肝脏是重要的代谢调控及药物解毒器官，其结构组成和功能实现主要依赖于两类表皮细胞——肝实质细胞和肝内胆管细胞。这两类细胞是在早期肝脏发育中由双潜能的成肝细胞分化形成。然而，我们对这个分化过程的特征及调控机制并不清楚。在该研究中，课题组建立了小鼠胚胎肝脏不同发育阶段肝胆细胞的富集方法，并通过单细胞测序技术系统地绘制了肝胆细胞分化发育图谱。分析发现，早期刚形成的成肝细胞已经开启了向肝实质细胞的分化方向，开始表达肝实质细胞分化发育相关的转录调控因子，这表明成肝细胞向肝实质细胞的命运转变是一个“默认”的过程。并且，每个发育时期的成肝细胞或肝实质细胞具有发育同步性，其沿着一条“线性”路径逐步推进。与之相反，肝内胆管细胞的分化发育“分支”于成肝细胞向肝实质细胞的转变过程，受到多种转录因子及信号通路分子的调控。并且，由于特化形成的时间不同及分布位置的差异，每个发育时期的肝内胆管细胞是高度异质的。因此，对于成肝细胞的分化过程，该研究描绘了一个全新的“默认－调控”发育方式。伴随着“默认－调控”发育方式的差异，肝实质细胞和肝内胆管细胞采取不同的机制控制细胞的增殖与分化。
本课题还通过对肝内胆管细胞成熟过程的分析和肝叶体外培养系统，鉴定并验证了MAPK/PKC/ERK信号对肝内胆管细胞成熟的调控，这也是首次被鉴定出的调控肝内胆管细胞成熟的细胞信号。
肝胆疾病越来越严重地威胁着人类的健康与生命，肝脏再生及肝胆细胞体外诱导的研究日趋重要。因此，该研究将有效地推动肝脏再生领域的发展。
北京大学徐成冉研究员为本文的通讯作者。北大-清华生命科学联合中心博士研究生杨李、王卫华和生命科学学院博士研究生邱伟林为本文的共同第一作者，美国宾夕法尼亚大学Erfei Bi教授和生命科学学院博士研究生郭珍为本研究作出了重要贡献。该项研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及北大-清华生命科学联合中心项目经费的支持。
肝胆细胞分化发育“默认-调控”路径
MAPK信号通路的激活促进肝内胆管细胞的分化成熟编辑：安宁
