钱锋 研究员，博士生导师


钱锋博士本科、硕士毕业于清华大学材料科学与工程系。 2003年于美国Case Western Reserve University获得生物医学工程博士学位。2003年4月起就职于美国制药企业Bristol-Myers Squibb Company（百时美-施贵宝公司），历任研究员(Research Investigator)，资深研究员(Senior Research Investigator)，和主任科学家(Principal Scientist)，从事药剂学和药物成品的科研，开发，项目管理，和学术界合作等工作。2012年入选中组部（青年类），加入清华大学医学院药学系(现药学院)，从事药物制剂和给药系统研究工作。 在美国工作期间，钱锋博士的工作涉及20多个新药（包括化学和生物药物）的研发，其中包括主持多项一期到三期的新药临床药剂开发，以及多项新药产品的项目管理工作。同时，钱锋博士负责开发和评估新型药剂技术平台，支持新技术在产品上的应用。在新型药物制剂领域，钱锋博士已申请10多项美国/中国专利，成功将多个创新候选药物带入不同阶段的临床试验。钱锋博士已发表~50余篇学术论文，并应邀在众多药剂学国际会议，包括American Association of Pharmaceutical Scientists, American Chemical Society 等会议上做学术报告。钱锋博士是Molecular Pharmaceutics, Journal of Pharmaceutical Science, AAPS PharmSciTech 等期刊的Editorial Advisory Board 成员，中国药学会纳米药物专业委员会委员。

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研究方向1） 针对癌症的药物递送：本实验室致力于设计和评估针对胰腺癌等癌症的新型药物递送体系和技术。我们的主要研究兴趣是针对或者利用癌症的生物学特征（肿瘤微环境、代谢等）进行合理的药物递送体系设计，以期获得具有更好癌症治疗效果，并可临床和工业转化的新型癌症治疗药物，以满足亟待解决的临床需求。
2）物理药剂学及先进制剂技术: 当今进入临床开发的候选新药约一半为小分子化学药物，另一半则为以蛋白为代表的生物药。开发化学小分子新药制剂面临的最主要的难题是，大多数药物（~70%）为难溶性药物，传统制剂手段往往无法获得足够的生物利用度。针对此问题，本课题组围绕新型制剂（特别是非晶药物制剂，纳米晶体制剂等）的物理化学机理，体内外药物制剂的表现，具备全新药学特性的新型制剂技术，等领域进行深入研究。在蛋白药物领域，本课题组的研究兴趣在高浓度蛋白溶液（特别是单抗药物）的粘度和物理稳定性调控，以及辅料-蛋白，蛋白-蛋白之间的相互作用。以上研究的根本目的是为未来的新药产品开发提供理论依据和技术手段。在这些领域，本课题组和包括美国百时美-施贵宝(Bristol-Myers Squibb), 强生（Johnson & Johnson），德国拜耳(Bayer)， 等跨国制药企业建立了科研合作关系。

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科学贡献作为一个热力学不稳定体系，非晶药物-高分子固体分散体（amorphous solid dispersion, ASD）的物理稳定性是这一制剂的主要风险之一。 我们提出了设计ASD的工作路线图，以降低ASD的稳定性风险。这一思路被业内同行广泛认可。 此外，我们提出“药物-材料-水”的分子间相互作用是决定ASD药学表现的核心影响因素，并且建立了表征“药物-材料-水”三者相互作用的方法学。我们还通过体内外实验明确证明了药物-材料的相互作用对药物制剂的溶出，生物利用度的影响。 以上这些工作对难溶药物的制剂设计和优化具备重要应用意义。

