PTEN家族亚型蛋白合成示意图
PTEN家族亚型蛋白生物功能示意图
PTEN是最强大的抗癌基因之一，在多数人类肿瘤中PTEN基因突变率超过50%，突变种类达2700种。PTEN缺失或低表达的小鼠在多个组织发生肿瘤，表明PTEN在肿瘤发生过程中发挥非常重要的作用。PTEN蛋白为脂质和蛋白质双重磷酸酶，传统认为PTEN磷酸酶在细胞浆通过拮抗PI3K/AKT通路影响肿瘤细胞增殖和生长。2007年尹玉新团队在Cell首次报道PTEN可以入核以维持染色体结构和功能的完整性，失去PTEN会导致染色体分裂异常和紊乱，从而导致肿瘤发生。
PTEN基因除了具有重要的抗癌作用，还广泛地参与胚胎发育、细胞迁移、物质代谢、神经元活动、干细胞分化等生物学过程，然而，其功能多样性的基础仍不明了。2014年尹玉新课题组首次揭示了真核生物新的蛋白编码机制，即真核细胞可以选用非AUG作为启动子编码蛋白，因此单一基因序列可以启动不同编码子编码合成多个异构蛋白。他们由此发现PTEN基因可利用新型启动子CUG编码合成新亚型PTENα蛋白，进一步证实其定位于线粒体、参与调控细胞能量代谢过程。该工作首次阐明了真核生物可以通过不同密码子翻译起始合成不同蛋白质亚型，从而大大增加了潜在蛋白质家族的数量和构成，揭示了基因多功能的分子机制和生物多样性的基础。
他们最新研究发现，PTEN基因可利用新机制编码另一重要亚型蛋白，并将其命名为PTENβ。PTEN家族PTEN、PTENα及PTENβ由相同mRNA上的不同翻译起始点翻译而成。PTENβ蛋白由PTEN mRNA 5’UTR内AUU密码子起始翻译，较PTEN N端延伸146个氨基酸,其表达依赖于翻译起始点AUU下游形成发卡结构的回文序列的调节。研究显示，由N端6个连续的精氨酸组成的核仁定位信号使PTENβ蛋白特异性地定位于核仁、与nucleolin结合并调节其磷酸化水平，进而调控rDNA转录和核糖体生成，抑制细胞增殖。
PTEN家族新亚型蛋白PTENβ的鉴定揭示了PTEN功能多样性的基础，并为PTEN基因调控核糖体生成过程提供了直接证据，为肿瘤研究开创了新的局面。
尹玉新教授的研究得到国家重大科学研究计划（“973”计划）、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重大项目和北大-清华生命科学联合中心的支持。
编辑：山石
