肖百龙 研究员，长聘副教授，博士生导师，国家科学基金、国家科技创新领军人才、国家青年、国家优秀青年科学基金获得者


肖百龙博士于2001年从中山大学生命科学学院生物化学专业获得理学学士学位；2001-2006年在加拿大卡尔加里大学(University of Calgary)师从Wayne Chen教授获得心血管分子生物学方向博士学位；2007-2012年在美国斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute) 师从Ardem Patapoutian教授，从事神经科学博士后研究。 其自2013年起任职于清华大学药学院、清华－北大生命科学联合中心及IDG／麦戈文脑科学研究院，担任研究员和博士生导师，主持（过）国家科学基金、国家优秀青年科学基金、重点项目、面上项目以及及国家重大研究计划等多项科研项目。

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研究方向离子通道是控制细胞兴奋性和信号传递的一类重要跨膜蛋白，在神经冲动、肌肉收缩、腺体分泌等基本生理过程中起着至关重要的作用。其遗传突变或生理调节性紊乱所导致的功能失调可以致使包括神经、心血管、免疫及代谢等方面的诸多重大疾病。离子通道是迄今所使用临床药物的第二大类药物靶点。因而，离子通道研究长期以来是神经科学、生理学以及药理学领域的核心研究内容。
肖百龙博士实验室综合利用多学科研究手段，着重开展机械或温度门控离子通道的鉴定发现、结构功能关系以及生理学和病理学意义的研究。作为机械力或温度感知的分子受体，这两类离子通道控制机体触／痛觉感知。机械门控离子通道还参与心血管发育与血压调节、骨细胞功能、神经细胞分化与轴突生长等广泛生理病理过程。因而，通过对这两类重要离子通道的研究，我们期望对触／痛觉的分子神经学机制以及机械力传感在其它生理病理过程中的作用能有更好的了解，并致力于开发以这些通道为靶点的新型药物或生物技术。
实验室目前的主要研究方向包括：（1）机械门控Piezo离子通道结构功能、生理／病理学意义、药物筛选与技术开发；（2）新型机械或温度门控离子通道的鉴定发现。

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研究成果肖百龙博士长期致力于离子通道研究，研究了在触／痛觉发生过程中起重要作用的多种类型离子通道，包括发现TRPA1通道作为一类重要的痛觉受体；STIM1/Orai1通道作为一类新型温度门控离子通道参与暖温区间的温度感知，揭示了哺乳动物精准感知温热变化的分子细胞学机制；以及证实Piezo蛋白形成在哺乳动物中发现鉴定到的首类机械门控阳离子通道，并对其结构功能关系、生理与病理功能、药物筛选与作用机制等方面进行了深入系统的研究，为理解触／痛觉感知的分子细胞神经学机制及离子通道的分子作用机制作出了重要学术贡献。相关研究成果以第一作者或通讯作者身份发表在Nature (2012, 2015, 2018), Neuron (2016), Nature Communications (2017, 2018), Cell Research (2018), Nature Chemical Biology (2011), Journal of Neuroscience (2007, 2008), Circulation Research (2004, 2005)等国际知名学术期刊，总他引1000余次。
近年来, 其研究组聚焦于从分子、细胞及动物水平解答机械门控Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号这一关键科学问题，以通讯作者（含共同）身份在机械门控Piezo通道的三维结构解析、关键功能位点的鉴定发现、离子通透与机械门控机制的揭示、蛋白互作调控、小分子药物发现以及生理病理功能等方面取得了系列重要研究成果，并提出了其机械力感受与传递的机械门控杠杆作用机制假说，有力驱动了该研究领域的突破性发展，获邀为Annual Review of Pharmacology and Toxicology撰写综述文章，体现了其在领域内的国际性学术影响力。
Piezo1通道的三维结构及机械门控杠杆机制假说。（A）Piezo1的三聚体三叶螺旋桨状结构。（B，C）由9个重复性的、以4次跨膜区为基础的跨膜螺旋单元(THU)所组成的38次跨膜区的拓扑结构示意图（B）及结构组成展示图（C）。由9个THU串联形成的外周高度扭曲的Blade、～90埃长的Beam及Anchor组成负责机械力感受与传递的机械传感模块区（Mechanotransduction module）， 而包含最后两次跨膜区的羧基端～350个氨基酸组成负责离子通透与选择性的孔道模块区（Pore module）。我们所鉴定发现的关键功能位点1-7。（D）孔道区的结构特征与关键氨基酸位点。我们提出了Piezo通道的机械门控杠杆机制假说（图B，C），认为Piezo1通道利用由9个THU组成的Blade作为机械力感受器,而其Beam结构以L1342/L1345所在位点作为支点形成杠杆传递装置，从而将外周THU所感知的细微机械力或小分子化合物结合（F1，蓝色虚线箭头）有效传递并放大到用于控制中心孔道区开放的作用力（F2，红色虚线箭头），从而有效控制其通道的开放和选择性阳离子通透（图B，C）。
1. 证实在序列和结构上高度复杂的Piezo蛋白是在哺乳动物中签定发现的首类机械门控非选择性阳离子通道的孔道蛋白，从而确立了机械门控Piezo通道这一全新离子通道家族 [Nature (Article) 2012，汤森路透1%高被引论文]。
2. 解析小鼠全长Piezo1离子通道的中等分辨率冷冻电镜三维结构，揭示了其整体三叶螺旋桨状三维构造特征，为深入理解这类全新离子通道家族的结构特点、离子流通和选择性机制、机械门控机制提供了重要线索 [Nature (Article) 2015]。
3. 鉴定发现Piezo1通道负责离子通透与选择性的孔道区模块、关键氨基酸位点（图B，C位点5-7）以及负责机械力感受与传感的机械传感模块，进而首次提出其以功能区模块化的方式来行使其机械门控离子通道功能的假说（Neuron 2016, 2017）。
4. 鉴定发现Piezo通道的互作蛋白并阐明其分子调控机制（图B，C位点4），为基于蛋白互作调控Piezo通道活性进行药物开发提供了重要线索（Nature Communications 2017）。
5. 解析Piezo1通道的高分辨率冷冻电镜三维结构，揭示其独特的38次跨膜拓扑组装方式、特征性结构域分子基础、及机械门控及离子通透机制，并签定发现其参与机械门控的关键功能位点（图B，C位点1-3），进而提出了其以类似杠杆原理进行机械力感受与传递的机械门控杠杆作用机制假说（见图）。这些研究成果极大推动了我们对Piezo这类全新离子通道家族的结构特点、离子通透以及机械门控机制的理解 [Nature (Article) 2018]。
6. 建立Piezo通道的高通量药物筛选平台，发现了Piezo1通道的小分子激动剂并揭示了其激活机制，为进一步筛选和开发Piezo通道的小分子药物奠定了基础（Nature Communications 2018）。
7. 揭示机械门控Piezo通道参与介导小鼠触碰、本体感知及抑制机械疼痛的生理功能 （Cell Reports 2019）。
8. 发现STIM1蛋白作为一类新型的温度受体参与暖温区间的温度感知，揭示了哺乳动物精准感知温热变化的分子细胞学机制 (Cell Research 2019; Nature chemical Biology 2011)。

