竞争性内源RNA（ceRNA）通过竞争共享的微小RNA（miRNA）调控其他RNA转录本。miRNA在ceRNA之间相互调控的过程中起着关键的介导效应，通过与靶RNA分子的结合发挥其抑制作用。研究发现，分布在ceRNA序列上的miRNA反应元件（microRNA response elements，MREs）是ceRNAs之间相互竞争的关键。拥有不同的MREs的ceRNA能够吸引多种miRNA的靶向，同时，拥有相同MRE的不同ceRNAs之间则通过竞争的方式吸附miRNA的含量，这构成了ceRNAs调控网络的基础。理论上，任何包含MREs的RNA转录本都可以参与竞争细胞内miRNA的含量，从而以ceRNA 调控机制发挥作用。miRNAs和ceRNAs 构成一个复杂的相互调控网络，在正常生理状态下ceRNA 网络中的各种分子之间处于一种动态的平衡状态，任何打破平衡的因素均可导致网络不稳定，进而影响正常的细胞功能。ceRNA基因上的多种微小的DNA变异（包括单核苷酸变异SNV、插入/删除Indel）均能够改变ceRNA上MRE序列组成，影响miRNA的识别，进而改变ceRNA调控网络的动态平衡，并且和疾病的发生发展相关联。
在本项目中，研究人员通过使用462个GEUVADIS千人基因组计划的个体基因组和转录组，在人类基因组上筛选出3544候选的常见遗传位点（分布在2753 个miRNA的潜在靶标上），其不同等位基因显示出对于439个miRNAs具有结合能力的改变。对于每一个包含这些遗传位点miRNA靶基因，通过逐一关联相同miRNA的其他靶基因构建了数百万个有效的最小遗传位点相关的miRNA-ceRNA三联体（即遗传位点-miRNA-ceRNAs单元）。为了鉴定遗传位点的ceRNA调控效应，李俊等研究人员应用多变量多元回归模型同时为两个处于竞争状态的ceRNAs建模，并考虑多种混杂因子，包括miRNA的细胞含量和个人基因组的差异。该模型能够同时检验遗传变异对两个ceRNAs基因表达的遗传效应，研究者把通过模型筛选的位点称为候选的竞争内源性RNA表达数量性状基因座（competing endogenous RNA expression quantitative trait loci，cerQTLs）。
研究人员发现这些cerQTLs能够同时以顺式和反式两种形式影响相互竞争miRNA的ceRNAs基因表达，并且大量的cerQTLs并没有被常规eQTLs映射方法发现。此外，生物信息学分析揭示大量cerQTLs经历人种特异的正向选择，并且这些cerQTLs能够富集到重要的基因调控生物学过程以及全基因组关联分析鉴定的疾病关联位点上。通过计算生物学结合实验验证的手段，研究人员证实了一个乳腺癌关联的遗传变异rs11540855能够调控miR-4707-3p介导的ceRNAs（ABHD8和AXIN1）的基因表达。
李俊教授团队长期致力于使用生物信息学方法研究功能基因组和遗传变异，尤其是有关影响基因调控的非编码遗传变异和功能元件。先后设计和开发多种人类基因组和遗传学领域的算法，数据库和在线平台。例如全基因组关联知识库GWASdb，预测调控变异的算法平台GWAS3D得到国际同行广泛认可，被大量高水平期刊引用。
该研究得到天津市青年****科研启动基金、天津医科大学基础医学卓越人才计划项目基金和香港大学Y S and Christabel Lung基金等资助。
基础医学院 科技处
论文链接：
Exploring genetic associations with ceRNA regulation in the human genome.pdf