甲状腺激素具有很强的降胆固醇作用，揭示其调控胆固醇代谢的作用机制将有助于寻找到治疗高胆固醇血症的新策略。应浩研究组利用microarray筛选了小鼠肝脏中受甲状腺激素调控的microRNAs，发现miR-378受甲状腺激素正向调控。功能研究发现，在小鼠肝脏中过表达miR-378能够显著降低血清总胆固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，发现miR-378能够调控胆汁酸合成经典途径和旁路途径中关键酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表达。利用UFLC-MS进一步证实miR-378能同时增强胆汁酸合成的经典途径和旁路途径，增加胆囊和粪便中胆汁酸水平。这些研究结果提示，miR-378可通过增加肝脏胆固醇向胆汁酸的转化及外排，加快体内胆固醇的清除，进而降低血清总胆固醇水平。机制研究发现，胆汁酸合成负调控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝脏中敲减MAFG可模拟肝脏过表达miR-378对胆固醇和胆汁酸代谢的调控作用，而在肝脏中过表达MAFG可以逆转过表达miR-378对胆固醇和胆汁酸代谢的调控作用。这些研究结果提示肝脏MAFG介导了miR-378对小鼠胆固醇和胆汁酸代谢的调控作用。该研究还利用敲除miR-378的小鼠和肝脏特异性适度表达miR-378的小鼠，验证了肝脏miR-378对胆固醇和胆汁酸代谢的调控作用及机制。研究还表明，只需上调肝脏miR-378的水平两倍（处于正常生理波动范围），就能让小鼠维持较低的血清总胆固醇水平，并抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。该研究阐明了由miR-378/MAFG介导的甲状腺激素对肝脏胆汁酸合成的调控网络（图1），提高了对甲状腺激素复杂调控作用的认识水平。
图1 受TH调控的肝脏miR-378调节胆固醇和胆汁酸代谢的作用机制
中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生孙超和刘威博士为论文的共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究员和复旦大学附属中山医院蒋晶晶副主任医师为共同通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员、多维组学数据平台冯华高级工程师，复旦大学刘赟教授、天津医科大学房中则教授和北京大学姜长涛教授的大力支持，以及中国科学院遗传发育研究所、分子细胞科学卓越创新中心和武汉大学脂代谢领域有关专家的帮助。该研究还获得了基金委糖脂代谢的时空网络调控重大研究计划、中科院个性化药物战略性先导科技专项，科技部国家重点研发计划和上海市浦江人才计划等的资助。
原文链接：https://www.thno.org/v11p4363.htm