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荣誉及获奖国家科学基金获得者 （2018）
国家科技创新领军人才（2018）
国家青年入选者 （2012）
国家优秀青年科学基金获得者 （2014）

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代表性论文
1. Bailong Xiao^# (2020) Levering mechanically activated Piezo channels for potential pharmacological intervention. Annual Review of Pharmacology and Toxicology (accepted).
2. Mingmin Zhang, Yanfeng Wang, Jie Geng, Shuqin Zhou, Bailong Xiao^# (2019) Mechanically Activated Piezo Channels Mediate Touch and Suppress Acute Mechanical Pain Response in Mice. Cell Rep. 2019 Feb 5;26(6):1419-1431.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.056.
3. Xiaoling Liu*, Haiping Wang*, Yan Jiang*, Qin Zheng*, Matt Petrus, Mingmin Zhang, Sisi Zheng, Christian Schmedt, Xinzhong Dong, Bailong Xiao^# (2019) STIM1 thermosensitivity defines the optimal preference temperature for warm sensation in mice. Cell Res. 2019 Jan 3. doi: 10.1038/s41422-018-0129-0. [Epub ahead of print]
4. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Xueming Li^#, Bailong Xiao^# (2018) The mechanosensitive Piezo1 channel: a three-bladed propeller-like structure and a lever-like mechanogating mechanism. FEBS J. 2018 Nov 30. doi: 10.1111/febs.14711.
5. Yanfeng Wang*, Shaopeng Chi*, Huifang Guo, Guang Li, Li Wang, Qiancheng Zhao, Yu Rao, Liansuo Zu, Wei He, Bailong Xiao^# (2018) A lever-like transduction pathway for long-distance chemical- and mechano-gating of the mechanosensitive Piezo1 channel. Nat Commun. 2018 Apr 3;9(1):1300.
6. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang*, Jianhua Wang, Jie Geng, Kun Wu, Wenhao Liu, Tingxin Zhang, Meng-Qiu Dong, Jiawei Wang, Xueming Li^#, Bailong Xiao^# (2018) Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel. Nature 2018 Feb 22;554(7693):487-492
7. Tingxin Zhang*, Shaopeng Chi1*, Fan Jiang, Qiancheng Zhao, Bailong Xiao^# (2017). A protein interaction mechanism for suppressing the mechanosensitive Piezo channels. Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1797.
8. Yubo Wang, Bailong Xiao^# (2017). The mechanosensitive Piezo1 channel: structural features and molecular bases underlying its ion permeation and mechanotransduction. J Physiol. 2017 Nov 24.
9. Jie Geng*, Qiancheng Zhao*, Tingxing Zhang*, Bailong Xiao^# (2017). In Touch With the Mechanosensitive Piezo Channels: Structure, Ion Permeation and Mechanotransduction. Curr Top Membr. 2017;79:159-195.
10. Qiancheng Zhao*, Kun Wu*, Jie Geng*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang, Peng Zhi, Mingmin Zhang, Bailong Xiao^# (2016). Ion Permeation and Mechanotransduction Mechanisms of Mechanosensitive Piezo Channels. Neuron. 2016 Mar 16;89(6):1248-63.
11. Jingpeng Ge*, Wanqiu Li*, Qiancheng Zhao*, Ningning Li*, Maofei Chen, Peng Zhi, Ruochong Li, Ning Gao^#, Bailong Xiao^#, Maojun Yang^# (2015). Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel. Nature. Nov 5;527(7576):64-9.
12. Bertrand Coste (co-first), Bailong Xiao (co-first), Jose S. Santos, Ruhma Syeda, Jorg Grandl, Kathryn S. Spencer, Sung Eun Kim, Manuela Schmidt, Jayanti Mathur, Adrienne E. Dubin, Mauricio Montal, Ardem Patapoutian (2012). Piezo Proteins Are Pore-forming Subunits of Mechanically Activated Channels. Nature. 2012 Feb 19;483(7388):176-81.
13. Bailong Xiao, Bertrand Coste, Jayanti Mathur, Ardem Patapoutian (2011). Temperature-dependent STIM1 activation induces Ca²⁺ influx and modulates gene expression. Nat Chem Biol. 2011 Jun;7(6):351-8.