卢祥章, 邓艳君
广州市花都区妇幼保健院/胡忠医院, 广东 广州 510800
2020-12-21 收稿, 2021-06-08 录用
^*通讯作者: 邓艳君

摘要: 本研究主要探讨子宫动脉血流多普勒参数结合血清多配体蛋白聚糖-1（SDC-1）、血管内皮生长因子-A（VEGF-A）对子宫内膜异位症（EMS）的诊断价值及其与临床病理参数关系。选取102例子宫内膜异位症（EMS）患者作为研究组，另选取同期腹部包块但非EMS患者102例作为对照组。研究结果发现，子宫动脉血流多普勒参数（PSV、EDV、RI、PI）、血清SDC-1、VEGF-A与EMS显著相关，PSV、EDV与血清SDC-1、VEGF-A呈负相关，RI、PI与血清SDC-1、VEGF-A呈正相关，且各项指标联合诊断EMS的AUC为0.925，最佳诊断敏感度、特异度分别为80.39%、90.20%。研究结果证实子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A联合在EMS诊断方面具有较高应用价值。
关键词: 子宫内膜异位症子宫动脉血流多普勒参数多配体蛋白聚糖-1血管内皮生长因子-A临床病理参数
Diagnostic Value and Correlation Analysis of Uterine Artery Blood Flow Doppler Parameters Combined with Serum SDC-1 and VEGF-A in Endometriosis
LU Xiangzhang, DENG Yanjun
Huadu District Women and Children's Hospital/Huzhong Hospital, Guangzhou 510800, Guangdong, P. R. China
^*Corresponding author: DENG Yanjun
Abstract: The purpose of this study was to investigate the diagnostic value of Doppler parameters of uterine artery combined with serum syndecan-1 (SDC-1), vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) in the diagnosis of endometriosis (EMS) and the relationship between them and clinical pathological parameters. One hundred and two patients with endometriosis (EMS) were selected as the study group, and 102 patients with abdominal mass but not EMS were selected as control group. The results showed that the Doppler parameters of uterine artery blood flow (PSV, EDV, RI, PI), serum SDC-1, VEGF-A were significantly correlated with EMS, PSV EDV was negatively correlated with serum SDC-1 and VEGF-A, RI and PI were positively correlated with serum SDC-1 and VEGF-A, and AUC of EMS was 0.925 for combined diagnosis of each index, and the best sensitivity and specificity were 80.39% and 90.20%, respectively. These results can confirm that the combination of Doppler parameters of uterine artery, serum sdc-1 and VEGF-A has a high value in EMS diagnosis.
Key words: endometriosisuterine artery blood flow Doppler parameterssyndecan-1vascular endothelial growth factor-Aclinicopathological parameters
子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)为临床常见疾病，是一种良性妇科疾病，早期诊断和早期治疗对改善患者预后具有重要意义^{[1, 2]}。一直以来，超声在妇科疾病诊断、治疗中扮演着重要的角色，对EMS形成的囊肿有特征性表现，但其对非包块性EMS尚无规范化诊断方法^{[3, 4]}。此外，近年来，血清生物学标志物被广泛应用于EMS诊疗，多配体蛋白聚糖-1(syndecan-1，SDC-1)是跨膜黏蛋白聚糖家族中的典型代表，在EMS患者血清中水平升高，具有促进EMS病情进展的作用^{[5, 6]}。血管内皮生长因子-A(vascular epithelial growth factor-A，VEGF-A)是血管生成过程中的关键分子，具有促进EMS局部种植、浸润生长的作用^{[7, 8]}。因此，本研究尝试分析子宫动脉血流多普勒参数结合血清SDC-1、VEGF-A对EMS的诊断效能，并探讨其与EMS临床病理参数的关系。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2018年7月至2019年7月广州市花都区妇幼保健院102例EMS患者作为研究组，另选取同期以腹部包块为主要症状，且经腹腔镜检查排除EMS的其他妇科疾病患者102例作为对照组。本研究获得院伦理委员会批准。纳入标准：(1)研究组。符合EMS诊断标准^[9]；检查前未接受相关治疗；无生殖系统手术史；入组前6个月无性激素药物使用史；自主行为能力良好，能配合完成研究；患者知晓本研究，已签署同意书。(2)对照组。腹部包块，经腹腔镜检查排除EMS；无生殖系统手术史；入组前6个月无性激素药物使用史；患者知晓本研究，已签署同意书。研究组和对照组的排除标准：妊娠或哺乳期女性；严重心脑肝肾功能不全者；严重感染性疾病患者。
1.2 方法(1) 超声检查。仪器为美国GE VoLuson E8彩色多普勒超声诊断仪，检查前嘱咐受检者适度充盈膀胱，检查时取平卧位，常规行经腹部超声检查子宫位置以及子宫附件情况，完成后开启彩色多普勒血流显像，取样框分别置于子宫颈、体交界处两侧，取样容积3 mm，血流方向与声束夹角 < 60°，获得连续3~5个心动周期稳定频谱图，固定探头位置，医生经阴道摆动宫颈，并立即采集摆动前同一位置的子宫动脉血流频谱，出现明显变化后，连续检测3~5个心动周期，获得稳定频谱图，测定并记录子宫动脉血流多普勒参数，包括阻力指数(resistive index，RI)、舒张末期流速(end diastolic velocity，EDV)、收缩期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)和搏动指数(pulsative index，PI)，各参数均测量3次取平均值，每次测量静息时间为4~6 min，为减少日间差异，检测时间固定于每天9∶00~11∶00。
(2) 血清指标检测。入组第2 d，采集所有受检者静脉血3 mL，离心处理取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清SDC-1、VEGF-A水平，试剂盒分别购自南京赛泓瑞生物科技有限公司、上海江莱生物科技有限公司。
1.3 观察指标(1) 1两组一般资料，包括年龄、初潮年龄、月经周期、经期、痛经、生育行为、教育程度、未孕原因；(2)两组子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A水平；(3)子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A与EMS的关联性；(4)探究子宫动脉血流多普勒参数与血清SDC-1、VEGF-A水平的相关性；(5)探究子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A水平对EMS的诊断价值。
1.4 统计学方法本研究的数据处理采用SPSS 22.0软件，计数资料以例数描述，采用χ²检验，等级资料行Ridit检验，计量资料以平均数±标准差x±s)描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-q检验，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson相关系数模型，诊断效能分析采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果2.1 两组一般资料两组年龄、初潮年龄、月经周期、经期、生育行为、教育程度比较无统计学差异(P＞0.05)。两组的痛经情况、未孕原因差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表1

