第244位和229位的赖氨酸(Lysine)。通过点突变实验证明Lys244是最主要的切割位点。通过Liposome leakage实验证明了GZMA切割的GSDMB具有打孔活性,能够导致细胞焦亡的发生。

为了验证GZMA在细胞内的作用,研究人员通过电转的方法将具有活性的GZMA蛋白转到细胞内部,证实了GZMA能够导致GSDMB阳性的细胞发生剧烈的细胞焦亡,而当细胞的GSDMB基因被敲除后,则不会发生细胞焦亡。为了进一步证明GZMA-GSDMB通路在细胞毒性淋巴细胞发挥细胞毒性过程中的重要作用,研究人员采用了NK细胞杀伤实验体系和CTLs细胞杀伤实验体系进行实验,通过siRNA敲低GZMA,证明了GZMA-GSDMB通路在细胞毒性过程中发挥着重要作用。此外,研究人员还发现,IFN-a,IFN-b,IFN-y和TNF-a能显著上调GSDMB的表达量,其中IFN-y能够广泛地上调多种细胞的GSDMB表达,增加靶细胞被杀伤的敏感性。

已知细胞毒性淋巴细胞在肿瘤的清除中很重要,研究者验证GZMA-GSDMB通路在机体抗肿瘤的免疫过程中是否发挥作用。研究者在结肠癌细胞系CT26细胞中过表达Vector,GSDMBWT和GSDMB K244A K229A mutant(GSDMB KK/AA),通过皮下注射的方式接种肿瘤细胞,在接种细胞后的第8天,11天和14天腹腔注射anti-PD1。最终研究人员发现,CT26-GSDMB WT的肿瘤在接受anti-PD1治疗后几乎完全消褪,而CT-26 Vector和CT26 GSDMB KK/AA的肿瘤则只有部分缩小。此外,研究人员在黑色素瘤细胞系B16F10细胞的肿瘤模型中也得到了类似的结果。通过这些肿瘤实验,研究人员证实了GZMA-GSDMB通路在机体抗肿瘤的免疫过程中发挥着重要作用。

综上所述,这项系统的研究工作,在国际上首次揭示了GZMA-GSDMB的通路在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞过程中的重要作用,激活的淋巴细胞能够通过释放IFN-y增强这一通路,实现正反馈。此外,这项研究证实了GZMA-GSDMB通路在机体的抗肿瘤免疫过程中的重要作用,为肿瘤免疫提供了新思路。






邵峰实验室的博士后周志伟和何华斌是本文的共同第一作者,该论文的其他作者还包括邵峰实验室的王坤,史旭焱,王玉鹏博士,苏娅,李达,刘旺博士和丁璟珒博士,解放军总医院的韩为东博士和王瑶为本研究提供了anti-CD19 CAR-T细胞,亘喜生物科技有限公司的沈连军博士和张永亮博士为本研究提供了NYESO-1 TCR-T细胞,北京肿瘤医院的沈琳博士为本研究提供了临床病理样品。邵峰博士为本文的通讯作者。该研究由国家自然科学基金委基础科学中心项目(81788104)、国家重点研究开发项目(2017YFA0505900,2016YFA0501500)和中国科学院战略重点研究项目(XDB08020202)资助,在北京生命科学研究所完成。
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