2021年4月30日，国际学术期刊Molecular Cell在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所秦骏、肖意传研究组与复旦大学附属肿瘤医院彭俊杰团队的合作研究论文“The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability”。该研究揭示了YAP^high的肠癌细胞高度依赖组蛋白修饰阅读因子ZMYND8介导的甲羟戊酸（MVA）途径，揭示他汀类药物对于YAP^high肠癌的治疗可能更为有效。
　　来源于隐窝的Lgr5⁺肠道干细胞（ISC）对于维持肠道稳态至关重要，而ISC的功能异常也会导致结直肠癌（CRC）发生。异常的胆固醇和脂质合成被认为是癌细胞代谢重编程的重要指标之一。胆固醇是细胞膜的重要组成成分，同时胆固醇相关的代谢产物也能够作为信号分子发挥调节作用。研究表明癌细胞通过激活甲羟戊酸（MVA）通路，大量合成胆固醇从而维持自身的快速增殖和干细胞特性。
　　在本研究中，研究人员通过基于肠道类器官的CRISP/Cas9文库筛选，发现组蛋白修饰阅读因子ZMYND8对于维持Lgr5⁺ ISC的功能至关重要。ZMYND8的缺失显著抑制肠道的自我更新及肠癌的发生。机制研究表明ZMYND8的敲除会导致MVA通路基因的显著下调，进而胆固醇合成能力减弱。ZMYND8优先结合增强子，通过与SREBP2的相互作用形成增强子-启动子环，并通过招募Mediator复合物，在转录水平激活MVA通路，促进胆固醇的合成。研究发现YAP通过调控ZMYND8的表达进而激活MVA通路从而促进Lgr5⁺ ISC的恶性转化以及肠癌发生发展。但正由于这种依赖性YAP^high肿瘤细胞也同时表现为对他汀类药物治疗的高敏感性。
　　综上所述，该项研究揭示了肠道隐窝干细胞更加依赖自我合成胆固醇从而维持其快速增殖及分化。研究提示胆固醇还可以作为信号分子激活mTOR信号通路促进干细胞的增殖及分化。而他汀类药物对于治疗YAP^high的CRC可能具有更好的疗效。
　　中科院上海营养与健康研究所的博士生潘强、仲珊珊以及王瀚玲为本文的共同第一作者。中科院上海营养与健康研究所的秦骏研究员、肖意传研究员，以及复旦大学附属肿瘤医院的彭俊杰教授为本文的共同通讯作者。该工作还得到中科院上海营养与健康研究所尹慧勇研究员、中科院上海药物研究所的谭敏佳研究员、中科院分子细胞科学卓越创新中心李劲松研究员、陆军军医大学附属大坪医院江军教授、四川大学附属华西第二医院李沁桐教授的支持及帮助。该研究获得了科技部、国家自然科学基金委及中国科学院等项目的资助以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。
　　原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00314-2

YAP-ZMYND8-MVA信号轴在肠道干细胞稳态及恶性转化中的作用机制

附件：