成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝细胞分泌的蛋白，在小鼠、猴子及临床肥胖病人中具有降体重与血脂的效果，然而天然的FGF21蛋白在体内的半衰期非常短，因此成药性差。而目前，临床上还没有针对非酒精性脂肪性肝病的有效治疗药物。基于此，研究人员对天然FGF21蛋白进行了重组改造与修饰，利用大肠杆菌表达出具有更高稳定性、较长半衰期及药物活性的FGF21类似物B1344。
李于课题组近期发现FGF21调控肝脏胰岛素抵抗、代谢组织间对话和肝纤维化的机制（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Gong Q, et al, Hepatology, 2016; Sun Y, et al, Br J Pharmacol, 2018）。为了进一步推进FGF21在NASH适应症方面的临床应用，李于课题组与天士力生物以及昆明科灵生物科技有限公司通力合作，团队成员崔奥媛、李剑、纪少珲等比较了该药物与天然FGF21对其人源和猴源受体复合物FGFR1c/βKlotho的激活效果，发现与FGF21相比，B1344对下游通路具有更好的激活能力。随后，研究人员选择了高脂饮食喂养的食蟹猴、蛋氨酸胆碱缺乏饮食喂养的小鼠构建NASH模型，来验证B1344对NASH的治疗效果。在高脂饮食喂养的食蟹猴模型中，研究人员将符合入组标准并经过训练的猴子随机分成五组，以皮下注射的方式每周两次给予高、中、低剂量的B1344或每周一次给予高剂量B1344，对照组则注射等量生理盐水。令人兴奋的是，B1344具有良好的减轻肝脏脂质沉积和纤维化的作用。核磁共振结果显示，经每周两次给予2 mg/kg B1344治疗后的猴子，肝脏脂肪含量降低了40%；同时，在治疗11周后，利用肝穿刺的方法获得了猴子的肝脏组织标本，病理切片表明B1344确实能有效缓解脂质沉积和纤维化水平，伴随中性粒细胞及巨噬细胞的浸润程度减少。此外，肥胖猴子在接受B1344治疗后，体重、空腹血糖、血脂谱及胰岛素敏感性也得到了显著的改善，而DEXA测定显示骨密度未见明显改变。同样，在小鼠模型中，B1344干预两周即能有效缓解NASH症状，包括脂质沉积、肝小叶炎症及肝细胞气球样变，并降低了纤维化程度及肝酶水平，减少促炎及促纤维化相关基因表达。这些结果表明，在高等非人灵长类动物与啮齿类动物模型中，B1344均能有效改善NASH症状，缓解单纯脂肪肝向脂肪性肝炎的发展进程。
非人灵长类动物具有其他实验动物无法替代的重要位置，对人类疾病的精准医学研究及个性化治疗具有重要意义和参考价值。该研究使用食蟹猴模型，结合诊断NASH金标准的肝穿刺方法，验证了B1344的用药安全性以及对治疗NASH的有效性，为推进该药物的临床实验和应用提供了可靠证据。
中国科学院上海营养与健康研究所崔奥媛、天士力生物李剑、昆明科灵生物科技有限公司纪少珲为论文共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员，天士力生物马晓慧教授为论文共同通讯作者。该工作得到天士力生物、国家科技部、国家卫健委、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委科研基金的支持。（科技处）
研究论文链接：https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/04/30/db20-0209.long
B1344对高脂饮食喂养的食蟹猴脂肪肝的治疗作用
符合入选标准的肥胖食蟹猴接受B1344治疗或对照处理，第69天通过磁共振成像（MRI）测定肝脏脂肪。（A）经每周两次给予2 mg/kg B1344治疗后的猴子肝脏脂肪含量的MRI测量结果；（B）经每周两次给予2 mg/kg B1344治疗后的猴子肝脏脂肪含量的定量测定结果。
