当前的人类全基因组关联分析（GWAS）已经成功地鉴定出数千个疾病性状关联位点，但是这些位点绝大多数都坐落于非编码区域，这表明大量的致病位点通过影响基因调控导致疾病和性状。发生在非编码区域的调控变异能够影响基因转录表达的多个过程，例如改变顺式调控元件（例如增强子和启动子）的活性、影响核小体定位、调控染色体相互作用等。基因调控具有高度的组织细胞特异性，受到遗传和表观遗传因素综合水平的影响，依赖具体的染色质状态和各种调控因子的相互作用。如何精确定位在特定细胞环境下哪些调控变异直接影响这些分子表型的变化，则需要通过大量的生物学验证，因此通过计算手段准确评估调控变异的潜在功能将促进深入理解基因组调控元件。在本项目中，李俊教授整合了大规模组织细胞特异基因表达数量性状基因座（eQTL）和多种表观遗传学调控信号数据，通过构建统计模型成功筛选出关键的染色质特征，并准确预测组织细胞特异的调控变异。该方法较此前方法具有更高的预测性能和显著的GWAS位点富集程度，并且能够显著提高预测复杂疾病致病基因的统计功效。
该研究对当前预测调控变异缺乏组织细胞环境的考虑提出了行之有效的方法，为从GWAS结果中寻找非编码区的致病因果变异提供了有力的计算手段。同时，该方法能够促进精准医疗在全基因组范围上的应用，例如，在给定个体遗传序列和疾病表型的情况下，判断何种发生在非编码基因调控区域的遗传位点是致病变异。
李俊教授长期致力于使用生物信息学方法研究功能基因组，尤其是有关影响基因调控的非编码遗传变异和功能元件。先后设计和开发多种人类基因组和遗传学领域的算法，数据库和在线平台。例如全基因组关联知识库GWASdb，预测调控变异的算法平台GWAS3D得到国际同行广泛认可，被大量高水平期刊引用。
该研究得到香港大学Y S and Christabel Lung基金、天津市青年****科研启动基金等资助。
基础医学院 科技处
论文链接：
cepip context-dependent epigenomic weighting for prioritization of regulatory variants and disease-associated genes.pdf