张永辉 研究员，博士生导师


张永辉博士目前为清华大学药学院研究员。 他于1996年在淮海工学院获化学工程学士学位、1999年大连理工大学获应用化学硕士学位，2002年中科院上海有机化学研究所获有机化学博士学位。2002-2003年在晟康公司任部门主管。2003年加入美国伊利诺大学香槟分校化学系博士后，并于2005年获美国心脏协会资助。2008年任化学系高级研究员。2013年入职清华大学医学院药学系（现药学院）研究员。张永辉研究员长期从事（类）胆固醇代谢领域的药学研究工作。迄今张永辉研究员已经发表了50余篇科研论文及多份专利。

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研究方向张永辉实验室一直致力于胆固醇代谢领域药学新研究方向的开拓、新药物分子的发现及新型疾病治疗方案的探索。具体研究内容包括：（1）针对KRAS突变肿瘤的联合治疗方案；（2）胆固醇代谢通路与免疫调节；（3）新型疫苗佐剂的开发；（4）免疫治疗策略研究；（5）作用于BTN3A1的新型γδ-T细胞膦抗原的发现； （6）改良的γδ-T细胞在肿瘤治疗中的应用；（7）胆固醇代谢中间体的免疫作用机制研究；（8）作用于金黄色葡萄球菌毒力因子的新型抗生素的研制；（9）作用于PvGGPPS的新型抗疟疾小分子开发。此外，张永辉研究团队还针对IDO1及整合素家族展开了系列药学研究。

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科学贡献张永辉研究员对于胆固醇代谢领域的药学研究做出了一些原创性的贡献。目前（类）胆固醇代谢领域存在三类药物，一类为他汀药物，作用于上游的HMG-CoA还原酶；一类为特比萘芬类化合物，作用于真菌的角鲨烯环氧合酶；还有一类是双磷酸药物，靶标为法尼基焦磷酸合成酶。除此外，该领域尚无新的靶标及对应的药物出现。张永辉研究员通过对该生物通路多个靶点结构、功能及抑制剂的研究，为癌症治疗、非传统抗细菌药物及抗疟疾药物的研制提供了很好的研究思路。

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研究成果
（1）提出了针对KRAS突变肿瘤的联合治疗思路；并推动了该联合治疗的临床研究；
（2）与哈佛大学Timothy Springer教授合作，提出了靶向整合素的药物研发新策略，促进了Morphic Therapeutic公司的成立；
（3）针对疟原虫的PvGGPPS，开发了新型的抑制剂，实现了在小鼠体内的疟原虫清除，为抗疟疾药物的研发提供了新的靶点；
（4）针对细菌的UPPS，开发了新的抑制剂，工作被Nature Review Drug Discovery以“New Antibiotics on the Horizon”为题进行报道；
（5）对刺激γδ-T细胞膦抗原的结构与机制进行了研究，纠正了该领域多年关于膦抗原结构认知上的错误；
（6）发展了目前活性最高的双磷酸类γδ-T细胞刺激分子。

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荣誉和奖励Tsinghua-Janssen Investigator Award （2015）
Tsinghua-Janssen Investigator Award (2014)
American Heart Association Fellowship (2006)
Yufeng-Hou Scholarship (1996)

