2017年4月10日，哈佛大学医学院、Dana-Farber癌症研究所Piotr Sicinski教授研究组与北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、统计科学中心李程研究组合作，在Cancer Cell期刊发表了题为 “Cell-Cycle-Targeting MicroRNAs as Therapeutic Tools against Refractory Cancers”的论文。


细胞的分裂与增殖是由细胞周期蛋白（cyclin）及依赖它们的激酶（CDK）驱动和控制的。对人类癌症样本的分析显示，细胞周期蛋白和CDK的过表达是癌症发病机制中的重要因素。然而靶向细胞周期机制的临床药物研究至今受到限制，原因可能是多个细胞周期蛋白和CDK的互相补偿机制。先前的研究发现部分微小RNA（miRNA）能够靶向细胞周期蛋白和CDK，但没有研究系统地描述这类miRNA。在本项研究中，Sicinski研究组提出假说，通过miRNA抑制多种细胞周期蛋白和CDK的表达水平可以选择性地阻断癌细胞的增殖，并且减少细胞周期补偿机制的发生。
“Not So Fast: Cultivating miRs as Kinks in the Chain of the Cell Cycle”by Schiewer and Knudsen.（图片来源：Cancer Cell同期评述）“




在本项研究中，Sicinski研究组首先实验筛选调节细胞周期蛋白的miRNA，对于表达荧光素酶基因与一种细胞周期蛋白或CDK的3’UTR融合基因的细胞系分别转染885个人类miRNA，靶向某个细胞周期蛋白或CDK的3’UTR的miRNA表达将会抑制相应荧光素酶的表达，实验筛选后发现了部分miRNA能够靶向多个细胞周期蛋白和CDK。李程研究组继而利用生物信息学方法进一步筛选这些候选miRNA，包括miRNA靶基因的预测、靶基因的通路富集、TCGA数据中基因表达和miRNA表达的负相关性等方法。筛选结果得到miR-195、miR-193a、miR-214 等miRNA为调控细胞周期通路的重要因素。


Sicinski研究组随后利用包括多个癌症类型的CCLE细胞系验证它们对这些miRNA过表达的反应，证明了这些miRNA对不同癌症细胞类型具有抑制增殖、促进凋亡的效果，并发现miR-193a-3p对于最难以治疗的乳腺癌类型之一——三阴乳腺癌的细胞抑制作用最为明显。研究发现，利用纳米颗粒的形式递送miR-193a-3p，能够抑制七种小鼠异种移植模型中的肿瘤生长，包括三种复发性癌症患者来源的肿瘤。这些研究结果证明了应用靶向细胞周期的miRNA可以抑制难以治疗的癌症类型，并且对比实验证明应用这些miRNA的效果优于目前可用的治疗药物。另外，通过将人类癌细胞系的基因表达谱与它们对单个miRNA过表达的反应相关联，李程研究组开发了基于弹性回归网络的算法，可以预测特定原发肿瘤对给定miRNA药物的反应。这些结果为基于基因组学的个体化癌症治疗提供了实验依据。


该研究得到北大－清华生命科学联合中心、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金的资助。Piotr Sicinski教授和李程研究员是该论文的通讯作者，北京大学生命科学中心13级博士生王轶楠、10级本科生金冲、清华大学生科院13级本科生李晓婷、同济大学生科院12级博士生李鹰翔对本项研究作出了重要贡献。


相关链接：
Sicinski教授发表的相关综述：Nat Rev Cancer. 2017. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy.
北京大学生科院生物信息平台论坛（公众号：wegenome）
编辑：白杨