表 1 两组一般资料对比 一般资料 研究组(n=102) 对照组(n=102) t/χ2/u P 年龄(岁) 35.67±5.41 35.58±5.14 0.122 0.903 初潮年龄(岁) 1.647 0.100 ??≤13 31(30.39) 15(14.71) ??14~16 60(58.82) 77(75.49) ??≥17 11(10.78) 10(9.80) 月经周期(t·d-1) 1.070 0.285 ??＜27 28(27.45) 20(19.61) ??27~34 66(64.71) 72(70.59) ??＞34 8(7.84) 10(9.80) 经期(t·d-1) 0.774 0.439 ??≤3 9(8.82) 11(10.78) ??4~7 84(82.35) 87(85.29) ??≥8 9(8.82) 4(3.92) 痛经 11.841 0.003 ??无 40(39.22) 61(59.80) ??原发性 22(21.57) 22(21.57) ??继发性 40(39.22) 19(18.63) 生育行为 2.928 0.087 ??已孕 81(79.41) 90(88.24) ??未孕 21(20.59) 12(11.76) 教育程度 0.020 0.984 ??小学及初中 14(13.73) 15(14.71) ??高中或中专 57(55.88) 55(53.92) ??大专及以上 31(30.39) 32(31.37) 未孕原因 6.870 0.032 ??未婚 5(4.90) 7(6.86) ??原发不孕 9(8.82) 4(3.92) ??继发不孕 11(10.78) 1(0.98)

表 1 两组一般资料对比

2.2 两组子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A水平研究组的PSV、EDV低于对照组，研究组的RI、PI、血清SDC-1、VEGF-A水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表2

表 2 两组子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A水平对比 指标 研究组(n=102) 对照组(n=102) t P PSV 51.94±0.78 58.45±2.14 28.866 ＜0.001 EDV 5.26±0.75 8.56±1.07 25.506 ＜0.001 RI 0.94±0.12 0.87±0.14 3.834 ＜0.001 PI 1.75±0.33 1.52±0.41 3.834 ＜0.001 SDC-1(μg·L-1) 2845.69±1152.74 1483.64±662.41 10.347 ＜0.001 VEGF-A(pg·mL-1) 322.31±165.67 115.63±78.21 11.394 ＜0.001