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代表性论文1. Xia, Y.; Liu, Y-L.; Xie, Y.; Zhu, W.; Guerra, F.; Shen, S.; Yeddula, N.; Fischer, W.; Low, W.; Zhou, X.; Zhang, Y*.; Oldfield, E*.; Verma, I. M*. A combination therapy for KRAS-driven lung adenocarcinomas using lipophilic bisphosphonates and rapamycin. Sci. Trans. Med. 2014，263ra261.
2. Wang, Y.; Benz, F.W.; Wu, Y.; Wang, Q.; Chen, Y.; Chen, X.; Li, H.; Zhang, Y.; Zhang, R.; Yang, J. Structural insights into the pharmacophore of vinca domain inhibitors of microtubules. 2016, 89, 233-242.
3. Yao, Y.; Yu, L.; Su, X.; Li, W.; Wu, Y.; Cheng, X.; Zhang, H.; Wei, X.; Chen, H.; Zhang, R.; Gou, L.; Chen, X.; Xie, Y.; Zhang, B.; Zhang, Y.; Yang, J.; Wei, Y. Synthesis, characterization and targeting chemotherapy for ovarian cancer of trastuzumab-SN-38 conjugates. J. Control. Release. 2015, 220, 5-17.
4. Zhao, H.; Zhou, L.; Zhang, Q.; Zhou, X.; Zhang, Y.; Chen, H.; Du, Y. Bi-content micro-collagen chip provides contractility-based biomechanical readout for phenotypic drug screening with expanded and profiled targets. Lab Chip. 2015, 15, 3481-94.
5. Fu, L.; Tian, M.; Li, X.; Huang, J.; Ouyang, L.; Zhang, Y.; Liu, B. Inhibition of BET bromodomains as a therapeutic strategy for cancer drug discovery. Oncotarget. 2015, 6, 5501-16.
6. Fu, L.; Zhang, S.; Zhang, L.; Tong, X.; Zhang, J.; Zhang, Y.; Ouyang, L.; Liu, B.; Huang, J. Systems biology network-based discovery of a small molecule activator BL-AD008 trargeting AMPK/ZIPK and inducing apoptosis in cervical cancer. Oncotarget 2015, 6, 8071-88.
7. Zhu, W¹.； Zhang, Y¹*.; Sinko, M.; Hensler, M.; Olson, J. et. al. Antibacterial drug leads targeting isoprenoid biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110, 123-128.
8.Zhang, Y.; *, Zhu, W.; Liu, Y.; Wang, H.; Wang, K.; et. al. Chemo-Immunotherapeutic antimalarials targeting isoprenoid biosynthesis. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 423-426.
9. No, J.H.;¹ Dossin, F. M.;¹ Zhang, Y.;¹ Liu, Y-L.; Ku, M-J.; Zhu, W. et. al. Lipophilic analogs of zoledronate and risedronate inhibit Plasmodium geranylgeranyl diphosphate synthase and exhibit anti-malaria activity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012, 109, 4058-4063.
10.Zhang, Y*.; Lin, F-Y.; Li, K.; Zhu, W.; Liu, Y.L.; Cao, R.; Pang, R.; Lee, E.; Hensler, M.; Wang, K.; Mitchell, D.; Nizet, V.; Oldfield, E. HIV-1 integrase inhibitors inspired antibacterials targeting isoprenoid biosynthesis. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 402-406
11. Lin, F.;¹ Zhang, Y.;¹ Hensler, M.; Liu, Y.; Chow, O. A.; Zhu, W.; Wang, K.; Pang, R.; Thienphrapa, W.; Nizet, V.; Oldfield, E. Dual dehydrosqualene/squalene synthase inhibitors: Leads for innate immune system based therapeutics. ChemMedChem. 2012, 7, 561-564.
12.Zhang, Y.; Cao R.; Yin, F.; Lin, F.Y.; Wang, H.; Krysiak, K.; No, J.H.; Mukkamala, D.; Houlihan, K.; Li, J.; Morita, C.T.; Oldfield, E. Lipophilic pyridinium bisphosphonates: potent γδT cell stimulators. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1136-8.
13.Zhang, Y.; Cao, R.; Yin, F.; Hudock, M.P.; Guo, R.T.; Krysiak, K.; et al. Lipophilic bisphosphonates as dual farnesyl/geranylgeranyl diphosphate synthase inhibitors: an X-ray and NMR investigation. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5153-62.
14. Cao, R.;¹ Zhang, Y.;¹ Mann, F.M.; Huang, C.; Mukkamala, D.; Hudock, M.P.; Mead, M.E.; Prisic, S.; Oldfield, E. Diterpene cyclases and the nature of the isoprene fold. Proteins. 2010, 78, 2417-32.
15.¹Singh, A.P.; Zhang, Y, No, J.H.; Docampo, R.; Nussenzweig, V.; Oldfield, E. Lipophilic bisphosphonates are potent inhibitors of Plasmodium liver-stage growth. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 2987-93.


(* 通讯作者，¹贡献等同)