组蛋白伴侣分子负责将新生成的组蛋白沉积到染色质上,或者促进已组装在染色质上的组蛋白解离。组蛋白的恰当沉积与组装,在染色质结构和功能调控中具有重要的意义,这一过程的调控异常与包括癌症在内的众多疾病相关。ASF1A是组蛋白H3-H4二聚体的伴侣分子,它在DNA复制、修复损伤染色质以及缓解DNA压力过程中发挥着重要作用。临床上,ASF1A在很多肿瘤中的表达是异常的,但是相关的调节机制却知之甚少。
泛素特异性水解酶USP52缺乏关键的催化活性基团,传统上认为低等真核生物纯化的USP52不具有去泛素化酶活性。该研究发现昆虫细胞和哺乳动物细胞纯化的USP52具有水解K6-,K11-,K48-,K63-,和M1-链接泛素的去泛素化酶活性,并依赖其酶活性去除ASF1A K48-链接的泛素链,进而稳定ASF1A的表达。USP52介导的ASF1A去泛素化和稳定性调节,促进了DNA复制时染色质的组装和细胞周期进程。该研究发现USP52与ASF1A在不同组织亚型的乳腺癌中高表达,且二者的表达水平呈正相关;进一步研究发现,破坏USP52介导的ASF1A稳定性调节,抑制了乳腺癌细胞的生长,并使得肿瘤细胞对复制压力以及DNA损伤的敏感性增加。
该研究鉴定了USP52是一个去泛素化酶,揭示了其可以通过稳定ASF1A来调节染色质组装并且可能与乳腺癌发生发展相关,不仅对认识USP52的酶活性和功能具有重要意义,而且有助于理解乳腺癌基因组不稳定性的表观遗传机理。
本研究得到国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、国家自然科学基金面上项目、教育部创新团队发展计划和天津医科大学基础医学卓越人才计划等资助,同时获得天津医科大学质谱平台的大力支持。
基础医学院 科技处
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