表 2 两组子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A水平对比

2.3 偏相关性分析偏相关性分析，将初潮年龄、月经周期、经期、痛经、未孕原因等其他因素控制后，PSV、EDV、RI、PI、血清SDC-1、VEGF-A仍与EMS显著相关(P＜0.05)。见表 3。
表3

表 3 偏相关性分析 自变量 偏回归系数 标准误差 偏回归系数(标准化) t P 常量 9.124 0.679 - 8.120 ＜0.001 PSV -0.526 0.007 -0.613 9.174 ＜0.001 EDV -0.614 0.012 0.694 8.749 ＜0.001 RI 0.578 0.010 0.629 9.138 ＜0.001 PI 0.526 0.007 0.614 8.247 ＜0.001 SDC-1 0.537 0.008 0.598 9.136 ＜0.001 VEGF-A 0.592 0.010 0.685 8.314 ＜0.001

表 3 偏相关性分析

2.4 子宫动脉血流多普勒参数与血清SDC-1、VEGF-A水平相关性通过Pearson相关性分析，发现EMS患者PSV、EDV与血清SDC-1、VEGF-A水平间存在负相关关系，RI、PI与SDC-1、VEGF-A间存在正相关关系(P＜0.05)。见表 4和图 1~图 8。
表4

表 4 子宫动脉血流多普勒参数与血清SDC-1、VEGF-A水平相关性 指标 SDC-1 VEGF-A r P r P PSV -0.768 ＜0.001 -0.808 ＜0.001 EDV -0.800 ＜0.001 -0.859 ＜0.001 RI 0.698 ＜0.001 0.765 ＜0.001 PI 0.618 ＜0.001 0.676 ＜0.001

表 4 子宫动脉血流多普勒参数与血清SDC-1、VEGF-A水平相关性

图 1

图 1 PSV与SDC-1的相关性

图 2

图 2 PSV与VEGF-A的相关性

图 3

图 3 EDV与SDC-1的相关性

图 4

图 4 EDV与VEGF-A的相关性

图 5

图 5 RI与SDC-1的相关性

图 6

图 6 RI与VEGF-A的相关性

图 7

图 7 PI与SDC-1的相关性

图 8

图 8 PI与VEGF-A的相关性

2.5 子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A对EMS的诊断价值子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A诊断EMS的ROC曲线显示，各指标联合诊断的曲线下面积(AUC)最大，为0.925；敏感度、特异度分别为80.39%、90.20%(P＜0.05)。见表 5和图 9。
表5

表 5 各指标诊断EMS的价值分析 指标 AUC 95%CI Z统计 P 截断值 敏感度/% 特异度/% PSV 0.823 0.764~0.881 10.747 ＜0.001 ≤54.56 72.55 79.41 EDV 0.821 0.764~0.877 11.100 ＜0.001 ＜6.56 63.73 87.25 RI 0.746 0.679~0.813 7.220 ＜0.001 ＞0.92 53.92 85.29 PI 0.740 0.671~0.808 6.869 ＜0.001 ＞1.64 71.57 70.59 SDC-1 0.843 0.789~0.897 12.404 ＜0.001 ＞2225.55 μg/L 75.49 80.39 VEGF-A 0.828 0.773~0.883 11.710 ＜0.001 ＞258.02 pg/mL 73.53 78.43 联合诊断 0.925 0.890~0.960 23.693 ＜0.001 - 80.39 90.20

