正常情况下，细胞中P53蛋白含量很低，因其半寿期短，所以很难检测出来，但在生长增殖的细胞中，可升高5—100倍以上。

    野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，因而被冠以“基因卫士”称号。P53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白与基因的DNA相应部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于GI期；抑制解链酶活性；并与复制因子A(replication actor )相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，1'53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。

    当P53发生突变后，由于空间构象改变影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程，这不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。

    值得提出的，所谓“癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究过程中命名的。事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。

第三节  生长因子

一、概    述

    培养细胞的生长、增殖需要一系列营养物质：各种氨基酸、维生素、无机盐等。如果不添加胎牛血清，细胞仍不能继续生长。只有在加入新鲜血清条件下，细胞才能生长、增殖。原来，血清中含有一组生长因子，属于多肽，它们通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，这类调节细胞生长与增殖的多肽类物质称为生长因子(growthfactor)。

    根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括为以下

三种模式：①内分泌(endocrine) ,因子从细胞分泌出来后，通过血液运输作用于远隔靶细胞。如：血小板源生长因子(PDGF)源于血小板，作用于结缔组织细胞。②旁分泌(paracrine)，细胞分泌的生长因子作用于邻近的其他类型细胞，对合成、分泌该生长因子的自身细胞不发生作用，因为它缺乏相应受体。③自分泌(autocrine)，生长因子作用于合成及分泌该生长因子的细胞本身。生长因子以后两种作用方式为主。

                     二、生长因子的作用机制

生长因子由不同的细胞合成后分泌，作用于靶细胞上的相应受体（图21一4），这些受体有的是位于细胞膜上，有的是位于细胞内部。位于膜表面的受体是跨膜的受体蛋白，包含具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。当生长因子与这类受体结合后，受体所包含的酪氨酸激酶被活化，使胞内的相关蛋白质直接被磷酸化。另一些膜上的受体则通过胞内信息传递体系，产生相应的第二信使，后者使蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶同样可使胞内相关蛋白质磷酸化。这些被磷酸化的蛋白质再活化核内的转录因子，引发基因转录，达到调节生长与分化的作用(图21—4)。

另一类生长因子受体是定位于胞液。当生长因子与胞内相应的受体结合后，形成生长因子—受体复合物，后者亦可进入胞核活化相关基因促进细胞生长(图21—4)。

许多癌基因表达产物有的属于生长因子或生长因子受体；有的属于胞内信息传递体抑或核内转录因子(表21-4)。发生突变的原癌基因可能生成上述产物的变异体，后者的生成及过量表达导致细胞生长、增殖失控，引起病变。

                          三、生长因子与疾病

    上述表明，癌基因、抑癌基因及生长因子与肿瘤的发生有密切关系，许多癌基因通

过生长因子及其受体发挥作用。然而，随着研究的深化，癌基因、抑癌基因及生长因子

不仅涉及肿瘤的发生，而且与许多重大疾病及生物学中一些热点问题（如细胞凋亡等）也

有十分密切的关系。

    （一）细胞凋亡（apoptosis）

    细胞凋亡是在某些生理或病理条件下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序

缓慢死亡的过程。借此机体让不需要的细胞消亡，维持组织器官细胞数目恒定以维持生

长的平衡。同时，对控制细胞增殖、防止肿瘤的发生与生长有重要意义。

    诱导细胞发生凋亡的因素很多，如野生型P53基因能诱发髓型白血病及其他癌细胞

凋亡等等。另一方面，某些癌基因具有抑制细胞凋亡的作用，如突变型P53。神经生长

因子（NGF）等。

    细胞凋亡与肿瘤发生与生长有着密切的关系，肿瘤不仅是细胞增殖、分化异常的疾

病，同时，也可能是一种凋亡异常的疾病。

    （二）心血管疾病

    1．原发性高血压  前已述及，原癌基因的功能是调节细胞生长、分化及增殖。高

血压的细胞学改变是血管平滑肌细胞及成纤维细胞增生，使血管变窄、变厚，导致外周阻力增加；这种以平滑肌增生为主的疾病与癌基因关系极大。实验表明，mys和fos原癌基因的激活是平滑肌细胞增生的启动因素之一，myc原癌基因对平滑肌增生的调控可能在转录后水平，而fos可能是发生在转录水平。原发性高血压大鼠心肌和平滑肌细胞内myc原癌基因表达比对照动物高出50％－100％，提示myc原癌基因的激活与高血压发生有关。此外，作为负调控的抑癌基因的变化亦参与高血压病的发生，在原发性高血压大鼠野生型P53抑癌基因的表达低于正常动物，基因有甲基化倾向，并测出P53基因突变。

2．动脉粥样硬化  动脉粥样硬化也是一种以细胞增殖和变性为主要特征的疾病。近年的研究表明，癌基因和抑癌基因与动脉粥样硬化可能有密切关系。动脉粥样硬化斑块损伤的细胞，癌基因表达比正常组织高约5-12倍。癌基因的高表达产生过量的血小板源生长因子(PDGF)，后者作用于PDGF受体，导致组织细胞的增生，引起血管壁斑块形成。