心肌肥厚是心脏面对一系列外界压力刺激所形成的一种适应性的生理反应，但是持续、长期的心肌肥厚导致病理性心室重塑并发展成心力衰竭，是造成心血管疾病死亡的重要原因。目前临床上用于治疗心肌肥厚的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体1阻断剂、Beta受体抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、利尿剂等，这些药物治疗措施虽可以暂时减轻患者的症状，减缓心肌肥厚向心力衰竭的发展进程，但是并不能延长中、重度心衰患者的生存期，并且这些药物均伴随着不同程度的毒副作用。因此，亟需发展更多更好的先导性化合物和抗心肌肥厚药物。我国在中药的应用和开发方面有着得天独厚的优势，中医药宝贵资源有待进一步的挖掘并加以利用。
程永现研究员带领的研究组根据中医药理论和经验定向选择中药化合物单体，从多种动植物例如灵芝、雷公藤、九香虫等中提取有效成分，并对其化学成分进行结构分析，合成、修饰优化、结构组合，获得一批具有靶向性的小分子化合物。
杨黄恬研究员带领的研究组利用体外心肌细胞肥大模型，对这些小分子化合物进行药效学筛选，发现其中的QF84139能够浓度依赖性地抑制去氧肾上腺素引起的心肌细胞肥大和胚胎基因ANP的再表达，并在有效浓度未见明显的细胞毒性作用。进一步采用压力超负荷诱导的小鼠心肌肥厚模型，证明给与不同剂量的化合物QF84139处理可剂量依赖性地对抗心肌肥厚、抑制心肌细胞肥大和心肌肥大有关基因的表达。接着分析了多种参与心肌肥厚调控的信号通路关键分子，发现QF84139显著激活AMPK磷酸化，尤其在小鼠心脏压力超负荷模型中更为明显；结合采用AMPK激动剂/抑制剂、siRNA技术、AMPK基因敲除小鼠等证实AMPK激活在QF84139抗心肌肥厚中起着关键作用。
综上，本研究发现了新型抗心肌肥厚小分子，其化学结构式与已有的商品化抗心肌肥厚药和AMPK通路调节剂完全不同，为作为新型的先导化合物发展自主创新药物提供了可能。
中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究组李旭霞博士，助理研究员张鹏以及中国科学院昆明植物研究所博士毕业生杨扬为该研究论文的共同第一作者；中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员和中国科学院昆明植物研究所程永现研究员为本文共同通讯作者；该工作还得到北京大学第三附属医院张幼怡教授及各团队成员的大力支持和帮助。该研究得到国家自然科学基金委项目、中国科学院先导计划、科技部国家重点研发计划“干细胞及转化研究专项”、上海交通大学附属第六医院研究基金的支持。
图：新型小分子QF84139抗心肌肥厚作用与机制
原文连接：https://www.nature.com/articles/s41401-021-00678-5