表 5 各指标诊断EMS的价值分析

图 9

图 9 各指标单一、联合诊断EMS的ROC曲线

3 讨论EMS是指子宫内膜组织部分长出宫体之外的病变，发病高峰年龄为25~45岁，发病率为7%~15%，可引起痛经、月经紊乱、不孕等症状，严重影响患者身心健康及生活质量^[10-12]。目前，临床公认的EMS最佳诊断方法为腹腔镜检查，虽然诊断准确度高，但是属于有创检查，操作复杂且价格较高，在EMS筛查中的应用于具有一定的局限性^{[13, 14]}。积极探寻EMS诊断的无创、便捷、准确方法，对疾病的早期检出和治疗至关重要。
超声、CT、MRI等影像学检查一直是EMS诊断的无创检测方法，其中超声检查具有操作便捷、价格低廉、无辐射等优势，临床应用最为广泛^[15]。相关研究指出，超声在EMS诊断方面具有良好应用效果，尤其是彩色多普勒超声，较常规超声具有更高清晰度，且能显示子宫血流动力学信息，可为医生辨别正常组织与病变组织提供更准确、全面信息，有助于减少漏诊、降低误诊率^{[16, 17]}。本研究发现，EMS患者的子宫动脉血流多普勒参数PSV、EDV、RI、PI与非EMS患者存在明显差异，与已有的相关研究^{[18, 19]}结果一致，从而提示EMS发生可引起子宫动脉血流多普勒参数发生明显变化，可据此对EMS进行诊断。本研究认为，摆动宫颈对宫颈是一种牵张刺激作用，增加了平滑肌的收缩，导致血流灌注下降，增加血流阻力，引起超声血流参数变化，且子宫平滑肌主要接受体液因素的调节，EMS患者在位内膜细胞对其生理抑制剂孕激素存在抵抗现象，平滑肌的兴奋性及对缩宫素的敏感性较非EMS患者高，导致超声血流参数变化与非EMS患者存在明显差异。本研究还发现，PSV、EDV、RI、PI与EMS的发生显著相关，进一步证实了其在EMS诊断方面具有一定潜力，因此，本研究采用了ROC曲线对子宫动脉血流多普勒参数诊断EMS的效能进行分析，发现各参数诊断的AUC均在0.7以上，具有良好诊断效能。
除了上述结果以外，本研究发现EMS患者的血清SDC-1、VEGF-A水平呈明显高表达状态，与贾晓慧等^[20]、陆月梅等^[21]的研究结果相符，提示血清SDC-1、VEGF-A可能参与EMS的发生发展。SDC-1可在血管生成、细胞增殖、黏附与迁移过程中发挥作用^[22]。SDC-1水平升高，可促进子宫内膜的异位生长和迁移，从而参与EMS的发生发展。VEGF-A可促进新生血管生成、生长。郭路路等^[23]研究认为，EMS病灶周围的血管化程度是影响子宫内膜细胞增殖、转移和病灶复发的重要因素，VEGF-A参与子宫内膜细胞的上述变化，已成为EMS治疗的新靶标。徐敏等^[24]通过对104例EMS患者的研究，发现其血清VEGF-A水平明显升高，经治疗后血清VEGF-A水平降低，且治疗效果越好降低越明显。本研究发现，血清SDC-1、VEGF-A与EMS的发生显著相关，且在EMS诊断方面均具有一定应用价值。此外，EMS患者PSV、EDV与血清SDC-1、VEGF-A呈负相关，RI、PI与血清SDC-1、VEGF-A呈正相关，提示子宫动脉血流多普勒参数与血清SDC-1、VEGF-A之间亦有关联，血清SDC-1、VEGF-A水平变化亦可引起子宫血流动力学异常变化，二者相互作用促进EMS的发生发展。
基于上述研究，本研究将子宫动脉血流多普勒参数、血清SDC-1、VEGF-A联合应用于EMS诊断，结果发现联合诊断的AUC高达0.925，可为EMS的早期诊断提供更准确数据。因此，本研究认为子宫动脉血流多普勒参数可从形态学、血流动力学方面对EMS病变情况进行评估，而血清SDC-1、VEGF-A可从病理变化方面对疾病进行判断，二者联合能为疾病的诊断提供更全面信息，提高诊断效能，具有较高临床应用价值。