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研究成果“药物-材料-水”的分子间相互作用对制剂药剂学行为的影响：我们提出了研究“药物-材料-水”的方法学，“χ_ASD-water plot”(ASD和水的Flory-Huggins相互作用参数相对于ASD的载药量的变化， 图1），我们发现这一表征手段可以清晰揭示ASD中药物和高分子的相互作用强度、种类、以及在水作用下的变化，并且发现这些分子间相互作用和ASD的溶出密切相关。 当药物-高分子相互作用使得体系更为疏水，且这一相互作用不为水所破坏时，ASD表现出最佳溶出效果。这一工作首次确认了分子间相互作用和药剂溶出行为的关联。
图1. 六种ASD体系（G， F， K 为三种模型药物，P， H 分别为PVP-VA和HPMC-AS两种高分子）的χ_ASD-water和ASD载药量的关系。 这一图示预测了不同ASD的溶出表现，从而为ASD制剂的设计提供了清晰的理论指导 （Molecular Pharmaceutics，2015 Feb 12;12(2):576-89).。
基于物理化学原理，一步成形的纳米/微米颗粒工程技术：我们发现，利用材料、工艺过程对药物结晶、相分离的调控，可以简单、低耗、快速地获得具备独特材料性质和药剂学性质的各种药物颗粒 (图2)。 我们目前也在和清华大学工程院系合作探索新型的制剂制备手段。
图2. (A， B)：难溶药物BMS-347070在药用高分子Pluronic^® F127调控下结晶为纳米晶体。（C）: 冷冻干燥一步制备的GLP-1多肽微球，用于皮下注射缓释制剂 (Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 12, December 2008)。 (D): 冷冻干燥一步制备的利福平微球(Int. J. Pharmaceutics, Volume 495, Issue 1, 10 November 2015, Pages 500–507）。
蛋白-蛋白/蛋白-辅料间的分子间相互作用，及其对溶液粘度和稳定性的影响: 我们研究了各类氨基酸、可注射用的盐、表面活性剂，等药用辅料对蛋白溶液粘度和稳定性的影响。初步结果发现，适当辅料的引入可以改变mAb之间的相互作用，从而大幅降低mAb溶液粘度（原溶液粘度的~20%）,并保持制剂稳定性。 未来的工作将在蛋白-蛋白/蛋白-材料相互作用机制，新型辅料，新型制剂工艺等方面深入展开。这些研究对提高蛋白制剂的稳定性，改变给药途径（静脉改皮下），提高病人依从性，等，具有重要工业意义。
图3. 两个mAb（JM1，JM2）的高浓度溶液的粘度可以被一些氨基酸盐大幅降低，并且其物理稳定性维持不变（Molecular Pharmaceutics, 2015, 12 (12), pp 4478–4487）。
针对癌症的新型药物组合和制剂:实验室的一些新型制剂在各种癌症肿瘤模型上获得了良好的肿瘤治疗初步结果。关于这些制剂的作用机理研究还在进行中。

图4.不同药物制剂对NSCLC PDX (非小细胞肺癌，病人癌症组织移植瘤模型）的治疗效果。给药方式：静脉注射，每周一次，共4次。停药之后观察2个月。一线化疗药物和联合用药（图A中的3和4）虽然在给药期间可以抑制肿瘤生长，但是停药之后肿瘤很快复发；而新型制剂最大程度地抑制了肿瘤的生长，并且防止肿瘤的复发（图B，停药两个月之后小鼠体内肿瘤大小）。

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荣誉和奖项清华大学-杨森研究员（Janssen-Tsinghua Investigator）
“Chemistry Leadership Award”, 百时美-施贵宝制药公司 (Bristol-Myers Squibb Company)， 2008

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代表性论文癌症药物递送方向：
Kong C; Li Y; Liu Z; Ye J; Wang Z; Zhang L; Kong W.; Liu H.; Liu C.; Pang H.; Hu Z.; Gao J.; and Qian, F*, Targeting the Oncogene KRAS Mutant Pancreatic Cancer by Synergistic Blocking of Lysosomal Acidification and Rapid Drug Release, ACS Nano, DOI: 10.1021/acsnano.8b08246, Publication Date (Web): March 26, 2019
Liu H; Sun M; Liu Z; Kong C; Kong W; Ye J; Gong J; Huang D; Qian, F.*, KRAS-enhanced macropinocytosis and reduced FcRn-mediated recycling sensitize pancreatic cancer to albumin-conjugated drugs, Journal of Controlled Release, Vol 296, 28 February 2019, Pages 40-53
Zhang L, Liu Z, Kong C, Liu C, Yang K, Chen H, Huang J, Qian F*., Improving Drug Delivery of Micellar Paclitaxel against Non‐Small Cell Lung Cancer by Coloading Itraconazole as a Micelle Stabilizer and a Tumor Vascular Manipulator, Small, 2018, 14, **，DOI: 10.1002/smll.
Zhang L, Zhen Chen, Kuan Yang, Chun Liu, Jinming Gao, and Qian, F*.; β-Lapachone and Paclitaxel Combination Micelles with Improved Drug Encapsulation and Therapeutic Synergy as Novel Nanotherapeutics for NQO1-Targeted Cancer Therapy, Mol.Pharmaceutics, 2015, 12 (11), pp 3999–4010

