营养相关慢性代谢性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等发病呈现全球高发态势。据估计，2019年全球2型糖尿病患病率约为9.3％，即4.63亿人，而这个数字将会在2045年增加至6.93亿。而目前中国有近1.14亿人患2型糖尿病，约占全球1/4。此外，中国有2亿多人口超重，1亿多人处于肥胖状态（BMI > 30 kg/m2），而且肥胖人口正以每年30-50%的速度增长。针对代谢性疾病的发病机理，尤其是营养感应机理研究将对实现“精准营养”计划具有重大理论意义，契合当前国家为提高代谢性疾病防治能力的重大战略需求。
机体能量和糖脂代谢稳态失衡是诱发代谢性疾病的主要驱动因素。众所周知，遗传和营养是导致代谢失衡的主要因素，其中营养可通过调控代谢器官或组织细胞信号网络来影响代谢性疾病的发生发展。机体包含三大宏量营养素：糖、脂类和氨基酸。传统观点认为氨基酸只是作为机体合成蛋白质和肽类的主要原料，但近年来其作为信号分子参与代谢稳态的维持和调控受到广泛关注。研究报道，支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）与人群肥胖及2型糖尿病的发生密切相关，揭示了氨基酸营养失衡可能是代谢性疾病发生的重要因素。这其中的调控机制也陆续被报道，即氨基酸作为信号分子，其水平的升高或降低会激活或抑制相应代谢器官或组织中细胞的营养感应信号通路，并进一步调控糖脂等代谢的平衡。那么，机体主要代谢器官，包括中枢下丘脑、肝脏、胰腺和脂肪组织等对氨基酸水平的改变是如何感应的？以及这些代谢器官感应氨基酸改变之后如何调控机体能量和糖脂代谢的？阐述这些问题对于解析人类代谢性疾病的发病机理及相关药物研发具有重大意义。在该综述论文中，对氨基酸的感受器及其信号转导通路，特别是mTORC1和GCN2信号通路进行了详尽的梳理；全面总结了氨基酸感应信号调控机体能量和糖脂代谢的最新研究进展；结合氨基酸代谢特征与人群代谢性疾病发病的相关性，讨论了两者之间的因果关联，并对氨基酸感应信号作为开发治疗人类代谢性疾病和癌症的潜在药物靶标进行了探讨；针对氨基酸感应机制未来研究方向及其靶向药物研发存在的局限性和问题进行了总结、探讨和展望。
郭非凡研究员长期从事氨基酸营养感应与代谢调控研究。其研究组近年来在该领域取得了一系列原创性成果。发现氨基酸调控肝脏、脂肪等代谢的作用与营养感应机理（Xiao et al., 2016, Sci Signal; Xiao et al., 2015, Diabetes）。提出了氨基酸应答因子调控糖脂代谢的重要理论，阐明一系列应答因子调控代谢的新功能（Yuan et al., 2020, Nat Commun; Deng et al., 2020, Autophagy; Deng et al.,2018, Diabetes; Xiao et al., 2017a, Diabetes; Deng et al.,2017b, Diabetes; Guo et al., 2016, Diabetes）。提出肠道氨基酸应答因子调控代谢和肠道炎症的重要理论，揭示了ATF4调控肠道菌群组成及炎症的新功能（Hu et al., 2019, Gastroenterology）。也受邀发表多篇氨基酸应答与代谢调控相关的评论论文（Xiao et al., 2016, 2017, Autophagy）。
郭非凡研究员为该文章通讯作者，胡小明副研究员为第一作者。相关研究得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目、中科院交叉创新团队、诺和诺德-中科院研发项目和中科院青年创新促进会的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa026
图示：机体氨基酸感应信号与代谢调控