参考文献

[1]	Fung J N, Montgomery G W. Genetics of endometriosis: state of the art on genetic risk factors for endometriosis[J]. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2018, 50(1): 61-71.
[2]	李薇薇, 郭艺红. 子宫内膜异位症患者生育力保护[J]. 生殖医学杂志, 2018, 27(6): 595-600. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2018.06.020
[3]	张玉娟, 林琪, 肖晓君, 等. 超声诊断深部浸润型子宫内膜异位症累及盆腔组织[J]. 中国医学影像技术, 2018, 34(4): 573-576.
[4]	王笑楠, 汪旭, 孙明军, 等. 超声内镜诊断肠道子宫内膜异位症的临床价值[J]. 中国医科大学学报, 2018, 47(11): 82-84.
[5]	Cicinelli E, Trojano G, Mastromauro M, et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link[J]. Fertility Sterility, 2017, 108(2): 289-295. DOI:10.1016/j.fertnstert.2017.05.016
[6]	赵淑芬, 曹华. 腹腔镜术联合达菲林治疗子宫内膜异位症的临床疗效及对患者血清IL-6、Syndecan-1表达的影响[J]. 中国妇幼保健, 2018, 33(12): 28-31.
[7]	Rashidi B H, Sarhangi N, Aminimoghaddam S, et al. Association of vascular endothelial growth factor (VEGF) Gene polymorphisms and expression with the risk of endometriosis: a case-control study[J]. Molecular Biology Reports, 2019, 46(3): 3445-3450. DOI:10.1007/s11033-019-04807-6
[8]	Danastas K, Miller E J, Hey-Cunningham A J, et al. Expression of vascular endothelial growth factor a isoforms is dysregulated in women with endometriosis[J]. Reproduction Fertility & Development, 2018, 30(4): 651-657.
[9]	郎景和, 周应芳, 张震宇, 等. 2015年子宫内膜异位症的诊治指南专家解读[J]. 中华妇产科杂志, 2017, 52(12): 857-861. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2017.12.013
[10]	Centini G, Afors K, Alves J, et al. Effect of anterior compartment endometriosis excision on infertility[J]. Jsls Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons, 2018, 22(4): pii: e2018.00067. DOI:10.4293/JSLS.2018.00067
[11]	托娅, 杨菁, 陈秀娟, 等. CYP19A1、GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与子宫内膜异位症患者发病的相关研究[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(7): 515-519. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.07.008
[12]	Carla T, D'Hooghe T. Endometriosis and infertility: insights into the causal link and management strategies[J]. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 2018, 51(1): 25-33.
[13]	郭书焕. 腹腔镜诊断和治疗子宫内膜异位症及不孕症的临床疗效研究[J]. 临床研究, 2018, 26(10): 11-13. DOI:10.3969/j.issn.1004-8650.2018.10.006
[14]	宋方田. 子宫内膜异位症腹腔镜诊断与病理诊断之间的差异及相关因素分析[J]. 中国医药指南, 2018, 16(4): 66-67.
[15]	黄祚. 摆动宫颈后子宫动脉多普勒参数在子宫内膜异位症诊断中的价值[D]. 苏州: 苏州大学, 2016.
[16]	汪军虎, 王富丽, 曹利利. 彩色多普勒超声对剖宫产腹壁子宫内膜异位症的诊断价值[J]. 贵州医药, 2020, 44(1): 118-119. DOI:10.3969/j.issn.1000-744X.2020.01.050
[17]	武媛媛. 彩色多普勒超声对剖宫产腹壁子宫内膜异位症的诊断效果分析[J]. 中国医疗器械信息, 2018, 24(22): 145-146.
[18]	俞菊红. 子宫内膜异位症患者盆腔痛与子宫内膜氧化应激、血流动力学指标的关系[J]. 浙江医学, 2018, 40(12): 1328-1330, 1337.
[19]	张晓芳. 彩色多普勒超声在腹壁瘢痕处子宫内膜异位症诊断中的应用[J]. 中国医药指南, 2019, 17(17): 122-123.
[20]	贾晓慧, 周晓丽, 张丽丽. 不同临床分期子宫内膜异位症患者血清MMP-9, sHLA-G, SDC-1水平变化及临床意义[J]. 实验与检验医学, 2020, 38(2): 323-325.
[21]	陆月梅, 卢红, 刘娅, 等. 子宫内膜异位症患者病灶组织和血清VEGF-A、CA125表达变化及其意义[J]. 山东医药, 2017, 57(3): 81-83.
[22]	Wang S, Zhang X, Wang G, et al. Syndecan-1 suppresses cell growth and migration via blocking JAK1/STAT3 and Ras/Raf/MEK/ERK pathways in human colorectal carcinoma cells[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1): 1160. DOI:10.1186/s12885-019-6381-y
[23]	郭路路, 王伟. VEGF-A在子宫内膜异位症中的研究进展[J]. 国际妇产科学杂志, 2018, 45(1): 111-114.
[24]	徐敏, 季新梅, 朱春仁. 定坤丹联合米非司酮治疗子宫内膜异位症[J]. 中国临床研究, 2019, 32(4): 556-559.