提高难溶药物的口服生物利用度：
Chen H.; Zhang X.; Cheng Y.; Qian,F*, Preparation of smectic itraconazole nanoparticles with tunable periodic order using microfluidics based anti-solvent precipitation, CrystEngComm, 2019, 21,
Chen, Y.; Pui, Y.; Chen, H.; Wang, S; Serno, P.; Tonnis, W.; Chen, L.; Qian F.*, Polymer mediated drug supersaturation controlled by drug-polymer interactions persisting in aqueous environment, Mol. Pharmaceutics, 2019, 16 (1), pp 205–213
Wang S,; Liu C,; Chen Y.; Zhu A.; Qian F*, Aggregation of Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate under Its Dissolving pH and the Impact on Drug Supersaturation, Mol. Pharmaceutics, 2018, 15, 4643−4653
Chen Z., Yang K., Huang C., Zhu A., Yu L., Qian F.*, Surface Enrichment and Depletion of the Active Ingredient in Spray Dried Amorphous Solid Dispersions, Pharmaceutical Research (2018) 35: 38. https://doi.org/10.1007/s11095-018-2345-1
Chen, Z.; Liu, CY.; Zhang, L.; Qian, F.*; Dissolution Characteristics of Fast-Crystallizing β-Lapachone within Different Semicrystalline Microstructures of Polyethylene Glycol or Poly(ethylene oxide)–Poly(propylene oxide)–Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymer, Cryst. Growth Des., 2016, 16, 5367-5376
Chen YJ.; Wang S; Wang S.; Liu C.; Su, C.; Hageman, M.; Hussain, M.; Haskell. R.; Stefanski K.; Qian, F*.; Initial Drug Dissolution from Amorphous Solid Dispersions Controlled by Polymer Dissolution and Drug-Polymer Interaction, Pharmaceutical Research, 2016, 33(10), 2445-2458.
Liu C, Chen Z, ChenYJ.; Lu J’; Li Y.; Wang S.; Wu G.; Qian F* Improving Oral Bioavailability of Sorafenib by Optimizing the “Spring” and “Parachute” Based on Molecular Interaction Mechanisms, Mol. Pharmaceutic, 2016, 13 (2), pp 599–608
Chen, Z.; Liu,ZS.; Qian, F.*; Crystallization of Bifonazole and Acetaminophen within the Matrix of Semicrystalline, PEO-PPO-PEO Triblock Copolymers, Mol. Pharmaceutics, 2015 Feb 21;12(2):590-9.
Chen YJ.; Liu CY.; Chen.Z.; Su, C.; Hageman, M.; Hussain, M.; Haskell. R.; Stefanski K.; Qian, F*.; Drug-polymer-water Interaction and its Implication to the Dissolution Performance of Amorphous Solid Dispersions, Mol. Pharmaceutics, 2015 Feb 12;12(2):576-89.
高浓度蛋白溶液：
Wang S, Zhang X, Wu G, Tian Z, Qian F.*; Optimization of high-concentration endostatin formulation: Harmonization of excipients' contributions on colloidal and conformational stabilities., Int J Pharm. 2017 Sep 15;530(1-2):173-186. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.07.057. Epub 2017 Jul 26.
Wu G, Wang Co-First S, Tian Z, Zhang N, Sheng H, Dai W, Qian F.*, Elucidating the Weak Protein-Protein Interaction Mechanisms behind the Liquid-Liquid Phase Separation of a mAb Solution by Different Types of Additives. Eur J. Pharm. Biopharm. 2017 Jul 25. pii: S0939-6411(17)30571-4. doi: 10.1016/j.ejpb.2017.07.012.
Wang, S.; Wu, G.; Zhang, X.; Tian, Z.; Zhang, N.; Hu, T.; Dai.; W.; Qian F*, Stabilizing two IgG1 monoclonal antibodies by surfactants: Balance between aggregation prevention and structure perturbation, Euro. J. Pharm. Biopharm., Volume 114, May 2017, Pages 263–277
Wang S, Zhang N, Hu T, Dai W, Feng X, Zhang X, and Qian F*.; Viscosity-Lowering Effect of Amino Acids and Salts on Highly Concentrated Solutions of Two IgG1 Monoclonal Antibodies, Mol. Pharmaceutics, 2015, 12 (12), pp 4478–4487